Anomalies des autres systèmes synaptiques : GABAergique, dopaminergique, adénosinergique et

canabinergique

2.8.6.1. Transmission GABAergique

La transmission GABAergique correspondant aux connections interneurones GABAergiques – neurones épineux de taille moyenne GABAergiques est augmentée dans les culture striatales de tranches issues de souris R6/2 et R6/1 (Cepeda et al. 2004). Cette augmentation de transmission synaptique GABAergique est parallèle à l’augmentation de l’expression de la sous-unité 1 du récepteur GABAA (Cepeda et al. 2004). D’autre part, une

baisse d’expression des récepteurs CB1 présynaptiques inhibiteurs de la libération de GABA est probablement à l’origine l’augmentation de la transmission GABAergique dans le striatum des souris R6/2 (Centonze et al. 2005).

2.8.6.2. Transmission dopaminergique

La transmission dopaminergique est perturbée précocement dans la maladie de Huntington. En effet l’expression des récepteurs D2 est diminuée dans le noyau caudé, le putamen et le globus pallidus dès le stade 0 de la maladie et l’expression des récepteurs D1 est diminué aux stades 1,2 au niveau du noyau caudé, du putamen et de la substance noire (Glass et al. 2000). Cette diminution des récepteurs D1 et D2 striataux semble corrélée à l’évolution de la maladie (Ginovart et al. 1997).De plus, la baisse des récepteurs D2 striataux d’une part et la baisse des récepteurs D1 dans le cortex temporal d’autre part semblent corrélées à des anomalies de cognition chez l’homme (Backman et al. 1997; Lawrence et al. 1998). En parallèle, une diminution de la fixation du [11C]- ß-CIT au niveau du striatum des patients pourrait être reliée à une perte des transporteurs dopaminergiques ou autorécepteurs dopaminergiques signant la perte de terminaisons présynaptiques nigrostriatales (Ginovart et al. 1997). Dans les modèles transgéniques, la signalisation dopaminergique est perturbée avant l’apparition des symptômes et comprend la baisse de transcription des récepteurs D1 dès la 4ème semaine chez les souris R6/2 (Cha et al. 1998) ainsi que la réduction de l’expression et de la phosphorylation de DARPP32 (dopamine and cyclic AMP-regulated phosphoprotein 32 kDa)dès la 6ème semaine suite à la stimulation des récepteurs D1 sur des tranches striatales de souris R6/2 (Bibb et al. 2000). Au contraire, les souris transgéniques exprimant une forme longue de l’huntingtine (HD 46 et HD 100) ou la forme entière (YAC72) ne présentent pas d’anomalies du système dopaminergique à part une faible réduction des récepteurs D2 striataux vers 10-13 mois chez les souris HD100 (Chan et al. 2002). Ceci indique que les formes N-terminales tronquées de l'huntingtine pourraient être responsable de défaut de transcription précoce du système dopaminergique détecté au niveau des récepteurs D1, D2 et de DARPP32 dans les souris R6/2 (Chan et al. 2002). Au stade tardif, la diminution des récepteurs D2 est consécutive à la neurodégénérescence des MSN.

2.8.6.3. Transmission adénosinergique

L’adénosine synaptique provient soit de la dégradation de l’ATP par les ectonucléotidases extracellulaires, soit du milieu intracellulaire par les transporteurs. Elle est fortement augmentée dans l’ischémie (Pedata et al. 2001) ainsi que lors de l’activation des récepteurs NMDA (Manzoni et al. 1994). Les principaux récepteurs à l’adénosine sont les récepteurs A1 et A2A, ils différent par leur localisation et leur fonction. Les récepteurs A1 de l’adénosine, préférentiellement situés sur les afférences striatales au niveau présynaptique des fibres glutamatergiques cortico-striatales, des fibres dopaminergiques nigrales et des fibres cholinergiques, inhibent la libération des neurotransmetteurs (Fredholm and Dunwiddie 1988). Au niveau postsynaptique, ils sont faiblement exprimés dans le striatum (Rivkees et al. 1995) mais ils induisent une hyperpolarisation membranaire contrebalançant l’activation de récepteurs NMDA. Les récepteurs A2A sont abondants dans le striatum par rapport aux autres régions du cerveau. Ils sont situés au niveau postsynaptique des neurones striataux projetant sur le pallidum et au niveau présynaptique des afférences glutamatergiques cortico- striatales, où ils contrôlent la libération du glutamate (Hettinger et al. 2001).

La transmission adénosinergique est augmentée via les récepteurs A2A par l’huntingtine mutée en culture de lignée avec une augmentation de la formation d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique) par modification de l’affinité des sous-unités βγ de la protéine Gs pour l’adénylate cyclase (Varani et al. 2001). Ceci pourrait être à l’origine de la dégénérescence des MSN. En effet, il a été décrit une perte des récepteurs A2A et une baisse de leur transcription dans le striatum des souris transgéniques R6/2 (Cha et al. 1999). De même, deux modèles rongeurs de la maladie de Huntington, l’un avec le 3-NP et l’autre avec le QA, présentent une perte de récepteurs A2A (Levivier and Przedborski 1998; Bordelon and Chesselet 1999; Blum et al. 2002). Chez l’homme la dégénérescence des projection striato- pallidales portants les récepteurs A2A est précoce et une diminution des récepteurs A2A a été observée dans le putamen, le noyau caudé et le globus pallidus dès le stade 0 de la maladie

(Martinez-Mir et al. 1991; Albin et al. 1992; Glass et al. 2000). Le mécanisme de la baisse d’expression des récepteurs A2A a été évalué sur des cellules PC-12 et les cultures primaires striatales exprimant l’huntingtine mutée, celle-ci gène la fixation de CREB sur le promoteur du récepteur et inhibe partiellement sa transcription (Chiang et al. 2005).

2.8.6.4. Transmission canabinergique

Parmi les récepteurs touchés, les récepteurs CB1 sont moins transcrits dans le striatum des souris transgéniques R6/2 et HD94Q (Denovan-Wright and Robertson 2000; Lastres- Becker et al. 2002), avec pour conséquence une baisse d’expression des récepteurs au niveau du striatum et des zones de projections comme le globus pallidus, le noyau entopédonculaire et la substance noire réticulée. Cette baisse de transcription précède l’apparition des symptômes chez les souris transgéniques et pourrait intervenir dans la neurodégénérescence des cellules striatales. En effet, il a été observé une perte précoce des récepteurs CB1 dans le noyau caudé, le putamen et le globus pallidus externe dès le stade 0 de la maladie de Huntington, probablement à l’origine de l’hyperkinésie (Glass et al. 2000). Cette perte de récepteurs CB1 a aussi été observée au niveau du striatum de modèles phénotypiques de la maladie de Huntington chez le rat intoxiqué par le 3-NP (Page et al. 2000; Lastres-Becker et al. 2001).

Chapitre 1 RAPPEL

BIBLIOGRAPHIQUE

MALADIE DE HUNTINGTON - 30 -