Partie II : Ciblage dynamique et différentiel des complexes
4. Ciblage différentiel des complexes du PcG : dissociation des fonctions PRC1 et PRC2
Nous avons ensuite recherché si, à l’instar de Notch, certains gènes présentaient unique-ment une fixation par les protéines Pc et Ph du PRC1 en absence de la marque H3K27me3. Pour identifier ces gènes, nous avons pour Pc et Ph utilisé la même méthode d’attribution d’un pic à un gène, mais concernant H3K27me3 cette marque devait être absente tout le long des gènes. L’objectif est ici de répondre à la deuxième série de questions relative à l’existence d’un ciblage différentiel des complexes du PcG. Nous avons donc recherché à partir des données de ChIP obtenues pour les trois tissus de cette étude, si des gènes étaient fixés seulement par le PRC1.
Comme illustré Figure 32, on remarque qu’il existe effectivement des gènes avec ce ciblage des protéines du PcG atypique. Nous avons qualifié ces cibles de « Pc-Ph seuls ». Parmi eux, nous retrouvons le gène Notch, mais aussi des régulateurs du cycle cellulaire comme la Cycline B ou bien encore le facteur E2F, par ailleurs connu comme des cibles du PRC1 (Oktaba et al., 2008). Ainsi, aux stades du développement où les tissus abordent des choix complexes dans leur pro-gramme de différenciation, et où un grand nombre de gènes cibles du PcG sont rapidement acti-vés ou bien réprimés transcriptionnellement, les protéines du PcG semblent adopter un mode de régulation bien différent de ce qu’il a pu être décrit sur les gènes Hox, qui eux sont durablement réprimés tout au cours du développement de la mouche. Dans ce dernier cas, il est connu qu’une fois déposée par E(Z), la marque H3K27me3 va s’étendre le long du gène, et être maintenue de façon stable à travers les divisions cellulaires. La marque épigénétique H3K27me3 est donc asso-ciée à la répression transcriptionnelle stable par les proteines du PcG mais semble être découplée du PRC1 lors du contrôle de cibles dont le profil de régulation transcriptionnel est dynamique.
De façon inattendue, notre analyse a par ailleurs permis de révéler l’existence de gènes qui cette fois sont marqués par H3K27me3 mais sont dépourvus de sites de fixation de Pc et Ph. Nous les avons qualifié de « H3K27me3 seuls », Figure 32.
Contre toute attente, nos expériences ont donc révélé que parmi les « néo-cibles » larvaires il pouvait exister en apparence des gènes, soit fixés par le PRC1 et le PRC2 de manière concomi-tante (ciblage canonique), soit par le PRC1 seul, ou encore par le PRC2 seul. En ce qui concerne ces deux dernières classes de cibles, il s’agit bien d’une spécificité des tissus larvaires, puisque très peu de gènes portent de tels profils dans les embryons.
Ces nouvelles classes de cibles ne sont pas « à la marge » puisqu’elles sont représentées par un grand nombre de gènes : 694 gènes « Pc-Ph seuls » et 1430 « H3K27me3 seuls » dans
122
RESULTATS ET DISCUSSION
les disques d’œil et d’aile. Ce résultat anticipe l’existence d’une régulation complexe des pro-grammes de transcription par les protéines du PcG à travers le développement.
L’analyse des enrichissements pour Pc, Ph ou H3K27me3 sur les gènes de ces différentes classes montre que l’ensemble des « néo cibles » présentent systématiquement des enrichisse-ments plus faibles que les cibles canoniques embryonnaires maintenues dans les disques, Figure
33 A. L’analyse bio-informatique démontre que ces enrichissements sont clairement significatifs
lorsqu’ils sont comparés à ceux des régions génomiques non associées aux protéines du PRC1 et à la marque H3K27me3 (test de bootstrap). De façon notable, il existe une relation inverse entre les enrichissements observés par ChIP et les niveaux d’expression transcriptionnelle de ces
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Figure 32 : Ciblage différentiel des complexes du PcG
Sont illustrées ici par des venn diagrammes et des images des profils de ChIP, les nouvelles classes de gènes cibles des protéines du PcG. Ce type de cibles apparait dans les tissus larvaires (violet pour le disque d’œil et vert pour celui d’aile) et est quasiment absent dans l’embryon (orange). A gauche, les gènes qui comme Notch (N) sont fixés par Pc et Ph sans H3K27me3 le long du gène « Pc-Ph seuls». A droite les gènes recouverts par H3K27me3 sans site de fixation de Pc et Ph à proximité « H3K27me3 seuls ».
Ciblage dynamique et différentiel des complexes Polycomb au cours du développement
férentes classes de gènes, Figures 33 A et B. Ainsi, les cibles embryonnaires « Pc-Ph-K27me3 » maintenues dans la larve (classe 1) sont les plus enrichies en protéines du PcG et en moyenne les plus faiblement exprimées. Les néo-cibles « Pc-Ph-K27me3 » (classe 2) se retrouvent dans une situation intermédiaire avec un enrichissement de ChIP plus faible (d’un facteur 3 environ) associé à un niveau transcriptionnel plus élevé que les cibles de la première classe. Les néo-cibles « Pc-Ph seuls » (classe 3) sont les moins enrichies pour le PRC1 et les plus exprimées dans le disque d’œil. Différentes explications peuvent être à l’origine de cette observation : la première serait que, au cours du temps, les cibles plus anciennes subissent un renforcement par l’ajout de protéines du PcG et de H3K27me3, ou encore, que les néo cibles seraient des gènes réprimés dans moins de cellules des disques. Dans tous les cas, la présence de la marque H3K27me3 cor-rèle avec une répression transcriptionnelle plus forte par rapport aux cibles ne possédant pas cette marque et ceci même en l’absence du PRC1. Ainsi, la catégorie de cibles « H3K27me3 seul » (classe 4) est la plus fortement réprimée dans ce système, Figure 33B.
En effet, les classes canoniques (maintenue et néo), ainsi que les gènes de la classe « H3K27me3 seuls », sont peu ou pas transcrits avec une médiane proche de 0 RPKM sur les box plot Figure 33 B. Ces trois classes de gènes sont significativement moins exprimées que les gènes qui portent H3K27ac (test de wilcoxon avec dans le même ordre des p-values de : 1,57.10-12, 1,82.10-12 et 2,2.10-16). A l’inverse, les gènes de la classe « Pc-Ph seuls » sont quant à eux très exprimés ; de façon remarquable, ils le sont en moyenne même plus que l’ensemble des gènes qui portent la marque active H3K27ac (p-value = 2,96.10-12). Enfin parmi les classes de gènes peu ou pas exprimés, on constate également des différences. Les « H3K27me3 seuls » sont des gènes considérablement éteints par rapport aux cibles canoniques de l’embryon (p-value=2,2.10-16). De plus, même si la comparaison de l’état transcriptionnel entre les cibles canoniques main-tenues et néo ne montre pas une différence significative (p-value=9,6.10-3), on observe pour les néo cibles que la population est beaucoup plus hétérogène. Par ailleurs, parmi ces différentes classes, on observe des gènes qui en plus d’être marqués par H3K27me3 sont également enrichis pour la marque antagoniste H3K27ac. Si il n’est pas totalement à exclure qu’au sein d’un même nucléosome ces marques puissent apparaitre sur deux histones 3 différentes, il est cependant plus probable que cette observation soit due à l’hétérogénéité du tissu. Ainsi, ces gènes dans les cellules où ils sont exprimés porteraient H3K27ac et à l’inverse H3K27me3 dans les cellules où ils sont réprimés. Nos expériences de ChIP étant effectuées sur l’ensemble du tissu, nous lisons alors sur ces gènes le double marquage H3K27me3 et H3K27ac. De plus, les enrichissements de ces deux marques sont significativement plus faibles lorsqu’elles sont toutes deux présentes sur
124 RESULTATS ET DISCUSSION %& $ %% &"$$ "" $& / $ %% &"$$ "" $&- $ %.
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Ciblage dynamique et différentiel des complexes Polycomb au cours du développement
un même gène. Le pourcentage de gènes acétylés dans chaque classe de cibles nous indiquerait donc plutôt la proportion de gènes dont l’expression est compartimentée dans le tissu. Ainsi, en accord avec l’analyse transcriptionnelle, les pourcentages de gènes des différentes classes por-tant H3K27ac nous révèlent que 60% des néo-cibles canoniques (classe 2) sont acétylées dans le disque d’œil, contre 30% pour les cibles canoniques maintenues (classe 1), Figure 33 C. Ceci renforce l’idée que les gènes nouvellement recrutés par le PcG dans un tissu larvaire participent directement au développement de ce dernier et, par ailleurs, que le système Polycomb permet de restreindre l’expression de ces gènes dans certaines régions du tissu. De plus, 98% des gènes uniquement fixés par Pc et Ph (classes 3) sont acétylés en adéquation avec leurs hauts niveaux transcriptionnels alors qu’à l’inverse pour les gènes réprimés portant uniquement H3K27me3 (classe 4), seuls 20% semblent marqués par H3K27ac, Figure 33 C. Ainsi les deux nouvelles classes de gènes portant un ciblage atypique des protéines du PcG se retrouvent aux antipodes en étant associées à des états transcriptionnels opposés. Bien entendu, le cas des cibles « Pc-Ph seuls » présentant une forte activité transcriptionnelle est plutôt surprenant compte tenu de la fonction répressive associée aux protéines du PcG.
Nous nous sommes donc particulièrement intéressés à la nature des gènes de ces deux nouvelles classes (classes 3 et 4) en réalisant une analyse comparative de leurs ontologies, Figure
34. Très clairement, on remarque que les gènes de ces deux classes sont fonctionnellement très
Figure 33 : Caractéristiques des nouvelles classes de gènes cibles des protéines du PcG dans les disques imaginaux d’œil et d’aile
A : Les enrichissements de Pc, Ph ou de H3K27me3 sont plus faibles pour les néo cibles larvaires. A gauche,
les graphiques indiquent les enrichissements moyens observés dans le disque d’œil, pour Pc (gris foncé), Ph (gris clair) et H3K27me3 (bleu) et ceci pour les différentes classes de cibles des protéines du PcG (1 à 4). Les enrichissements de ChIPseq correspondent aux ratios des RPKMs (nombre de reads par kb et par millions de tags séquencés dans l’expérience), de l’Ip sur celui de l’input, valeur qui est ensuite normalisée par l’enrichis-sement moyen des gènes marqués ni par Pc, ni par Ph, ni par H3K27me3. A droite, les graphiques montrent les enrichissements obtenus par qChIP dans les disques d’œil (3 expériences indépendantes) pour des gènes candidats représentatifs des quatre classes de cibles des protéines du PcG. L’enrichissement correspond aux pourcentages d’input de la région cible normalisé par celui de la région contrôle du gène PGRP-LE qui n’est pas une cible des protéines du PcG. Les gènes fs(1)h et mys sont tout deux considérés comme cibles « Pc-Ph seuls » car il s’agit de deux gènes divergents avec le site de fixation de ces protéines centré entre leurs TSSs respectifs (<=Pc-Ph=>). B : Différences transcriptionnelles entre les classes de cibles des protéines du PcG. A gauche, les box plots présentent pour chaque classe de cibles des protéines du PcG (1 à 4) ainsi que pour les gènes acétylés la distribution des niveaux transcriptionnels en RPKM de leurs transcrits dans le disque d’œil. Les classes 1, 2 et surtout la 4 correspondent à des classes de gènes peu ou pas transcrits, alors que dans la classe 3 les gènes sont fortement actifs. A droite, le graphique montre le niveau transcriptionnel obtenu par des expériences de RT-qPCR dans le disque d’œil (3 expériences indépendantes) pour des gènes candidats représentatifs des quatre classes de cibles des protéines du PcG. Le niveau transcriptionnel est exprimé en pourcentage vis à vis du gène de ménage PGRP-LE. C : Pourcentages de gènes acétylés parmi les différentes classes de cibles des protéines du PcG. A partir des données de ChIPseq pour H3K27ac dans le disque d’œil ont été établis les pourcentages de gènes possédant cette marque pour chacune des classes de cibles des protéines du PcG (1-4). Les pourcen-tages obtenus sont corrélés aux états transcriptionnels associés à ces différentes classes.
126 RESULTATS ET DISCUSSION Enrichissement Disques “Pc-Ph seuls” Enrichissement Nombre de termes Enrichissement Disques “H3K27me3 seuls”
Disques
“Pc-Ph seuls” “H3K27me3 seuls”Disques
NE NA NA 1.65 2.45e−05 3.22e−04 MF GO:0008233~peptidase activity NE NA NA 1.93 1.35e−06 6.12e−06 CC GO:0005576~extracellular region
NE NA NA 1.75 1.91e−06 1.67e−05 MF GO:0070011~peptidase activity, acting on L−amino acid peptides NE NA NA 1.86 5.41e−06 5.91e−05 MF GO:0004175~endopeptidase activity
NE NA NA 1.80 3.26e−06 3.69e−06 BP GO:0006508~proteolysis NE NA NA 1.82 1.66e−02 7.56e−02 BP GO:0006811~ion transport NE NA NA 2.94 1.05e−03 2.37e−03 BP GO:0006030~chitin metabolic process NE NA NA 2.26 1.72e−02 9.83e−02 BP GO:0030001~metal ion transport NE NA NA 2.31 3.77e−07 8.25e−07 MF GO:0004252~serine−type endopeptidase activity NE NA NA 2.43 2.14e−03 4.22e−02 MF GO:0005261~cation channel activity NE NA NA 2.45 1.38e−02 4.71e−02 BP GO:0006022~aminoglycan metabolic process NE NA NA 2.12 1.95e−03 3.42e−02 MF GO:0022838~substrate specific channel activity NE NA NA 2.16 8.65e−04 1.32e−02 MF GO:0015267~channel activity
NE NA NA 2.16 8.65e−04 1.32e−02 MF GO:0022803~passive transmembrane transporter activity NE NA NA 2.21 5.05e−07 2.21e−06 MF GO:0008236~serine−type peptidase activity NE NA NA 2.19 4.42e−07 2.90e−06 MF GO:0017171~serine hydrolase activity
NE NA NA 2.19 3.44e−03 7.52e−02 MF GO:0046873~metal ion transmembrane transporter activity 4.08 2.33e−04 9.22e−03 NE NA NA BP GO:0016055~Wnt receptor signaling pathway 4.20 3.67e−06 5.27e−05 NE NA NA BP GO:0007391~dorsal closure
3.01 2.32e−07 2.29e−06 NE NA NA BP GO:0060429~epithelium development 2.86 8.29e−07 9.68e−06 NE NA NA BP GO:0048729~tissue morphogenesis 2.90 1.06e−03 4.85e−02 NE NA NA BP GO:0060284~regulation of cell development 2.90 2.35e−06 2.96e−05 NE NA NA BP GO:0007051~spindle organization 2.89 4.55e−04 1.92e−02 NE NA NA BP GO:0030029~actin filament−based process 2.90 1.71e−05 3.68e−04 NE NA NA BP GO:0007052~mitotic spindle organization 3.78 3.23e−06 4.36e−05 NE NA NA BP GO:0016331~morphogenesis of embryonic epithelium 3.33 8.16e−04 3.59e−02 NE NA NA BP GO:0008360~regulation of cell shape
3.49 8.44e−05 2.73e−03 NE NA NA BP GO:0007163~establishment or maintenance of cell polarity 3.14 9.97e−08 6.27e−07 NE NA NA BP GO:0002009~morphogenesis of an epithelium 3.17 1.42e−03 6.99e−02 NE NA NA BP GO:0010648~negative regulation of cell communication 3.24 1.81e−03 9.11e−02 NE NA NA BP GO:0042048~olfactory behavior
3.20 2.76e−04 1.12e−02 NE NA NA BP GO:0022604~regulation of cell morphogenesis 3.20 6.63e−05 2.02e−03 NE NA NA BP GO:0007411~axon guidance
3.20 1.27e−03 6.15e−02 NE NA NA BP GO:0009968~negative regulation of signal transduction 1.67 1.07e−03 4.81e−02 NE NA NA BP GO:0007276~gamete generation
1.51 4.46e−03 1.12e−02 NE NA NA MF GO:0000166~nucleotide binding
1.57 2.42e−04 1.86e−03 NE NA NA CC GO:0043228~non−membrane−bounded organelle 1.57 2.42e−04 1.86e−03 NE NA NA CC GO:0043232~intracellular non−membrane−bounded organelle 2.03 3.90e−04 1.61e−02 NE NA NA BP GO:0008104~protein localization
2.05 1.32e−04 4.85e−03 NE NA NA BP GO:0016310~phosphorylation
2.06 1.89e−03 9.86e−02 NE NA NA BP GO:0010605~negative regulation of macromolecule metabolic process 1.88 4.50e−05 1.34e−03 NE NA NA BP GO:0007049~cell cycle
1.97 2.61e−05 6.81e−04 NE NA NA BP GO:0006793~phosphorus metabolic process 1.97 2.61e−05 6.81e−04 NE NA NA BP GO:0006796~phosphate metabolic process 1.98 2.72e−05 7.32e−04 NE NA NA BP GO:0048477~oogenesis
1.99 2.13e−05 4.98e−04 NE NA NA BP GO:0007292~female gamete generation 2.14 4.60e−05 1.77e−04 NE NA NA CC GO:0030529~ribonucleoprotein complex 2.20 5.70e−04 2.46e−02 NE NA NA BP GO:0007242~intracellular signaling cascade 2.25 6.71e−04 7.74e−03 NE NA NA CC GO:0005811~lipid particle
2.24 1.19e−03 5.68e−02 NE NA NA BP GO:0006468~protein amino acid phosphorylation 2.24 9.39e−05 3.12e−03 NE NA NA BP GO:0032990~cell part morphogenesis 2.38 2.40e−07 1.94e−06 NE NA NA BP GO:0009791~post−embryonic development 2.36 7.45e−06 1.40e−04 NE NA NA BP GO:0009886~post−embryonic morphogenesis 2.35 1.12e−05 2.32e−04 NE NA NA BP GO:0048707~instar larval or pupal morphogenesis 2.35 6.50e−06 1.11e−04 NE NA NA BP GO:0007552~metamorphosis
2.29 1.81e−03 9.27e−02 NE NA NA BP GO:0035120~post−embryonic appendage morphogenesis 2.28 5.14e−06 7.85e−05 NE NA NA BP GO:0007017~microtubule−based process 2.28 1.69e−05 3.79e−04 NE NA NA BP GO:0030030~cell projection organization 2.31 5.50e−08 2.47e−07 NE NA NA BP GO:0032989~cellular component morphogenesis 2.32 4.55e−05 1.31e−03 NE NA NA BP GO:0048858~cell projection morphogenesis 2.32 8.58e−05 2.70e−03 NE NA NA BP GO:0006928~cell motion
2.32 1.04e−04 3.73e−03 NE NA NA BP GO:0048569~post−embryonic organ development 2.74 2.38e−07 2.14e−06 NE NA NA BP GO:0000226~microtubule cytoskeleton organization 2.79 1.20e−03 5.60e−02 NE NA NA BP GO:0030036~actin cytoskeleton organization 2.65 1.56e−04 5.88e−03 NE NA NA BP GO:0007409~axonogenesis
2.66 3.60e−09 6.47e−09 NE NA NA BP GO:0030182~neuron differentiation 2.61 6.70e−10 6.01e−10 NE NA NA BP GO:0007010~cytoskeleton organization 2.61 1.53e−07 1.10e−06 NE NA NA BP GO:0048666~neuron development
2.63 9.22e−05 3.15e−03 NE NA NA BP GO:0001700~embryonic development via the syncytial blastoderm 2.64 3.27e−09 8.82e−09 NE NA NA BP GO:0007444~imaginal disc development
2.42 4.48e−05 1.25e−03 NE NA NA BP GO:0007560~imaginal disc morphogenesis 2.42 4.48e−05 1.25e−03 NE NA NA BP GO:0048563~post−embryonic organ morphogenesis 2.46 2.30e−05 5.78e−04 NE NA NA BP GO:0031175~neuron projection development 2.47 8.70e−08 4.69e−07 NE NA NA BP GO:0002165~instar larval or pupal development 2.47 2.17e−05 5.26e−04 NE NA NA BP GO:0048812~neuron projection morphogenesis 2.57 9.67e−05 3.39e−03 NE NA NA BP GO:0048598~embryonic morphogenesis 2.58 6.24e−06 1.12e−04 NE NA NA BP GO:0035220~wing disc development 2.53 3.03e−07 3.26e−06 NE NA NA BP GO:0000278~mitotic cell cycle 2.54 5.06e−09 1.82e−08 NE NA NA BP GO:0000902~cell morphogenesis
2.52 1.11e−05 2.20e−04 NE NA NA BP GO:0048667~cell morphogenesis involved in neuron differentiation 2.51 6.48e−06 1.05e−04 NE NA NA BP GO:0000904~cell morphogenesis involved in differentiation 2.51 2.12e−04 8.17e−03 NE NA NA BP GO:0009792~embryonic development ending in birth or egg hatching 2.51 6.42e−03 3.23e−02 NE NA NA MF GO:0003729~mRNA binding
NE 1 2 3 4 0 20 40 60 80
Ciblage dynamique et différentiel des complexes Polycomb au cours du développement
différents et ne partagent absolument aucune ontologie. Les gènes de la classe « H3K27me3 seuls » sont associés à peu de termes, avec des fonctions biologiques reliées au métabolisme de la cellule, telles que la protéolyse, l’activité de transporteur ou canaux transmembranaires et au métabolisme de la chitine, Table 3 B et Figure 34. Les gènes qui portent le ciblage atypique « Pc-Ph seuls », tout comme les gènes « Pc-Ph-K27me3 », sont impliqués dans le développement des disques imaginaux et dans la différentiation neuronale. Cependant cette nouvelle classe de gènes se distingue des autres par l’apparition de termes d’ontologie associés à l’organisation du cytosquelette, à la polarité des cellules et au cycle cellulaire (Table 3 C, Figure 34). De manière intéressante ce sont justement ces processus biologiques qui sont affectés dans des mutants du PRC1. La dérégulation de ces gènes « Pc-Ph seuls » pourrait donc expliquer les phénotypes uni-quement associés aux mutants des membres du PRC1 qui avaient été observés préalablement dans le disque d’œil (Thèse Samy Sakr et Figure 21 de l’introduction).
Naturellement, on peut s’interroger sur la fonction exercée par Pc et Ph sur ces gènes. Nous savons que, dans le cas des gènes Notch et de la Cycline B, les expériences d’analyses clonales me-nées dans des disques imaginaux mutants pour Ph et Psc respectivement ont révélé que le niveau des protéines codées par ces 2 gènes augmente spécifiquement dans les cellules mutantes. Ce résultat montre que, sur les gènes Notch et Cycline B, l’association des protéines du PRC1 résulte en une fonction répressive. Ces gènes qui, dans notre étude apparaissent clairement comme des cibles « Pc-Ph seuls », semblent donc être réprimés par les protéines PRC1 dans les disques imaginaux d’œil et d’aile. Cependant, les analyses transcriptionnelles et les profils d’acétylation convergent vers le constat que les « Pc-Ph seuls », de manière globale, sont fortement actifs dans le disque d’œil. Il n’est hélas pas possible de déterminer dans ce tissu les cellules dans lesquelles les gènes portent ce profil et quel est dans ce cas son état transcriptionnel. Différents scéna-rios sont alors envisageables. Le premier, dans ces tissus larvaires, les protéines du PRC1 sont fixées sur ces gènes fortement actifs uniquement dans les cellules qui les répriment. Ces gènes étant dépourvus de la marque H3K27me3, ils pourraient être ainsi plus rapidement activés ou réprimés si nécessaire. En effet, nous savons qu’une fois déposée par E(z) du PRC2, la marque
Figure 34 : Comparaison des ontologies associées aux deux nouvelles classes de gènes cibles des pro-téines du PcG
A partir de l’analyse des ontologies, réalisée par le logiciel DAVID, sont présentés ici les termes significative-ment enrichis (FDR<0,1%) dans l’une ou l’autre des deux listes de gènes correspondant aux nouvelles classes de cibles des protéines du PcG ( les «Pc-PH seuls » et les « H3K27me3 seuls » observés dans les disques imaginaux d’œil et d’aile). Ces deux listes de gènes n’ont aucun terme d’ontologie en commun. Enrich (fold enrichment); p-value ( benjamini ); FDR (False Discovery Rate); NE (not enriched) ; NA (Not applicable); NS (not significant); GO-term: MF (Molecular Function) , BP (Biological Process), CC (Cellular Component)
128
RESULTATS ET DISCUSSION
H3K27me3 va s’étendre le long du gène. Cette marque épigénétique stable est maintenue à tra-vers les divisions cellulaires. Il est donc difficile d’envisager que la marque H3K27me3 puisse être retirée afin d’assurer des changements transcriptionnels rapides. Au contraire, les pro-téines du PRC1 pourraient agir seules afin d’assurer une régulation plus fine et plus dynamique. Deuxième possibilité, dans les cellules où le gène s’active, les protéines Pc et Ph sont également