SPECIALITE PHARMACEU
3. Dysfonction mitochondriale
3.4. Dysfonctions mitochondriales et maladie de Huntington
3.4.2. Dysfonctions métaboliques dans la maladie de Huntington
PK-11195 dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington est en faveur d’une augmentation de l’expression du PTP (Messmer and Reynolds 1998). En parallèle l’injection de ce ligand permet l’atténuation de lésion excitotoxique hippocampale induite par l’injection de kaïnate chez la souris (Veenman et al. 2002) ou par l’injection de quinolinate dans le striatum de rat (Ryu et al. 2005). La surexpression de Bax dans le striatum du modèle rongeur 3-NP de la maladie de Huntington et dans le striatum de patients atteints de la maladie de Huntington impliquerait le MAC dans la libération de facteurs proapoptotiques
(Vis et al. 2005).
Les protéines proapoptotiques libérées par la mitochondrie potentiellement impliquées dans la maladie de Huntington sont le cytochrome c, smac/DIABLO et Omi. En effet, la libération cytosolique du cytochrome c est observée dans une lignée cellulaire exprimant l’huntingtine mutée (Jana et al. 2001), dans les cellules striatales de souris KI (Choo et al. 2004) et dans le striatum de rat intoxiqués par le 3-NP (Antonawich et al. 2002; Bizat et al. 2003b). Enfin smac/DIABLO comme la protéine Omi seraient impliquées dans la maladie de Huntington car elle sont anormalement relocalisées dans le cytosol des cellules exprimant l’huntingtine mutée (Goffredo et al. 2005).
3.4.2. Dysfonctions métaboliques dans la maladie de
Huntington
Les dysfonctions métaboliques observées dans les modèles de la maladie ou dans la maladie de Huntington concernent des modifications de la quantité de métabolites, la dysfonction de la PDH, du catabolisme des acides gras, du cycle de Krebs, des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale et du catabolisme de la glutamine.
3.4.2.1. Modification de la quantité de métabolites
Un déficit du métabolisme du glucose a été mis en évidence par TEP au FDG, chez le patient atteint de la maladie de Huntington avant l’apparition d’une atrophie du noyau caudé et du putamen (Kuhl et al. 1982).
Un déficit de taux d’ATP a été observé dans les cultures de cellules striatales de souris KI pour l’huntingtine mutée (Milakovic and Johnson 2005; Seong et al. 2005). De plus, Chez le patient atteint de la maladie de Huntington, la réduction du taux d’ATP a été observé par spectroscopie RMN, au niveau du muscle au repos ou après un effort (Lodi et al. 2000; Saft et
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al. 2005). De même une diminution du ratio phosphocréatine/Pi est observé dans les muscles au repos chez le patient atteint de la maladie de Huntington (Koroshetz et al. 1997).
Une augmentation du taux de lactates et une diminution du taux de pyruvates a été observé par spectroscopie RMN dans le striatum (Jenkins et al. 1993; Jenkins et al. 1998) et le LCR (Koroshetz et al. 1997) des patients atteints de la maladie de Huntington.
Une diminution du citrate et du lactate a été observé par spectroscopie RMN dans le LCR des patients atteints de la maladie de Huntington, ce qui signerait la dysfonction de la glycolyse et du cycle de Krebs (Garseth et al. 2000).
3.4.2.2. Dysfonction de la PDH
Une réduction de l’activité de l’activité de la PDH, catalysant la formation d’acétylCoA, a été observée dans des échantillons post mortem de noyau caudé et de putamen, mais pas dans les fibroblastes de patients atteints de la maladie de Huntington (Sorbi et al. 1983). De plus, la baisse d’activité dans le noyau caudé des patients est proportionnelle à l’évolution de la maladie (Butterworth et al. 1985).
3.4.2.3. Dysfonction du catabolisme des acides gras
Plusieurs éléments sont en faveur d’un défaut de métabolisme des acides gras dans la maladie de Huntington. La culture de fibroblastes de patients en milieu sérique déplété en acides gras est beaucoup plus lente que celle des sujets sains et elle peut être restaurée par l’ajout d’acide linoléique et linolénique, acides gras à longue chaîne (C18) (Menkes and Hanoch 1977). Il a aussi été montré une association entre un déficit de complexe II mitochondrial respiratoire et un blocage de l’oxydation des acides gras relié à un dysfonctionnement de l’acylCoA déshydrogénase à chaîne courte (C6 et C4) ou SCAD et de l’acylCoA déshydrogénase à chaîne moyenne (C4 à C12) MCAD (Gargus et al. 2003). Il est donc possible que des défauts de β-oxydation mitochondriale soient présents dans la maladie de Huntington, en conséquence de la dysfonction du complexe II.
3.4.2.4. Dysfonction du cycle de Krebs
La vitesse du cycle de Krebs semble réduite dans certains modèles de la maladie de Huntington et une diminution de l’activité de certaines enzymes du cycle de Krebs comme l’α-cétoglutarate déshydrogénase, la succinate déshydogénase (paragraphe suivant) et l’aconitase est observée dans la maladie de Huntington. La vitesse du cycle de Krebs est réduite par le 3-NP avec une accumulation du succinate provenant du catabolisme du glucose marqué au carbone 13 dans les neurones GABAergiques striataux de souris (Hassel and Sonnewald 1995). Au contraire, le cycle de Krebs astrocytaire ne semble pas perturbé car l’accumulation de succinate astrocytaire, formé à partir de l’acétate marqué au carbone 13est faible (Hassel and Sonnewald 1995). Une réduction de l’activité de l’α-cétoglutarate déshydrogénase, catalysant la décarboxylation de l’α-cétoglutarate en succinylCoA est observée dans des échantillons post mortem de putamen de patients atteints de la maladie de Huntington (Klivenyi et al. 2004). L’activité de l’aconitase 2 ou l’aconitate hydratase, catalysant l’hydratation de cis-aconitate en isocitrate, est spécifiquement réduite dans les échantillons post mortem de noyau caudé (8%), de putamen (27%) et de cortex frontal et
temporal (52%) de patients atteints de la maladie de Huntington (Tabrizi et al. 1999). Elle n’est pas modifiée dans le cervelet de ces mêmes patients (Tabrizi et al. 1999).
3.4.2.5. Dysfonction de la chaîne respiratoire
mitochondriale
Les dysfonctions de la chaîne respiratoire mitochondriale dans la maladie de Huntington touchent principalement la SDH et secondairement les complexes I, III et IV ainsi que l’ubiquinone.
La réduction de l’activité de la SDH serait la principale étiologie du déficit énergétique observé dans la maladie de Huntington. En effet, l’oxydation du succinate, reflet de l’activité combinée du ComplexeII-III, est réduite de 39% dans des homogénats post
mortem de noyau caudé et de cortex de 4 patients décédés de la maladie de Huntington
(Brennan et al. 1985). De même, l’inhibition combinée de l’activité du ComplexeII-III atteint 53-59% dans des homogénats post mortem de noyau caudé de 10 patients atteints de la maladie de Huntington (Gu et al. 1996). Cette inhibition n’est pas observée au niveau des plaquettes de ces mêmes patients et semble donc présente qu’au niveau du cerveau (Gu et al. 1996). Par la suite, des études ont évalué l’activité de la SDH en fonction des stades de la pathologie. Ainsi, une réduction de l’activité de la SDH a été mise en évidence dans le striatum de 8 patients atteints de la maladie de Huntington, décédés au stades 0/1 (Seo et al. 2004). D’autre part, une étude a montré l’absence de réduction de l’activité de la SDH au stade présymptomatique, suivie d’une diminution de l’activité de la SDH de 20% dans le putamen au stade II pour atteindre une réduction de 64% dans le néostriatum (Guidetti et al. 2001). Par ailleurs, l’extraction des mitochondries de différentes régions cérébrales issues de 18 patients de grade III et IV, a mis en évidence une réduction spécifique de l’activité des complexe II/III au niveau du noyau caudé (29%) et du putamen (67%), non observée au niveau du cortex frontal, pariétal et du cervelet (Browne et al. 1997). Il y a donc une corrélation entre la neurodégénérescence spécifique du noyau caudé et du putamen et la réduction de l’activité du complexeII/III. D’autre part, l’expression des deux sous-unités catalytiques du complexe II, la SDHA et B est réduite dans le noyau caudé et le putamen des patients (Benchoua et al. 2006). Il a aussi été montré que l’expression de l’huntingtine mutée dans des cultures primaires striatales est associée à une diminution de l’expression de la SDH précédant la neurodégénérescence cellulaire (Benchoua et al. 2006). De plus, la surexpression de l’une ou l’autre des sous-unités catalytique permet d’induire une neuroprotection dans un modèle cellulaire exprimant l’huntingtine mutée (Benchoua et al. 2006).
Une diminution de l’activité du complexe I a été mise en évidence dans les plaquettes de patients atteints de la maladie de Huntington. Par contre, au niveau des régions cérébrales lésées dans la maladie de Huntington, l’activité du complexe I ne semble pas réduite (Gu et al. 1996; Browne et al. 1997).
Une réduction de l’activité du complexe IV mitochondrial atteint 32% dans des homogénats post mortem de noyau caudé de 10 patients atteints de la maladie de Huntington
(Gu et al. 1996). Au contraire, au niveau des plaquettes, une augmentation de l’activité du complexe IV de 64% a été observée (Gu et al. 1996). Par la suite, une extraction des mitochondries de différentes régions cérébrales issues de 18 patients de grade III et IV, a permis de mettre en évidence une réduction spécifique de l’activité des complexe IV au niveau du putamen (62%), non observée au niveau du noyau caudé ni du cortex frontal, pariétal et du cervelet (Browne et al. 1997).
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Un déficit en ubiquinone pourrait exister dans la maladie de Huntington car une réduction du taux de l’ubiquinone a été observée dans le sérum des patients atteints de la maladie de Huntington (Kumar and Kurup 2002). D’autre part, l’ubiquinone s’est montrée neuroprotectrice chez les souris R6/2 (Ferrante et al. 2002) et est en cours d’évaluation chez les patients atteints de la maladie de Huntington.
3.4.2.6. Dysfonction du catabolisme de la glutamine
Un déficit de l’activité de la glutaminase activée par le phosphate, enzyme de la dégradation de la glutamine et principale voie de synthèse du neurotransmetteur glutamatergique (Torgner and Kvamme 1990), a été observé dans les échantillons post
mortem de noyau caudé des patients atteints de la maladie de Huntington (Butterworth et al. 1985). Par ailleurs, l’augmentation de l’acide kynurénique dans le striatum des patients atteints de la maladie de Huntington pourrait être consécutif à une réduction de l’activité de la la glutamine aminotransférase K ou kynurénine aminotransférase I (KAT I), enzyme de dégradation de la glutamine, de la dégradation du tryptophane et de conjugaison des alcanes ou des alcènes.(Cooper et al. 1993).
3.4.2.7. Dysfonction de la navette carnitine/acylcarnitine
Une dysfonction de la navette carnitine/acylcarnitine pourrait exister dans la maladie de Huntington, secondairement à la diminution de l’activité de la SDH. En effet, les patients atteints d’une mutation du complexe II mitochondrial ont une réduction du niveau de carnitine dans le muscle (Arpa et al. 1994) et la L-carnitine a un effet neuroprotecteur dans le modèle de la maladie de Huntington induit par l’injection du 3-NP chez le rat (Binienda et al. 2004).