Excitotoxines exogènes

Les acides aminés excitateurs exogènes sont nombreux et peuvent être de deux origines : naturelle ou synthétique (Figure 58 et 63). Les premiers ont été mis en évidence à la suite d’observation de phénomène de toxicité, souvent après ingestion d’aliments toxiques comme des champignons ou des plantes ou des aliments contaminés; alors que les seconds ont été synthétisés dans le but d’identifier les sous-types de récepteurs glutamatergiques.

4.5.1. Produits d’origine naturelle

Les excitotoxines naturelles les acromélates, l’acide domoïque, l’acide iboténique, l’acide kaïnique, l’acide quisqualique, le β-méthylamino-L-alanine (BMAA), la β- oxalylamino-L-alanine (BOAA) et la wilardiine (Figure 63).

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Figure 63 : Acides aminés excitateurs exogènes

Excitotoxines exogènes et leur structure issues de pubchem

Les acromélates A et B, dérivés de la pyridine présents dans le champignon non comestible, le Clitocybe acromelelga (Shinozaki et al. 1986), champignon poussant dans les forêts de bambous japonaises, sont responsables d’une pathologie spinale avec paresthésie des extrémités et d’allodynie (douleur tactile extrème) par ingestion accidentelle (Saviuc et al. 2001).Les acromélates A et B sont des agonistes des récepteurs ionotropiques non-NMDA du de l’AMPA et du kaïnate (Kwak et al. 1992), capables d’induire une dépolatisation neuromusculaire (Shinozaki et al. 1986) et des lésions spécifiques des interneurones spinaux induisant une paraplégie spastique chez le rat, après administration systémique (Shinozaki et al. 1989). Ils induisent aussi une élévation de la concentration de calcium intracellulaire après une application sur une culture de neurones spinaux (Ogata et al. 1994).

4.5.1.2. Acide domoïque

L’acide domoïque est responsable de lésion du système limbique et d’amnésie antérograde consécutives à la consommation de moules contaminée par du phytoplancton, la

Nitzchia pungens (Perl et al. 1990). L’acide domoïque est un agent pharmacologique inhibiteur des transporteurs astrocytaires du glutamate permettant sa libération (Berman and Murray 1997; Ross et al. 2000) et un agoniste des récepteurs ionotropiques non NMDA, de forte affinité pour les récepteurs du kaïnate et de moyenne affinité pour les récepteurs AMPA

(Debonnel et al. 1990). Il est capable d’induire une dépolarisation neuronale de neurones spinaux de grenouille et de rat (Biscoe et al. 1975), une entrée de calcium dans les neurones

(Nijjar and Nijjar 2000) et une neurodégénérescence de l’hippocampe (Stewart et al. 1990; Scallet et al. 1993).

4.5.1.3. Acide iboténique

L’acide iboténique est responsable d’hallucinations visuelles, de délires et d’ataxie

(Benjamin 1992) consécutives à la consommation d’un champigon vénéneux, l’amanite tue- mouches Amanita muscaria (Eugster et al. 1965). L’acide iboténique est un agoniste non sélectif des récepteurs NMDA et des récepteurs ionotropiques non NMDA, de type AMPA

(Krogsgaard-Larsen and Hansen 1992).Il est capable d’induire une dépolarisation neuronale, mise en évidence sur le neurone unique de l’escargot (Walker et al. 1971), puis sur les cellules de Renshaw (MacDonald and Nistri 1978)et une neurodégénérescence du noyau caudé et du putamen mimant la maladie de Huntington chez le primate (Hantraye et al. 1990).

4.5.1.4. Acide kaïnique

L’acide kaïnique est un dérivé de la pyrolidine présent dans les algues rouges identifié comme l’agoniste spécifique des récepteurs ionotropiques du kaïnate (Coyle 1987). C’est un produit capable d’induire une neurodégénérescence du striatum chez le rat (Coyle and Schwarcz 1976; McGeer and McGeer 1976) et chez le primate (Kanazawa 1992) mimant la maladie de Huntington (Beal et al. 1986) ainsi qu’une neurodégénérescence de l’amygdale mimant l’épilepsie (Menini et al. 1980).

Chapitre 1 RAPPEL

BIBLIOGRAPHIQUE

EXCITOTOXICITE - 86 -

L’acide quisqualique est une excitotoxine présente dans les graines de Quisqualis

indica (Takemoto et al. 1975). L’acide quisqualique est un agoniste des récepteurs non NMDA de type AMPA (Murphy et al. 1987a) et des récepteurs métabotrophiques du glutamate couplés une protéine Gq augmentant le calcium après activation de la phospholipase C (Guiramand et al. 1991). Il est capable d’induire une dépolarisation neuromusculaire (Shinozaki and Shibuya 1974) et neuronale des neurones spinaux de grenouille et de rat (Biscoe et al. 1975). Il induit une neurodégénrescence striatale chez le rat après une injection striatale, mimant la maladie de Huntington (Ruzicka and Jhamandas 1990).

4.5.1.6. BMAA

Le BMAA, présent dans les fleurs de Cycas circinalis (Nunn et al. 1987) et responsable par intoxication chronique, d’un syndrôme de parkinsonisme et sclérose latérale amyotrophique dans une population du Pacifique, les Chamorros de Guam (Spencer et al. 1991). Le BMAA est un agoniste des récepteurs NMDA (Zeevalk and Nicklas 1989) et un agoniste potentiel des récepteurs métabotropiques (Copani et al. 1990). Il est capable d’induire une excitotoxicité sur les neurones de la rétine du poulet (Zeevalk and Nicklas 1989) et d’induire une neurodégénérescence des neurones spinaux mimant la sclérose latérale amyotrophique (Sillevis Smitt and de Jong 1989).

4.5.1.7. BOAA

La BOAA, présente dans le pois carré et responsable du lathyrisme caractérisé par une paraparésie spastique non progessive et irréversible (Spencer and Schaumburg 1983). Le BOAA est un agoniste des récepteurs ionotropiques non NMDA, de type AMPA

(Krogsgaard-Larsen and Hansen 1992) et est capable d’induire une excitotoxicité sur les neurones de la rétine du poulet (Zeevalk and Nicklas 1989) et d’induire une neurodégénérescence de la voie corticospinale mimant les maladies motoneuronales centrales

(Ludolph and Spencer 1996).

4.5.1.8. Willardiine

La willardiine, dérivé de la pyrimidine présente dans le pois commun (Ashworth et al. 1972) est un agoniste des récepteurs glutamatergiques non NMDA de la famille du kaïnate et de l’AMPA (Wong et al. 1994) capable d’induire la neurodégénérescence de neurones d’hippocampe en culture (Zorumski et al. 1991).

4.5.2. Produits de synthèse

Les excitotoxines de synthèse sont le NMDA et l’AMPA, produits d’importance capitale car ils ont permis d’identifier deux classes de récepteurs du glutamate, les récepteurs ionotropiques du NMDA et les récepteurs ionotropiques non NMDA de l’AMPA.

Le NMDA est un analogue structural de l’aspartate (Figure 63), découvert en 1961 par la mise en évidence de l’activité excitatrice sur les neurones du système nerveux central des mammifères (Curtis and Watkins 1961). Il a une activité d’agoniste spécifique des récepteurs NMDA, sans affinité pour les transporteurs du glutamate et est capable d’induire une lésion striatale chez le rat par injection intrastriatale, mimant la maladie de Huntington (Ruzicka and Jhamandas 1990).

4.5.2.2. AMPA

L’AMPA est un produit analogue à l’acide iboténique faisant partie des acides aminés hétérocycliques (Figure 63), identifié comme un nouveau ligand glutamatergique en 1980

(Hansen and Krogsgaard-Larsen 1980; Krogsgaard-Larsen et al. 1980).