Éléments fibrillaires qui peuvent être bifurqués et apparaître anastomosés (sans l'être réellement), denses inextensibles et souples (richesse en ciment : glycoprotéine) où l'on retrouve des fibrilles élémentaires de collagène de type III. Elles sont argirophiles et sont donc visibles en microscopie électronique ;
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CHAPITRE 3 :
ETIOPATHOGENIE
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1. SYNDROME D’EHRLES DANLOS
Les maladies génétiques du collagène peuvent être réparties en trois classes qui actuellement ne dépendent que des seuls collagènes de type I et III.
• Affections liées à un raccourcissement des chaines de pro-collagène :
Une délétion ou une substitution d’une partie du collagène codant pour les chaines de type | est responsable d’une ostéogénèse imparfaite. Le raccourcissement des chaines de procollagéne se manifeste soit par une délétion intracellulaire considérablement accrue, soit par une altération grave de la fibrinogénése (9).
• Affections liées a un trouble de la maturation des précurseurs collagéniques, soit par
altération de l’enzyme concernée, soit par mutation :
ayant provoqué un allongement du précurseur collagénique. Cette pathologie est représentée par le syndrome d’Ehlers-Danlos, l’épidermolyse bulleuse simplex dominante (déficit en glucosyl transferase), certains syndromes de Marfan (déficience en lysyl oxydase).
• Affections liées a l’altération de l’activité collagénasique:
Les épidermolyses bulleuses récessives dystrophiques correspondent a une augmentation de la production de collagénases présentant des différences de structures minimes avec la collagenase normale (9,15).
Des mutations dans différents gènes semblent responsables des atteintes variables et sont à transmission autosomique dominante, rarement spontanée. Un enfant sur deux est atteint. L’enfant qui n’a pas hérité de la mutation ne peut pas transmettre la maladie, qui ne réapparaîtra pas dans les générations futures.
Dans les premières formes de SED décrites, des mutations des gènes codant les enzymes impliquées dans la biosynthèse et la maturation des collagènes ont été identifiées. Plus récemment, d’autres travaux ont également impliqué d’autres molécules matricielles (en particulier, les PGs) dans des formes plus rares et sévères de SED. Il a par exemple été montré que des mutations du gène codant la β1,3-galactosyltransférase 6 (β3GalT6), qui est impliquée dans l’initiation de la biosynthèse des PGs, peuvent également être à l’origine d’une forme pléiotropique de SED et d’une maladie génétique du tissu conjonctif, la dysplasie spondylo-épimétaphysaire avec hyperlaxité ligamentaire .
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Les PGs sont des macromolécules situées à la surface des cellules et dans les MEC et jouant un rôle majeur dans le maintien de la structure tridimensionnelle et l’organisation des tissus conjonctifs. Ils sont impliqués dans de multiples processus physiopathologiques comme la prolifération, la différenciation, la migration cellulaire ou encore la réparation tissulaire. Les PGs sont constitués d’un squelette peptidique appelé protéine core sur lequel sont fixées des chaînes.
En résumé, les mutations de la β3GalT6 entraînent donc globalement un défaut de synthèse des GAGs matriciels dans les fibroblastes de derme de peau chez ces trois patients par rapport aux cellules qui ne portent pas ces mutations, ce qui pourrait expliquer les symptômes plus ou moins sévères observés chez les patients en termes de perte de fonctionnalité des tissus conjonctifs en particulier.
1.1.Les causes moléculaires
Bien qu'une somme importante de données permette de caractériser la façon dont les polypeptides du collagène sont synthétisés, organisés à l'intérieur de la cellule, sécrétés et polymérisés dans le milieu extra-cellulaire, la cause biochimique des divers types du syndrome d'Elhers-Danlos n’est connue que pour les formes qui existent, souvent ou toujours, sous le mode de transmission récessive. Il s'agit des formes IV, V, VI, VII, IX et X.
• Les types 1, IL, III et VII!
Dans ces types-là, mais principalement dans le type 1, anomalie est visible au niveau d’une biopsie de peau sous la forme d'un arrangement irrégulier et d’une densité réduite des faisceaux de fibres de collagène accompagnant une densité normale du réseau des fibres élastiques. Il s’agit vraisemblablement d'un trouble de la polymérisation du collagène dont le mécanisme exact n’est pas encore déterminé. Dans ces formes, la microscopie électronique peut mettre en évidence des polymères anormaux dont la présence seule est insuffisante pour certifier le diagnostic (16,17,9,18).
• Le type IV
ll est associé à une réduction du collagène III, la forme moléculaire présente au niveau des structures conjonctives les plus mobiles telles que le réseau artériel, la paroi du tube digestif et la peau.
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Dans la forme récessive, la culture des fibroblastes permet de mettre en évidence une réduction de la biosynthèse de ce collagène III tandis que dans la forme dominante, la synthèse est présente mais la sécrétion est réduite avec accumulation intracellulaire. Chez certains patients qui présentent une fragilité vasculaire sans explication et sans les autres signes du syndrome d’Elhers-Danlos de type IV, chez des patients souffrant d'anévrisme et d’hémorragie cérébrale par exemple, il a été mis en évidence des anomalies de la synthèse et de la sécrétion du collagène de type II! (19,20,21,22,23).
• Le type VI
ll résulte de l’inactivité de la lysyl hydroxylase. Au cours de la synthèse des polypeptides formant la triple hélice du collagène, l'hydroxylation de lysine par cette enzyme (nécessitant comme cofacteur et cosubstrat l'oxygène atmosphérique, l'acide ascorbique et lion fer trivalent), survient avant l'association des trois polypeptides. Elle est |requise pour l'exécution correcte d’une fonction ultérieure de la molécule permettant son association par des liaisons stabilisées au sein des polymères. L'anomalie biochimique peut être mise en évidence dans des cultures de fibroblastes de peau, technique difficile et peu courante, mais de façon plus aisée par l'analyse chimique du collagène extrait de la peau.
L'absence d'hydroxylysine au niveau du collagène s'accompagne de modifications ultérieures de la molécule résultant de l'absence de glycosylation dont le support est l’hydroxylysine. L'anomalie biochimique ne se trouve pas de façon équivalente dans tous les tissus ni même dans tous les types de collagène (9,24).
• Le type VII
ll est présent sous deux formes dont la transmission génétique est différente. L'une autosomale récessive et l’autre autosomale dominante. Dans les deux formes, le trouble des tissus conjonctifs est lié à une altération de l’excision des polypeptides précurseurs de collagène à l'extrémité aminoterminale. Dans la forme récessive, cette anomalie résulte d'une altération de la procollagène type ! N-peptidase, une enzyme spécifique dont l’activité est absente ou réduite.
Dans la forme dominante, l’anomalie est liée à une mutation au niveau du sîte d’excision alors que l’activité enzymatique est présente. Les deux anomalies peuvent être mises en évidence au niveau des cultures de fibroblastes mais, à nouveau, de façon plus aisée
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par l'analyse directe du collagène extrait de la peau des patients, permettant la visualisation de précurseurs en excès (25,26,9,21).
• Le type IX
Celui-ci dépend d'une altération du métabolisme du cuivre, elle- même responsable de deux anomalies, une réduction de synthèse de la lysyl oxydase et le manque d'activité de cette enzyme par absence de son cofacteur. La lysyl oxydase est une enzyme qui intervient pour modifier certains résidus lysyl et hydroxylysyl des molécules de collagène, de façon à leur permettre, au sein des polymères, de réaliser des liaisons intermoléculaires dont la stabilisation ultérieure assurera la résistance à la traction. Le gène codant pour la lysyl oxydase et les gènes assurant la l régulation du métabolisme du cuivre se trouvent sur le chromosome X. Une anomalie semblable en terme d’altération biochimique se retrouve dans le syndrome de Menkes associée à un trouble manifeste du métabolisme du cuivre, transmis également par l’X où différentes macromolécules des tissus conjonctifs, (le collagène et l’élastine) sont altérées (9,24,10).
• Le type V
Il a initialement été attribué à un trouble semblable, décrit antérieurement, d'activité de la lysyl oxydase. Des études ultérieures n'ont pas permis de retrouver la même anomalie (25,16,9,24,18).
• Le type X
Il n’est pas en fait une altération de la structure du collagène mais bien de la fibronectine. Cette macromolécule présente dans le plasma s'associe au collagène et provoque l'adhésion des plaquettes. Dans le type X, elle est incapable d'assurer l'adhésion des plaquettes, anomalie corrigée par la fibronectine exogène (16,9,22,23).
2. CUTIS LAXA
2.1.Génétique - physiopathologie
La transmission des Cutis Laxa congénitaux peut se faire sur un mode autosomique dominant, autosomique récessif ou récessif lié à PX.
Les formes autosomiques récessives sont les plus rares mais les plus sévères avec des lésions viscérales fréquentes et graves ; les formes autosomiques dominantes à pénétrance
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variable correspondent à une atteinte essentiellement cutanée avec lésions viscérales discrètes. La forme récessive liée à l'X serait celle associée à un déficit an lysyl-oxydase, enzyme intéressant dans la formation des liaisons entre collagène |et élastine. Cette anomalie n’est pas retrouvée dans les autres formes (27).
La pathogénie des CL est mal connue. Le mécanisme de destruction des fibres élastiques diffère probablement dans les différents cas de CL. Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été formulées :
• Pour la CUTIS LAXA ACQUISE :
- défaut de synthèse de l'élastine trop sensible à l'activité enzymatique des élastases, - augmentation de l’activité élastique tissulaire suite à une anomalie enzymatique, -Anomalies du métabolisme du cuivre
-Mécanisme inflammatoire :
- existence d'anticorps anti-élastine (hypothèse immunologique).
- Prédisposition génétique : Récemment, des anomalies génétiques des gènes de l’élastine (ELN) et de
la fibuline 5 (FBLN5) ont été découvertes, à partir de cultures de fibroblastes, évoquant l’implication d’un facteur génétique prédisposant dans le développement des CLA (28,29 ,10).
• Pour la CUTIS LAXA HERIDITAIRE :
Cutis Laxa peut être causée par des mutations dans le ATP6V0A2, le gène ATP7A, EFEMP2, ELN, ou FBLN5. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation et la fonction des fibres élastiques, qui sont des faisceaux minces de protéines qui fournissent la force et la flexibilité de tissu conjonctif dans tout le corps.
3. PSEUDOXANTHOME ELASTIQUE
La physiopathologie du pseudoxanthome élastique était inconnue.
Aucune anomalie de la synthèse ou de la dégradation des fibres élastiques n’a été mise en évidence avant 21 eme siecle .
La découverte du gène en novembre 2000 représentait une grande avancée tant sur le plan du diagnostic que pour la fiabilité du conseil génétique.
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Le PXE est secondaire à des mutations du gène ABCC6 sur le chromosome 16p13.1 (30).
Au moins une mutation de ABCC6 est retrouvée chez plus de 90 % des patients (31). ABCC6 code pour une protéine de transport membranaire exprimée essentiellement dans le foie.
Le PXE doit donc être considéré comme une maladie métabolique systémique avec défaut primaire hépatique.
Il est probable qu’un (ou plusieurs) facteur(s) sérique(s) non encore identifié(s) perturbe(nt) la synthèse ou l’intégrité des fibres élastiques.est une affection héréditaire du tissu conjonctif consécutive à la minéralisation et à la fragmentation des fibres élastiques (élastorrhexie). ). Il associe des lésions cutanées (papules jaunâtres, perte d’élasticité), rétiniennes (stries angioïdes, néo-vaisseaux avec risque de cécité) et artérielles (artériosclérose précoce) (32)
Même si la pénétrance du PXE est dépendante de l’âge, la sévérité clinique est extrêmement variable d’un patient à l’autre, y compris au sein d’une famille. Les raisons de cette variabilité phénotypique ne sont pas établies.
En 1992, un consensus d’experts internationaux a proposé des critères diagnostiques histologiques et cliniques permettant une classification en « catégories » de patients chez qui le diagnostic de PXE est plus ou moins certain (30).
Depuis lors, il a été montré que le PXE était dû aux mutations d’un gène appelé ABCC6 (ATP-binding cassette subfamily C member 6) codant pour un transporteur transmembranaire majoritairement exprimé dans le foie [3]. Ceci a amené des hypothèses physiopathologiques radicalement nouvelles. Les études moléculaires ont permis de montrer que le PXE était une affection exclusivement autosomique récessive (32, 33, 34), que les observations de transmission dominante du PXE correspondaient en fait à une pseudodominance (conception d’enfants par un sujet PXE et un hétérozygote), et que les porteurs d’une ou de deux mutations de ABCC6 étaient vraisemblablement nombreux dans la population générale (respectivement de l’ordre de 1/80 et 1/25 000) [32, 35]. Il a été confirmé par ailleurs que certains hétérozygotes étaient symptomatiques (35, 36).
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4. SYNDROME DE MARFAN
Le syndrome de Marfan est causé par un gène dominant. Cela signifie qu'une personne a seulement besoin d'avoir une copie du gène défectueux pour avoir la maladie. Le gène anormal est connu sous le nom de FBN1, situé sur le chromosome 15 (dans quelques cas, un second gène sur le chromosome 5 est aussi impliqué). Un quart seulement des cas est provoqué par des mutations « nouvelles » ou spontanées. La majorité des personnes héritent du gène de l'un de leurs parents; les personnes atteintes par le syndrome de Marfan ont 50 % de chance de le transmettre à chacun de leurs enfants.
Le gène mutant affecte la capacité de produire la fibrille collagène, élément constitutif du tissu conjonctif. Ce matériel résistant et élastique unit les parties du corps et procure un support constructif pour beaucoup de tissus. Avec le syndrome de Marfan, le tissu conjonctif affaibli affecte le cartilage, les tendons, les ligaments, les os, les valves cardiaques et une grande partie des vaisseaux sanguins.(37)
5. OSTEOGENESE IMPARFAITE
5.1.Physiopathologie
• Échelon moléculaire
La majorité des patients porteurs d’une ostéogenèse imparfaite ont une mutation pour un des gènes codant pour les chaînes A1 (chromosome 17) et A2 (chromosome 7) du collagène de type I. La transmission obéit à un mode dominant. L’âge paternel est élevé dans les cas sporadiques.
Le collagène I est le plus abondant de l’organisme : matrice osseuse, peau, tendons, ligaments et parois vasculaires. Il est constitué de 2 chaînes alpha1 et alpha2 associées en triple hélice grâce aux présences répétitives de résidus glycines.
De nombreuses mutations ont été décrites dans les gènes codant pour ce collagène I, s’associant dans 90 % des cas à l’ostéogenèse imparfaite. Les conséquences phénotypiques sont fonction de la localisation de la mutation, de la nature de l’acide aminé substitué et du type de chaîne concerné. Ces mutations entraînent une anomalie soit quantitative du collagène I (ostéogenèse imparfaite légère et intermédiaire) soit qualitative par mutation ponctuelle sur le codon glycine (ostéogenèse imparfaite sévère et létale). Les mutations portant sur la chaîne
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alpha1 sont en général plus sévères que celles portant sur la chaîne alpha2. La relation génotype/phénotype n’est pas établie : des études récentes montrent une variabilité phénotypique pour une même mutation [38].
• Échelon tissulaire
L’épaisseur corticale est plus mince que normalement du fait d’un modelage osseux ralenti. Les travées osseuses de l’os spongieux sont anormalement fines et en nombre réduit. Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite, elles n’augmentent pas avec l’âge et la croissance. Le remodelage osseux est accru, la résorption osseuse ostéoclastique prédominant [39].
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