Les dérivés sulfurés

Quatre acides aminés soufrés, analogues de l’aspartate pour l’acide L-cystéique (CA) et l’acide cystéinesulfinique (CSA), ou analogues du glutamate pour l’acide homocystéique (HCA) et l’acide cystéinesulfonique (HCSA), ont un potentiel de neurotransmetteur excitateur (Figure 59) (Curtis and Watkins 1963). Ces acides aminés soufrés sont présents en très faible concentration dans le cerveau de rat et de souris, de l’ordre de la pmole/mg (Thompson and Kilpatrick 1996). Chez l’homme, une immunoréactivité de l’HCA a été détectée au niveau d’astrocytes présents dans les glioblastomes (Ortega et al. 1994) et au niveau des terminaisons des photorécepteurs et des cellules gliales de Müller dans la rétine (Davanger et al. 1994).

La biosynthèse de ces acides aminés n’est pas totalement élucidée mais le HCSA puis le CSA dériveraient du catabolisme de la méthionine et le CSA et le CA dérivent du catabolisme de la cystéine (Thompson and Kilpatrick 1996). La seule enzyme identifiée est la cystéine dioxygénase (EC 1.13.11.20) catalysant la dégradation de la cystéine en CSA

(Griffith 1983).

Ils sont libérés suivant un processus dépendant du calcium et après dépolarisation par le K+, à partir de tranches de différentes régions cérébrales, comme le cortex, l’hippocampe, le cervelet et la moelle épinière de rat (Do et al. 1986a). Au niveau de l’hippocampe, la libération de L-CSA et de L-HCA est observée après une stimulation électrique proche de celle induisant la LTP (Klancnik et al. 1992). Les acides amines excitateurs soufrés sont des agonistes faibles des récepteurs AMPA et peu affins pour les récepteurs du kaïnate (Murphy and Williams 1987), avec une propriété d’agoniste mixte modéré des récepteurs NMDA

(Pullan et al. 1987). Le L-HCA a notamment une activité agoniste des récepteurs NMDA, démontrée par des études électrophysiologiques, au niveau du noyau caudé et du putamen de rat et de chat (Do et al. 1986b; Lehmann et al. 1988; Herrling et al. 1989). Ils sont excitotoxiques notamment après injection chez la souris nouveau-née (Olney et al. 1971; Olney et al. 1987). Ils sont transportés par les mêmes transporteurs membranaires que le glutamate avec une affinité variable selon l’acide aminé soufré et le type de transporteur

(Grieve et al. 1991).

L’implication des acides aminés soufrés excitateurs dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives serait possible dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, car il a été mis en évidence une réduction des concentrations plasmatiques des sulfates par rapport à la cystéine pouvant refléter une augmentation de production cérébrale des aminés soufrés excitateurs (Heafield et al. 1990).

Chapitre 1 RAPPEL

BIBLIOGRAPHIQUE

EXCITOTOXICITE - 82 -

4.4.4. Le quinolinate

Le quinolinate est l’excitotoxine endogène de référence utilisée par voie intrastriatale pour induire une lésion striatale chez les rats et les primates (annexe 1 et 2), se rapprochant de la neurodégénérescence observée dans la maladie de Huntington. Par ailleurs, sa concentration est anormalement augmentée dans différentes pathologies neurodégénératives, notamment dans la maladie de Huntington (Guidetti et al. 2004).

Le quinolinate est un acide aminé formé dans de nombreux tissus, dont le foie et le cerveau, comme un intermédiaire métabolique de la dégradation du tryptophane via les kynurénines (Stone 1993, 2001). C’est un acide aminé excitateur endogène au rôle physiologique méconnu. Chez l’homme, la concentration cérébrale est de l’ordre de 2 nmol/g de tissus, soit environ 2µM avec un rapport de concentration entre de 2 à 4 fois plus élevée dans le néocortex (2 nmol/g) que dans le striatum (Wolfensberger et al. 1983). Cependant, les concentrations de quinolinate tissulaires sont nettement inférieures à celles nécessaires pour activer les récepteurs NMDA, estimées supérieure à 100 µM (Tsuzuki et al. 1989).

4.4.4.1. Le métabolisme du tryptophane et la biosynthèse

du quinolinate

La conversion du tryptophane en nicotinamide et en nucléotides conjugués, par la voie des kynurénines, a été découverte en 1947 (Beadle et al. 1947). Par la suite, le quinolinate a été isolé en tant qu’intermédiaire de la voie des kynuréines (Gholson et al. 1964). Cette voie du métabolisme a tout d’abord été étudiée dans le cadre du déficit en pyridoxine, coenzyme de différentes enzymes de synthèse des kynurénine, responsable de défaut de NAD. Le métabolisme du tryptophane a ensuite été étudié dans le cadre de la formation du neurotransmetteur, le 5-Hydroxytryptophane, représentant moins de 5% du catabolisme du tryptophane (Peters 1991), très inférieur aux 95 % restant orientés vers les kynurénines (Wolf 1974).

Le L-tryptophane est dégradé en NAD en 8 étapes par les enzymes suivantes (Figure 62) (Karp et al. 2006) :

¾ La Tryptophane 2,3-dioxygénase (EC 1.13.11.11) qui transforme le L- tryptophane en L-formylkynurénine en présence d’O2 ;

¾ La kynurénine formylase ou arylformamidase (EC 3.5.1.9) qui transforme, en présence d’H2O, la L-formylkinurénine en kynurénine et formate ;

¾ La kynurénine 3-monooxygénase (EC 1.14.13.9) qui transforme, en présence de NADPH et d’O2, la kynurénine en 3-hydroxykinurénine avec du NADPH et

H2O ;

¾ La kynuréninase (EC 3.7.1.3) qui transforme, en présence d’H2O, la 3-

hydroxykynurénine en 3-hydroxyanthranilate et L-alanine ;

¾ La 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygénase (EC 1.13.11.6) qui forme en deux étapes le 2-amino-3-carboxymuconate semialdéhyde par oxydation avec O2,

puis le quinolinate par déshydratation spontanée ;

¾ La quinolinate phosphoribosyltransférase (EC 2.4.2.19) qui décarboxyle le quinolinate, en présence de 5-phosphoribosyl-1-phosphate, en nicotinate nucléotide ;

¾ La nicotinamide/acide nicotinique mononucléotide adényltransférase (EC 2.7.7.18) qui forme en présence d’ATP le déamidoNAD ;

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BIBLIOGRAPHIQUE

EXCITOTOXICITE - 83 -

¾ La NAD synthase dépendant de la glutamine (EC 6.3.5.1) qui forme le NAD+ et du glutamate en présence de L-glutamine, d’ATP et d’H2O.

La kynurénine est le produit de départ de réactions importantes pour la formation de trois produits ayant un rôle sur le fonctionnement des récepteurs aux acides aminés excitateurs : le quinolinate, l’acide kynurénique et la 3-hydroxykynurénine.

La quantité de quinolinate dans le cerveau de rat est préférentiellement augmentée par rapport à celle des autres métablites comme le tryptophane, le 5-hydroxytryptophane et 5- hydroxyindoleacétique, lors de l’administration systémique de tryptophane (Heyes and Markey 1988). Il est intéressant de noter que l’injection intrapéritonéale unique de tryptophane de 250 mg/kg permet l’atteinte d’une concentration de quinolinate dans le striatum de 1,4 µM (During et al. 1989), concentration suffisante pour induire une neurotoxicité sur les tranches corticostriatales (Whetsell and Schwarcz 1989). Paradoxalement, un régime diététique ne contenant pas de tryptophane maintenu pendant 15 jours double le niveau de quinolinate dans le cortex des rats en parallèle d’une réduction des niveaux de 5-hydroxytryptophane et de 5-hydroxyindoleacétique, suggérant l’existence d’une autre voie de synthèse du quinolinate (Moroni et al. 1989). Ceci est en accord avec l’observation de signes cliniques concordant avec une hyperactivation des récepteurs NMDA, comme les hallucinations, la confusion et la démence, observés dans la pellagre, affection consécutive à un régime sans tryptophane (Pitche 2005).

L’origine de l’accumulation du quinolinate dans le cerveau de patients atteints de maladies neurodégénératives est difficile à définir, mais plusieurs éléments peuvent l’expliquer. Le premier élément est la vitesse maximale de réaction de l’enzyme de biosynthèse du quinolinate, la 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygénase, 30 fois plus élevée que celle de l’enzyme de dégradation, la quinolinate phosphoribosyltransférase, alors que leur affinité pour le substrat est identique (Okuno and Schwarcz 1985; Foster et al. 1986). Le deuxième point est la différence d’expression des deux enzymes souvent en faveur de l’enzyme de biosynthèse, notamment le striatum de rat (Stone 1993). L’autre origine possible de l’accumulation du quinolinate dans le cerveau est l’apport du quinolinate ou de précurseur par les vaisseaux sanguins, produit à partir de tissus périphériques, comme le foie. En effet, le LPS (lipopolysaccharide) est capable d’augmenter la concentration cérébrale du quinolinate après administration périphérique et non par voie icv. Le précurseur responsable de l’accumulation du quinolinate cérébral serait la kynurénine, formée en périphérie car l’inhibition des enzymes de biosynthèse du quinolinate à partir de la kynurénine, la kynuréninase et kynurénine hydrolase, par le nicotinylalanine prévient l’augmentation de quinolinate (Moroni et al. 1991).

4.4.4.2. Le quinolinate, un acide aminé excitateur

La découverte du rôle excitateur du quinolinate est relative au fait que le quinolinate et l’acide kynurénique ont respectivement un effet agoniste (Stone and Perkins 1981) et antagoniste au niveau des récepteurs des acides aminés excitateurs (Perkins and Stone 1982), présents sur les neurones du système nerveux central (Perkins and Stone 1983a, 1983b). En parallèle, l’injection du quinolinate dans le cerveau des rongeurs provoque des convulsions

(Lapin 1978b, 1978a), phénomène observé avec le glutamate (Hayashi 1954). Il est peu probable qu’il joue le rôle de neurotransmetteur, car aucun système de transport ou de recapture actif n’a été mis en évidence, ni sur les tranches striatales, ni sur les tranches hippocampales et ni sur les synaptosomes (Foster et al. 1984; Kitt and Spector 1987).

4.4.4.3. Le quinolinate et la physiopathologie des maladies

neurodégénératives

Le quinolinate pourrait être impliqué dans la neurodégénérescence de différentes pathologies comme le syndrôme de l’immunodéficience acquise (SIDA), les hépathoéncéphalies et la maladie de Huntington. En effet, la concentration du quinolinate est augmentée dans le LCR des patients présentant une atrophie cérébrale et une démence consécutives à l’infection par le virus du VIH (Heyes et al. 1989),dans le LCR et le cortex de patients décédés d’un coma suite à une lésion hépatique (Moroni et al. 1989) ainsi que dans le striatum et le cortex frontal de patients au stades 0 et 1 de la maladie de Huntington (Guidetti et al. 2004). Dans le cas de la maladie de Huntington, c’est la biosynthèse qui semble augmentée car une augmentation de l’activité de l’enzyme de biosynthèse du quinolinate a été observée dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington (Schwarcz et al. 1988b) alors que le taux de quinolinate dans le LCR n’est pas différent de celui de présent chez les sujets sains (Schwarcz et al. 1988a).

4.4.4.4. Le quinolinate, excitotoxine utilisée pour modéliser

la maladie de huntington

Le quinolinate est l’excitotoxine de référence pour modéliser la maladie de Huntington, par injection intrastriatale chez les rongeurs (annexe 1) (Beal et al. 1986) et chez les primates (annexe 2) (Ferrante et al. 1993). En effet, au contraire de l’iboténate et du kaïnate lésant toutes les sous-populations neuronales du striatum, elle induit la neurodégénérescence préférentielle des MSN striataux avec pour conséquence la réduction du GABA et de la substance P, tout en préservant les interneurones contenant la somatostatine et le neuropeptide Y (Schwarcz et al. 1984; Beal et al. 1986). C’est l’excitotoxine utilisée dans l’étude de l’effet de la dysfonction mitochondriale sur l’excitotoxicité striatale dans le chapitre 5.