Des études cliniques sont actuellement en cours de réalisation pour déterminer si les patients d’ADOA-1 et d’ADOA-1+ présenteraient également des troubles cardiaques. Chez l’homme, l’unique étude réalisée sur des patients souffrant
Figure 29 : Spectre des mutations OPA1. (A) Répartition des 96 mutations d’OPA1 en fonction de leur type, (B) de leur domaine et (C) de leur emplacement. (Source : Olichon, 2006)
d’insuffisance cardiaque montre qu’ils présentent des modifications de l’expression d’OPA1 (Chen et al., 2009).
En conclusion, il a été montré que le défaut en protéine OPA1 conduisait à de multiples altérations dans les fibres des muscles squelettiques, dont une perte des capacités oxydatives.
Or, bien qu’OPA1 exerce de nombreuses fonctions et qu’il soit fortement présent dans le cœur, peu de choses sont actuellement connues dans ce tissu. Il serait donc intéressant de savoir si la perte d’OPA1 serait également à l’origine d’altérations des fonctions mitochondriales, pouvant perturber les capacités d’adaptations du muscle cardiaque à divers stress.
‐Introduction‐V‐
Chapitre V : ADAPTATION MUSCULAIRE SUITE A UN STRESS CHRONIQUE
L’adaptation des muscles et du cœur à une augmentation d’une charge de travail est très spécifique et dépend à la fois du type de travail, (aérobie vs force, surcharge de travail vs surcharge volumique), de la fréquence, de la durée d'activation (chronique vs aigüe) et de l’intensité du stimulus. L’adaptation aux nouvelles conditions de travail aboutit entre autres à un changement de phénotype musculaire et cardiaque par l’induction de l'expression de gènes impliqués dans des processus comme l'hypertrophie ou/et la transition du type de fibres musculaires. Elle implique en particulier un remodelage métabolique et mitochondrial. Ces adaptations peuvent résulter de stimuli physiologiques ou pathologiques.
Dans ce cinquième et dernier chapitre d’introduction, nous restreindrons notre propos à deux exemples d’adaptation musculaire impliquant un remodelage métabolique : la réponse musculaire et cardiaque à l’entraînement (stimulus physiologique) et la surcharge de pression cardiaque induite par sténose de l’aorte (stimulus pathologique).
1. Adaptation des muscles striés lors d’un stress physiologique
L’entraînement en endurance se trouve être bénéfique pour la fonction et le métabolisme énergétique des muscles squelettique et cardiaque.
1.1-Adaptation du muscle cardiaque suite à un entraînement d’endurance
L’entraînement en endurance induit une surcharge volumique qui conduit principalement à une hypertrophie excentrique non pathologique (Lorell & Carabello, 2000), ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire, caractérisée par une augmentation du diamètre de la cavité, sans épaississement majeur des parois, et une augmentation de la résistance du cœur à un accident ischémique (Moore, 1998). Cette adaptation du tissu cardiaque s’accompagne d’un remodelage de la vascularisation coronaire permettant d’assurer une perfusion adéquate (Tomanek & Torry, 1994).
Au cours d’un exercice d’endurance, le cœur est capable d’utiliser le substrat majoritaire dans la circulation sanguine, le lactate. En effet, la captation du lactate au niveau du cœur est proportionnelle à l’intensité de l’effort (Carlsten et al., 1961). Le cœur dispose d’une isoforme de la LDH (LDH-1) associée à la réaction lactate Î pyruvate, ce qui lui permet ensuite de l’utiliser pour la phosphorylation oxydative. Le lactate va alors représenter plus de 60% des apports énergétiques, contre 25% pour les acides gras libres et 15% le glucose (Carlsten et al., 1961) (au lieu de 60-70% pour les acides gras libres, 28% le glucose et 10% le lactate, lorsque l’organisme est au repos).
Actuellement, l’existence d’une augmentation du métabolisme énergétique et de la biogénèse mitochondriale dans la mise en place temporelle de l’adaptation cardiaque est encore controversée. Selon les études, l’expression et l’activité des transporteurs et des enzymes métaboliques (cycle de krebs, glycolyse ou β- oxydation) ou de la chaîne respiratoire sont soit induits par un entraînement régulier (Strom et al., 2005; Stuewe et al., 2000), soit restent inchangés (De Sousa et al., 2002; Iemitsu et al., 2003; Kemi et al., 2007).
Dans une étude récente au laboratoire, nous avons montré que la cascade transcriptionnelle de la biogenèse mitochondriale n’est pas augmentée et suit principalement l’hypertrophie cardiaque (Rimbaud et al., 2009). Cette absence d’activation de la biogenèse mitochondriale est retrouvée dans les études comparant la réponse du muscle squelettique et du cœur (Li et al., 2011; Siu et al., 2003). Cependant, une augmentation de la capacité mitochondriale à utiliser les acides gras ainsi que l’induction de PPARα, le facteur de transcription impliqué dans le transport et le métabolisme des acides gras des enzymes de la β-oxydation et de ses cibles a été observée, suite à un entraînement sur tapis roulant (Rimbaud et al., 2009). Cette augmentation des capacités d’utilisation des acides gras suite à un entraînement n’est pas systématiquement confirmée dans les modèles animaux (pour revue (Ventura-Clapier et al., 2007)) mais pourrait dépendre du type et de l’intensité de l’entraînement. De plus le système de transfert d’énergie par la créatine kinase est
‐Introduction‐V‐ En conclusion le cœur s’adapte à l’entraînement en endurance principalement en augmentant la masse cardiaque et le rendement énergétique par amélioration des transferts d’énergie et de l’utilisation des acides gras.
1.2-Adaptation des muscles squelettiques suite à un entraînement d’endurance
L’adaptation musculaire à l’endurance implique une résistance à la fatigue qui nécessite un approvisionnement continu en énergie, qui ne peut être obtenu que par une augmentation des capacités oxydatives musculaires, de la vascularisation et la biogenèse mitochondriale. De plus, des modifications des capacités à utiliser les acides gras et des systèmes de transferts d’énergie permettent un couplage fonctionnel efficient entre production et utilisation d’énergie (Mettauer et al., 2006). En outre, la masse musculaire et le phénotype contractile ne vont subir que peu de modifications, avec des changements mineurs de la composition en myosines (Fluck & Hoppeler, 2003; Hood et al., 2006; Koulmann & Bigard, 2006).
L’entraînement en endurance favorise essentiellement une augmentation du nombre et du volume des mitochondries, ainsi que de l’expression des protéines les composant, dans tous les types de fibres quelque soit leur métabolisme prédominant (pour revue (Hood et al., 2006; Ventura-Clapier et al., 2007)). Les mitochondries sous-sarcolemmales seraient les plus aptes à s’adapter à un entraînement, comparé aux mitochondries intermyofibrillaires (Koves et al., 2005). Cette adaptation cellulaire à l’entraînement s’accompagne d’une augmentation du taux de fusion-fission mitochondriale. Il y a à la fois, une augmentation coordonnée des capacités respiratoires, et du taux de MFN2 et DRP1 (Cartoni et al., 2005; Garnier et al., 2005).
1.3- Activation de la biogénèse mitochondriale
La plasticité mitochondriale implique l'existence de mécanismes de détection des changements d'activité contractile et environnementaux (Holzer et al., 2006). La régulation de l’expression des différentes protéines mitochondriales est réalisée par l’activation des processus de la biogenèse mitochondriale. L’expression de PGC-1α, le régulateur clef de la biogénèse mitochondriale, a été montrée comme étant
suractivée lors d’exercices d'endurance dans le muscle squelettique chez l’homme (Pilegaard et al., 2003) ou chez la souris (Li et al., 2011), mais absente ou seulement activée de façon transitoire dans le muscle cardiaque (Hood, 2009; Kemi et al., 2007; Li et al., 2011; Rimbaud et al., 2009).
La biogénèse mitochondriale, qui permet la mise en place du programme hypertrophique cardiaque et l’ajustement des capacités aérobies des fibres musculaires, est stimulée par deux signaux majeurs lors de l’activité contractile chronique (Hood, 2001): l’étirement et les facteurs neuro-hormonaux. Les contractions musculaires lors d’un entraînement mettent en jeu l’activation de nombreuses voies de signalisation (Figure 30) (Koulmann & Bigard, 2006; Ventura- Clapier et al., 2007).
‐Introduction‐V‐ L’augmentation des besoins énergétiques provoque une augmentation du rapport AMP/ATP, conduisant à l'activation allostérique de l'AMPK (5' AMP-activated
protein kinase) (Atherton et al., 2005; Frosig et al., 2004), qui est associée à une
augmentation de la synthèse des enzymes mitochondriales (Jorgensen et al., 2007; Winder et al., 2000) et à une stimulation de la biogenèse mitochondriale (PPAR α, PGC-1 α et Tfam) dans le muscle squelettique de rat (Atherton et al., 2005; Bergeron
et al., 2001; Zong et al., 2002).
De même, l’activité régulière de contraction musculaire provoque une augmentation de la concentration calcique intracellulaire, qui stimule l’activation des protéines dépendantes du calcium comme la CnA (Calcineurin A) et la CamK (Calmoduline kinase). En plus de son rôle d’activateur transcriptionnel de PGC-1α, la CnA est impliquée dans le contrôle du métabolisme des acides gras, via la stimulation de l’expression de PPARα et de CPT-I (Schaeffer et al., 2004), et CaMK participe à la régulation du métabolisme du glucose via l’expression de GLUT4, PFK et de la PDH (Schaeffer et al., 2004).
Sans oublier la participation, des voies impliquant les récepteurs couplés aux protéines Gq, telles que les MAPK (Mitogen-activated protein kinase) (Akimoto et al., 2005), et la PI3K (Phosphatidylinositol-3-kinase).
Les signaux reçus peuvent ainsi : 1) activer ou inhiber les facteurs de transcription, affectant la vitesse de transcription, 2) activer ou inhiber les facteurs de stabilité des ARNm, influençant leur vitesse de dégradation, 3) altérer l’efficacité de la traduction, 4) modifier les mécanismes post-traductionnels des protéines, 5) changer la cinétique d’import des protéines mitochondriales, 6) altérer la vitesse d’incorporation ou d’assemblage des protéines dans les complexes multienzymatiques (Hood, 2001). Ainsi, l’ensemble des signaux participent à l’activation de la biogénèse mitochondriale, ainsi qu’à la stimulation du métabolisme des acides gras via l’activation de l’expression des transporteurs des acides gras (CD36, CPT1b) et des enzymes du catabolisme des acides gras (MCAD), mais aussi des répresseurs de la voie des hydrates de carbone (PDK4) dans les muscles squelettiques.
En conclusion, l’entraînement d’endurance conduit à une adaptation différente selon le tissu considéré. La surcharge de travail favorise l’oxydation des acides gras et l’hypertrophie des cardiomyocytes, tandis qu’elle favorise l'oxydation des acides gras et la sur-activation de la biogénèse mitochondriale dans les muscles squelettiques.