Les causes pathogéniques proposées dues à la mutation d’OPA1 sont des altérations de la morphologie et de la distribution des mitochondries (Kamei et al., 2005; Spinazzi et al., 2008; Wang et al., 2009), des désordres bioénergétiques (synthèse ATP) (DiMauro et al., 1998; Lodi et al., 2004; Lodi et al., 2011; Yu-Wai- Man et al., 2011), ou une sensibilité accrue à l'apoptose (Landes et al., 2010b; Olichon et al., 2007).
Ces multiples altérations mitochondriales sont sous-tendues par la multiplicité de fonctions de la protéine OPA1 (Figure 27).
2.1-Fusion mitochondriale
Dans les fibroblastes de patients ADOA-1, le réseau mitochondrial semble être plus fragmenté par rapport à ceux des sujets témoins (Chevrollier et al., 2008; Olichon et al., 2007; Zanna et al., 2008), même si quelques études ont montré des
Figure 27 :
Schématisation des fonctions
mitochondriales d’OPA1.
‐Introduction‐IV‐ Cipolat et al., 2004; Davies et al., 2007; Lee et al., 2004; Song et al., 2007) validant l'activité pro-fusion de la protéine OPA1.
Chez les mammifères, les deux domaines GTPase et GED sont essentiels pour la fonction pro-fusion d’OPA1 (Cipolat et al., 2004). De plus, les formes longues et courtes des OPA1 fonctionnent ensemble pour la fonction fusiogène de la dynamine, mais avec des rôles distincts (Cipolat et al., 2004). s-OPA1 ne peut intervenir directement dans les processus de fusion membranaire (Duvezin-Caubet
et al., 2006; Griparic et al., 2007), mais participe indirectement en interagissant avec
la forme longue (Song et al., 2007).
2.2-Organisation des crêtes mitochondriales et apoptose
En plus de la fragmentation mitochondriale, la déficience en OPA1 augmente aussi la sensibilité des cellules à l'apoptose spontanée et induite (Lee et al., 2004; Olichon et al., 2003; Olichon et al., 2007) (Frezza et al., 2006), tout comme sa surexpression protège les cellules contre l'apoptose induite par des stimuli intrinsèques (Frezza et al., 2006). Là encore, certaines études, où une élongation des mitochondries est observée chez des patients ADOA, ont montré cependant que les cellules ne présentaient pas de modification de leur sensiblité à l’apoptose (Agier
et al., 2012). L’ensemble de ces observations ont conduit à proposer que la protéine
OPA1 avait également une fonction anti-apoptotique. Mais les fonctions fusiogènes et apoptotiques d’OPA1 sont indépendantes, de par l’existence d’isoformes. Les isoformes contenant l'exon 4 sont importantes pour la fusion mitochondriale, tandis que celles contenant l'exon 4b ou 5b régulent la libération de cytochrome c (Olichon
et al., 2007).
Le lien entre la dynamique mitochondriale et l'apoptose est au cœur de nombreuses controverses. L’une des controverses qui persistent est la suite d’événements reliant le remodelage des crêtes mitochondriales, le désassemblage des oligomères d’OPA1 et la libération du cytochrome c (Scorrano, 2009; Yamaguchi & Perkins, 2009). OPA1 intervient dans la formation et le maintien des crêtes mitochondriales. Il a donc été proposé que le remodelage des crêtes contribuait à la séquestration du cytochrome c (Perkins et al., 2009). Le complexe le contenant pourrait être désassemblé au cours de l'apoptose induite par BNIP3 (Landes et al.,
2010b), et induirait la formation d’ouvertures permettant le passage de molécules de 60-100 kDa (Landes et al., 2010b), de façon dépendante de son interaction avec des membres pro-apoptotique de la famille BCL2 (Belenguer & Pellegrini, 2012) (Figure
28). De même, certaines incertitudes persistent sur l'implication de Bax et Bak, et le
rôle des domaines BH3 dans ce processus (Landes et al., 2010b).
Figure 28 : Mécanismes moléculaires pro-apoptotiques d’OPA1 et sa localisation mitochondriale. (Source : Semenzato, 2011)
Le mécanisme alternatif qui explique la rétention du cytochrome c dans les crêtes mitochondriales est l’existence d’une liaison entre la protéine OPA1 et la cardiolipine (Ban et al., 2010; Ow et al., 2008), un phospholipide permettant l’ancrage du cytochrome c à la membrane interne.
2.3-Maintenance et stabilité de l’ADNmt
‐Introduction‐IV‐ Kim et al., 2005; Zanna et al., 2008). Cette perte de nucléoïdes mitochondriaux et
d'ADNmt a également été confirmée dans différentes cellules déficientes en OPA1
(Chen et al., 2007; Chen et al., 2010; Elachouri et al., 2011). Les mitochondries de ces cellules appauvries en OPA1 présentent une structure interne altérée avec des changements de la morphologie des crêtes (Griparic et al., 2004; Olichon et al., 2003), qui peuvent être entre autres à l’origine de la perturbation du maintien, de la
réplication et de l'expression de l'ADNmt (Landes et al., 2010b).
Les mécanismes moléculaires qui régissent l'entretien de l’ADNmt en lien avec
la dynamique mitochondriale sont encore mal compris. Actuellement, deux hypothèses ont été émises pour expliquer le rôle potentiel d’OPA1 dans la
stabilisation de l’ADNmt: il pourrait avoir un rôle direct en interagissant par son
extrémité N-terminale avec les molécules d’ADNmt, ce qui contribuerait à l’ancrage
des nucléoïdes à la membrane interne, et favoriserait leur réplication et leur distribution (Elachouri et al., 2011). Une autre possibilité est qu’il ne s’agisse que d’un effet secondaire de l'affaiblissement de la fusion mitochondriale. Le maintien des fonctions mitochondriales n’étant plus assuré par l'échange des contenus
mitochondriaux, ceci accroîtrait l'instabilité de l’ADNmt et empêcherait sa réparation
(Landes et al., 2010b). Une autre conséquence indirecte de la perte d’OPA1 serait l’affaiblissement des fonctions mitochondriales par l’accumulation de mitochondries défectueuses, suite au défaut de leur élimination par autophagie (Twig et al., 2008).
Inversement, certains patients présentent une prolifération du nombre de
copies d’ADNmt dans leurs fibres musculaires (Yu-Wai-Man et al., 2010). Cette
augmentation serait un mécanisme de compensation pour maintenir un niveau adéquat en ATP, mais engendrerait une sensibilité accrue à l’apoptose (Aure et al., 2006).
2.4-Métabolisme énergétique
Les muscles de patients ADOA-1 présentent également des défauts de phosphorylation oxydative et une synthèse d'ATP réduite (Amati-Bonneau et al., 2005; Chevrollier et al., 2008; Lodi et al., 2004; Van Bergen et al., 2011; Zanna et al., 2008). Ce défaut de synthèse d'ATP ne se produit que chez les patients ayant une mauvaise vision (Van Bergen et al., 2011). Les patients qui ont une vision
relativement préservée, pourraient maintenir un taux normal d'ATP par une augmentation de la respiration.
La physiopathologie de ces patients porteurs de mutations différentes d’OPA1 pourrait être liée à un défaut mitochondrial énergétique plutôt qu’une altération de la distribution et de la morphologie mitochondriale. En effet, différentes études d’immunoprécipitation ont permis de révéler qu’OPA1 serait également capable de réguler les processus de phosphorylation oxydative en stabilisant les complexes de la chaîne respiratoire par interaction avec les complexes I, II et III (Zanna et al., 2008). Les défauts énergétiques pourraient être minoritairement dus aux modifications de la morphologie des crêtes (lieu de la phosphorylation oxydative) et à
la perte d’ADNmt, en conséquence de la déficience en OPA1.
Certains fibroblastes de patients ADOA-1 présentent une activité réduite du complexe IV, sans altération de la production d'ATP et de la morphologie mitochondriale (Chevrollier et al., 2008), mais avec une sensibilité accrue à l'apoptose (Olichon et al., 2007).
Une étude récente a décrit la présence d'OPA1 en dehors des mitochondries, notamment dans les gouttelettes lipidiques des adipocytes. Dans cette étude, OPA1 jouerait également un rôle dans le métabolisme en intervenant dans la régulation adrénergique de la lipolyse, mais pas dans l’accumulation des gouttelettes lipidiques ou du contenu lipidique des adipocytes, en tant que protéine d’ancrage de la protéine Kinase A (Pidoux et al., 2011).