Formation de la gonade indifférenciée

Chez les mammifères, les gonades se forment au sein de l’appareil urogénital en formation. Lors du développement embryonnaire, le mésoderme intermédiaire qui compose la majeure partie de la cavité cœlomique peut être segmenté en trois parties : le pronéphros (qui comprend les glandes surrénales primordiales), le mésonéphros (organe excréteur, futur rein chez le mammifère) et le métanéphros (partie la plus postérieure, support de la formation des reins). La crête génitale, ou gonade bipotentielle, se forme par un épaississement de l’épithélium cœlomique à la surface médio-ventrale du mésonéphros combiné à la migration de cellules du mésonéphros et à la colonisation des crêtes génitales par les CGP. Ce processus s’initie à 10.0 jpc chez la souris et aux alentours de la 4ème semaine de gestation chez

l’Homme (Georges and Wilson, 1994). A ce stade, l’ébauche gonadique est indifférenciée et composée de précurseurs cellulaires qui peuvent indépendamment suivre les deux voies de différenciation mâle et femelle. Il est décrit chez l’Homme, comme chez le macaque ou le porc, la formation de cordons sexuels primordiaux contigus au mésonéphros par pénétration de l’épithélium cœlomique au sein du mésenchyme (Fouquet and Dang, 1980; Pelliniemi and Lauteala, 1981; Francavilla et al., 1990; Satoh, 1991). Ces cordons de cellules épithéliales espacés par des cellules mésenchymateuses et unis entre eux au niveau du rete gonadique sont présents dès la formation de la gonade indifférenciée et indépendamment du sexe chromosomique de l’individu. Ils sont absents chez la souris, ce qui laisse supposer un développement de la gonade indifférenciée différent entre l’Homme et la souris que nous détaillerons après.

Les mécanismes moléculaires conduisant à la formation des crêtes génitales restent actuellement mal compris, même chez la souris. Cependant, le rôle fondamental de certains gènes comme Steroidogenic Factor 1 (SF1) et Wilms’ Tumor 1 (WT1) a été décrit grâce à des patients présentant une dysgénésie gonadique (ensemble de symptômes présentant un défaut de développement des gonades) et par des études d’invalidation génique chez le rongeur. SF1 (steroidogenic factor 1 ou Nuclear receptor subfamily 5, group A, member 1 NR5A1) est un facteur de transcription à doigt de zinc qui semble jouer un rôle fondamental dans le maintien de la gonade juste après sa formation. Chez les souris Sf1-/-, les crêtes génitales se forment jusqu’à 11,0-11,5 jpc mais dégénèrent rapidement (Luo et al., 1994). Chez l’Homme, l’expression de SF1 a été mise en évidence dans la glande surrénale ainsi que dans la gonade indifférenciée dès 32-33 jpc (Ramayya et al., 1997; Hanley et al., 1999). La perte de SF1 chez l’Homme a d’abord été associée à une insuffisance surrénalienne associée à une hypo- virilisation de degré variable. Des cas de dysgénésies gonadiques 46,XY isolées et d’insuffisance ovarienne prématurée chez la femme ont ensuite été décrits (Lakhal et al., 2012).

WT1 code pour un facteur de transcription à doigt de Zinc dont la mutation est décrite en cas de tumeurs du rein embryonnaire appelées tumeurs de Wilms (Haber et al., 1990). Chez la souris, en l’absence de Wt1, la gonade se forme mais dégénère rapidement à 11,5 jpc et les reins ne se forment pas (Kreidberg et al., 1993). La mutation de WT1 chez l’Homme se traduit par une dysgénésie gonadique associée à des néphropathies (syndromes de Denys-Drash et de Frasier) (Veitia et al., 2001). Dans le cas du WAGR syndrome (tumeur de Wilms, aniridie,

anomalies uro-génitales et retard mental) la délétion d’une partie de la région 11p13 entraîne la perte de WT1 et du gène Paired box 6 (PAX6) (Le Caignec et al., 2007; Almind et al., 2009).

D’autres gènes impliqués dans l’établissement de la gonade bipotentielle ont été décrits. Chez la souris, l’invalidation du facteur de transcription à homeodomaine Empty spiracles homeobox 2 (Emx2) entraîne un défaut de développement du mésonéphros et de l’épithélium cœlomique ainsi qu’une atteinte de développement du cerveau, une absence de reins, uretères et organes génitaux internes (Miyamoto et al., 1997). Chez l’Homme, il n’a été décrit pour le moment que des cas d’anomalie du développement du cortex cérébral (schizencéphalie) en cas de mutation du gène EMX2 (Brunelli et al., 1996). Chez la souris, LIM Homeobox 9 (Lhx9) agirait en amont de Sf1 par trans-activation du promoteur de Sf1. On observe chez les souris Lhx9-/- une formation discrète de la gonade suivie d’un arrêt immédiat de la prolifération des cellules somatiques (Birk et al., 2000; Mazaud et al., 2002). Chez l’Homme, LHX9 peut se lier directement au promoteur de SF1 et pourrait également être impliqué dans la formation de la gonade. La Chromobox Homolog 2 (CBX2/M33), protéine M33 de la famille Polycomb, serait impliquée dans l’expression de Sf1 chez la souris et son invalidation entraîne un retard de développement de la gonade (Katoh-Fukui et al., 1998; Katoh-Fukui et al., 2005). La mutation homozygote de CBX2/M33 chez l’Homme entraîne une inversion sexuelle complète des individus XY (Biason-Lauber, 2010).

Plusieurs gènes ont été identifiés comme nécessaires à la formation de la gonade indifférenciée mais leur régulation et les mécanismes moléculaires sont encore mal décrits. Il existe de plus des différences significatives de l’impact de l’invalidation de ces gènes en fonction de l’espèce étudiée. Les anomalies de l’appareil génital et des autres organes conséquents à l’invalidation de ces gènes chez l’Homme et la souris sont résumées dans les Tableaux 1A et 1B.

A

B  

TABLEAUX 1A ET 1B :Principaux gènes impliqués dans le développement de la gonade

indifférenciée

Tableaux récapitulatifs des principaux gènes décrits dans le développement de la gonade indifférenciée chez la souris (1A) et chez l’Homme (1B). Les deux tableaux présentent le gène, la localisation, et la fonction de la proteine et résument le phénotype observé au niveau des organes sexuels et des autres organes en fonction du type de mutation décrit (Biason-Lauber, 2010; Baxter and Vilain, 2013).

          Autres organes 40,XY 40,XX 40,XX/XY Absence de gonade et de tractus urogénital Absence de gonade et de tractus urogénital Absence de rein/ Anomalies de la rétine

Absence de gonade Absence de gonade Absence de glande _surrénale

Lhx9 Chr1 _{homéodomaine}Protéine à _{transcription}Facteur de Perte de fonction Absence gonade/ canaux _{Müller +} Absence gonade Anomalies du SN

Cbx2/M33 Chr11 Protéine du complexe Polycomb Remodelage de la chromatine/ Repression de la transcription Perte de fonction

Inversion sexuelle complète ou ambigüté sexuelle de degré variable. 100% stérilité

Hypoplasie gonadique, anomalies utérines. 100% stérilité

Non décrit

Emx2 Chr19 _{homéodomaine}Protéine à _{transcription}Facteur de Perte de fonction Absence de gonade et de _{tractus urogénital} Absence de gonade et de _{tractus urogénital} Absence de rein et uretère/ _{Anomalies du SN}

Sf1/Nr5a1 Chr19

Récepteur nucléaire orphelin

Facteur de

transcription Perte de fonction

Phénotype chez la souris

organes génitaux internes et externes

Wt1 Chr2 Protéine à doigt _{de Zn} Facteur de transcription/ régulation de SRY Perte de fonction

Gène Localisation _protéineType de Fonction Type de mutation

Autres organes

46,XY 46,XX 46,XX/XY

Ambiguïté sexuelle ou organes génitaux externes feminins

Normal Tumeur de Wilms

Dysgénésie gonadique Syndrome WARG

Néphropathie (Denys- Drash/Frasier) Dysgénésie

testiculaire/absence Ménopause précoce Insuffisance surrenalienne Organes genitaux externes

feminins, masculins ou ambigüs/ canaux Müller+

LHX9 1q31-32 _{homéodomaine}Protéine à _{transcription}Facteur de Perte de fonction Non décrit Non décrit Non décrit

CBX2/M33 17q25 Protéine du complexe Polycomb Remodelage de la chromatine/ Repression de la transcription

Perte de fonction Inversion sexuelle complète Normal Non décrit

EMX2 10q26.1 _{homéodomaine}Protéine à _{transcription}Facteur de Perte de fonction Non décrit Non décrit Schizencéphalie

organes génitaux internes et externes

Type de protéine Fonction SF1/NR5A1 9q33 Récepteur nucléaire orphelin Facteur de

transcription Perte de fonction

Gène Localisation Type de mutation

Phénotype chez l'Homme

Protéine à doigt de Zn WT1 11p3 Facteur de transcription/ régulation de SRY Perte de fonction