Choix de l’antibiothérapie :

Depuis des dizaines d'années, plusieurs antibiotiques ont été utilisés avec succès pour traiter les IPD, bien qu'ils n'aient pas été évalués par des études comparatives prospectives, il s'agit des pénicillines résistantes à la pénicillinase (dicloxacilline, nafticilline), des céphalosporines (céfazoline, céftriaxone), de l'acide fusidique, de la pristinamycine, du sulfaméthoxazole- triméthoprimeet de la doxycycline [12].

Selon une revue systématique récente, aucune donnée publiée n’a démontré la supériorité d’ un antibiotique ou d’une association d’antibiotiques , d’une voie d’administration ou une d’une durée de traitement , aussi bien dans les infections des tissus mous que dans les ostéites du pied diabétique [89] .Par ailleurs ,une revue critique des essais contrôlés randomisés du traitement antibiotique des IPD publiés entre 1999 et 2009 a révélé le manque de standardisation des critères d'inclusion, des méthodologies statistiques et des critères de jugement cliniques et microbiologiques. Globalement, les réponses cliniques et bactériologiques aux différents antibiotiques se sont révélées similaires [90].

La nécessité d'essais comparatifs et d'analyses économiques des différents protocoles d'antibiothérapie pour les IPD est manifeste.

La compréhension des principes de l'antibiothérapie est plus intéressante que la connaissance des molécules actuellement en vogue. Son optimisation implique la prise en compte de l’efficacité de l’innocuité, de la durée et du coût du traitement [12].

Selon les recommandations de l’IDSA et de l’IWGDF, les pénicillines semi synthétiques et les céphalosporines de première génération à savoir la flucloxacilline, la dicloxacilline, la céfalexine, l’amoxicilline-acide clavulanique sont à utiliser en antibiothérapie empirique en cas d’infections légères superficielles sans suspicion de SARM. Dans notre étude, les cocci à Gram positif étaient largement sensibles aux bêta-lactamines. Néanmoins, les entérobactéries étaient majoritaires dans notre étude, et largement résistantes à l’amoxicilline-acide clavulanique (66,3%), aux céphalosporines de première (69,1%) et de deuxième génération (céfalotine) (44,2%).

Les associations ticarcilline-acide clavulanique, pipéracilline-tazobactam et les carbapénèmes notamment l’ertapénème et l’imipénème ont présenté une efficacité satisfaisante sur les entérobactéries dans notre étude. Ces antibiotiques sont recommandés dans les IPD sévères à flore mixte (Annexe3) [12].

L’ertapénème et l’association pipéracilline-tazobactam ont été approuvés par la FDA (Food and Drug administration) dans le traitement des IPD [13]. Dans l’étude de Richard et al, l’ertapénème était actif sur 80,4% des bactéries pathogènes avérées (S. aureus, streptocoques, entérobactéries et anaérobies stricts) isolées dans les IPD, mais son activité est restée très faible vis-à-vis de la plupart des entérocoques et de P.aeruginosa [91].

L’efficacité clinique de l’ertapénème a été également examinée dans le cadre d'un large essai clinique contrôlé randomisé, portant sur les infections du pied diabétique. Au cours de cette étude comparant l'ertapénème (1 g par voie intraveineuse une fois par jour), à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g par voie intraveineuse toutes les 6 heures), les deux traitements se sont révélés équivalents. Les taux de réponse clinique favorable aux traitements étaient

De part son spectre large et sa demi vie longue offrant une possibilité d’une seule administration parentérale quotidienne, l’ertapénème constitue une alternative intéressante et pratique dans le traitement des IPD en milieu hospitalier et ambulatoire [63].

Les fluoroquinolones sont également proposés en alternative par les sociétés savantes en vue de couvrir les bacilles à Gram négatif, cependant 25,5% de nos isolats d’entérobactéries y étaient résistantes .Ces antibiotiques sont avantageux de part leur bonne diffusion tissulaire, leur biodisponibilité excellente et leur forte bactéricidie. Elles présentent un intérêt particulier dans le traitement des ostéites [43]. La résistance progressive à ces antibiotiques est le corollaire de leur prescription excessive en ville ou à l’hôpital, en particulier dans les infections à entérobactéries.

Dans l’antibiothérapie empirique des IPD, une forte prévalence des

Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) peut nécessiter le

recours à la vancomycine ou à d'autres agents anti-staphylococciques actifs contre ces bactéries.

 Nouveaux antibiotiques :

Bien que son taux dans notre étude soit relativement bas, S aureus résistant à la méticilline est fréquemment isolé au cours des IPD dans plusieurs pays. Par ailleurs, des souches résistantes à la vancomycine ont été décrites au cours d’IPD, en particulier aux Etats Unis [46, 92, 93].

Les effets indésirables néphrologiques et les contraintes liées aux propriétés pharmacocinétiques de la vancomycine notamment dans les infections du pied diabétique ont incité au recours à de nouvelles options thérapeutiques.

Par ailleurs, la pénétration de la vancomycine à travers le biofilm existant souvent au niveau des plaies du pied diabétique est limitée. De plus, une étude a mis en évidence des concentrations tissulaires plus faibles de la vancomycine chez les patients diabétiques comparés aux sujets non diabétiques. Ces données évoqueraient l’éventualité d’un échec thérapeutique [94,95].

De nouvelles molécules actives contre les SARM ont été testées dans le traitement des IPD. Certaines constituent des alternatives à la vancomycine en raison de leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avantageuses. Il s’agit principalement du linézolide et de la daptomycine proposés par l’IDSA en deuxième intention, après la vancomycine, dans le traitement des IPD à SARM [13,77].

Le linézolide est le premier représentant de la famille des oxazolidinones. Il est actif sur les cocci à Gram positif y compris les souches de SARM et les entérocoques résistants à la vancomycine [94,96]. Au cours d’une étude multicentrique randomisée, le linézolide s’est révélé d’une efficacité microbiologique et clinique comparable aux associations ampicilline–sulbactam ou amoxicilline–acide clavulanique dans le traitement du pied diabétique infecté [63].

Par ailleurs, une étude a mis en évidence une bonne distribution du linézolide dans les tissus ischémiques présentant ainsi un avantage dans le traitement des IPD en cas d’artériopathie [97,98]. Du fait de la biodisponibilité excellente de la forme orale du linézolide, cet antibiotique peut être administré par voie orale d’emblée ou en relais précoce d’une antibiothérapie initiée par la voie intraveineuse. Cependant, des risques de myélosuppression et de neuropathies périphériques et optiques ont été associés à l’usage prolongé de cet antibiotique [77,96].

La daptomycine est un lipopeptide actif contre les cocci à Gram positif y compris le SARM. Son effet bactéricide est rapide et dose-dépendant. Elle n’est disponible que sous forme parentérale ; néanmoins, son administration à raison d’une fois par jour facilite son utilisation en ambulatoire et réduit le cout lié à l’hospitalisation [75,77]. Au cours d’études cliniques, l’efficacité microbiologique et clinique de la daptomycine s’est avérée comparable à celle des pénicillines semi synthétiques et de la vancomycine dans le traitement des IPD [99]. Dans une étude de cohorte de patients présentant des IPD à S.aureus résistant à la méticilline, la daptomycine s’est avérée généralement efficace et bien tolérée [100].

D’autres molécules actives sur les SARM ont démontré leur efficacité in vitro sur les isolats au cours d’IPD. Toutefois, les données cliniques sont limitées.

Parmi ces molécules, la dalbavancine est un lipoglycopeptide injectable actif sur les bactéries à Gram positif y compris les souches SARM. Au cours d’une étude in vitro, cet antibiotique a présenté une activité intéressante sur un large spectre de bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif isolées des lésions du pied diabétique [101]. En outre, cet antibiotique présente un avantage considérable dans le traitement des IPD en raison de sa longue demi-vie (environ 200 heures) permettant une administration hebdomadaire [52,72].

De même, la télavancine est un lipoglycopeptide semi-synthétique dérivé de la vancomycine. Sa demi-vie de sept à neuf heures, permet une administration quotidienne en une injection unique. Son efficacité dans les infections de la peau et des tissus annexes a été démontrée dans des études cliniques.

Elle a été approuvée par la FDA pour le traitement de ces infections mais pas spécifiquement pour les IPD [77,94].

Le ceftobiprole est la première bêta-lactamine ayant une forte affinité à la penicillin binding protein 2. Son spectre d’activité inclut les SARM, les streptocoques résistants à la pénicilline, Enterococcus faecalis et plusieurs bactéries à Gram négatif. Cet antibiotique s’est avéré actif in vitro sur les souches isolées d’IPD. Il est cependant inactif sur les entérobactéries productrices de BLSE [77,98].

En effet, les antibiotiques actifs sur les bactéries à Gram négatif multirésistantes se font de plus en plus rares. Face à la résistance aux carbapénèmes, seules la colistine et la tigécycline constituent des alternatives, mais leur activité est inconstante et leurs effets indésirables sont délétères [81].

Le large spectre d’activité de la tigécycline incluant plusieurs bactéries aérobies à Gram positif, y compris les SARM, les bactéries à Gram négatif et les anaérobies en fait un antibiotique intéressant dans le traitement des ces infections souvent polymicrobiennes et sévères [77]. Dans l’étude de Sotto et al , la tigécycline s’est avérée active in vitro, contre 83,7% des germes isolés de plaies infectées du pied diabétique, en particulier sur les cocci à Gram positif (97.3%)(y compris les SARM (96%)), sur les entérobactéries (88.5%) et sur les anaérobies (100%). Les souches de Pseudomonas aeruginosa et Proteus spp y ont été résistantes [103]. L’efficacité clinique de cet antibiotique dans les infections de la peau et des tissus mous a été prouvée. Cependant, la rareté des essais cliniques faisant état de son efficacité dans les IPD y compris les ostéites, et le risque élevé de mortalité récemment rapporté en limitent l’usage aux cas d’infections réfractaires [77,104].

La moxifloxacine a également été étudiée dans le traitement des IPD .Cet antibiotique possède un large spectre d’action incluant de nombreuses bactéries aérobies, anérobies, à Gram positif et à Gram négatif et une bonne diffusion tissulaire. Son efficacité s’est avérée équivalente à celle de la pipéracilline -tazobactam suivi de l’amoxicilline-acide clavulanique au cours d’une étude portant sur les IPD. Les taux d’efficacité bactériologique étaient similaires (68 % vs 61%) [105] .Par ailleurs, Dans une étude évaluant l’efficacité de la moxifloxacine dans le traitement des infections de la peau et des tissus mous incluant les IPD, 93% des patients ont répondu favorablement au traitement par une résolution complète des symptômes ou une amélioration au suivi. En effet, la moxifloxacine est également recommandée par l’IDSA dans l’antibiothérapie empirique des IPD [106].