B.3. Voies de signalisation et régénération

II.4.B.3.a. La voie mTOR

Comme il a été précisé précédemment, cette voie de signalisation est activée au cours de

l’hypertrophie musculaire, mais des études récentes montrent qu’elle intervient aussi dans la

régénération musculaire (Richard-Bulteau, et al. 2008 ; Ge, et al. 2009 ; Miyabara, et al.

2010). Outre son intervention moléculaire dans la synthèse protéique, mTOR serait aussi

essentiel à la différenciation cellulaire, puisque la rapamycine provoque l’inhibition de la

différenciation myogénique in vivo (Cuenda and Cohen 1999 ; Conejo, et al. 2001 ; Erbay and

Chen 2001). mTOR semble contrôler différents aspects de la différenciation cellulaire par des

mécanismes moléculaires distincts. L’initiation de la formation des myotubes pourrait être

régulée indirectement par mTOR, et indépendamment de son activité kinase et de ses cibles

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^S6K

et 4E-BP1. Ainsi, l’activation de mTOR par les acides aminés favoriserait la synthèse

d’IGF-II, qui à son tour stimulerait Akt, aboutissant à l’activation de cette étape précoce de la

différenciation cellulaire (Erbay and Chen 2001). En revanche, le rôle joué par mTOR dans le

contrôle de la fusion des myocytes n’est pas encore clairement identifié (Park and Chen

2005). Enfin, la dégradation de mTOR, de certaines de ses cibles et de raptor sous l’effet de

l’induction de Foxo1 conduit à inhiber la différenciation myogénique (Wu, et al. 2008).

II.4.B.3.b. La voie de la calcineurine et ses interactions avec les voies

protéolytiques

La calcineurine pourrait être un médiateur de la régénération musculaire puisqu’elle est

impliquée dans l’activation de MEF2 (Myocyte Enhancer Factor 2), MyoD, de la myogénine,

des facteurs de transcription qui contrôlent la différenciation des cellules satellites et la

croissance des myofibes [pour revue, voir (Sakuma and Yamaguchi 2010)]. De plus,

l’inhibition de la calcineurine par la cyclosporine provoque une inflammation tissulaire

importante, la formation de myofibres immatures, la calcification des muscles régénérés et

une amyotrophie plus marquée que celle des fibres d’animaux non traités (Sakuma, et al.

2003). Le mode d’action de la calcineurine au cours de la régénération est encore assez

incertain. La calcineurine pourrait avoir une influence sur la voie IGF-I/PI3K, puisque son

inhibition par la cyclosporine altère la croissance des myotubes stimulée par IGF-I

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musculaire en modulant l’activité des facteurs de transcription NFATc1 et GATA2 (Sakuma,

et al. 2003). Dans le muscle, la calcineurine est activée par IGF-I, ainsi que par les variations

de concentrations en calcium qui dépendent du trafic neuronal de basse fréquence (~10 Hz).

Or, l’activation de la calcineurine, observée dès les premiers jours qui suivent la lésion du

muscle (Sakuma, et al. 2003), est concomitante avec la réorganisation d’une innervation

fonctionnelle. Ceci suggère qu’en plus de son rôle dans la reprogrammation du phénotype

musculaire lent (ce point d’analyse sera discuté dans le chapitre IV), la calcineurine

interviendrait dans la croissance musculaire au cours de la régénération.

La calcineurine pourrait par ailleurs interagir et moduler l’action de certaines voies

protéolytiques. Ainsi, cette phosphatase aurait un effet freinateur sur l’expression de la

myostatine au cours de la régénération musculaire puisque son inhibition par la cyclosporine

est capable d’agir positivement sur l’expression de ce membre de la famille des TGF-β

(Michel, et al. 2004), connu pour réprimer l’expression de MyoD et altérer la différenciation

myogénique (Allen and Unterman 2007). La calcineurine, en particulier sa sous unité β1,

serait capable de réprimer la translocation nucléaire de Foxo dans des cellules C2C12,

empêchant l’activation des atrogènes MURF1 et MAFbx (Lara-Pezzi, et al. 2007).

L’induction de ces deux atrogènes par Foxo pourrait par ailleurs inhiber l’activité de la

calcineurine, au moins dans les cardiomyocytes (Li, et al. 2004). L’interaction entre les voies

de la calcineurine et de Foxo reste à être clairement démontrée au cours de la régénération

musculaire.

II.4.B.3.c. La voie des MAPK

Bien que la majorité des études ayant évalué la régulation des MAPK dans les situations

de myogenèse/régénération a été réalisée in vitro, quelques données sont disponibles in vivo

(Murgia, et al. 2000; Richard-Bulteau, et al. 2008 ; Gillespie, et al. 2009).

Les deux MAPK les plus étudiées, ERK1/2 et p38, jouent un rôle dans la prolifération

et la différenciation myogéniques. En particulier, ERK1/2 interviendrait dans la prolifération

cellulaire (Jones, et al. 2001) alors que cette MAPK est un régulateur négatif de la

différenciation myogénique (Perry, et al. 2001). In vivo, ERK1/2 est fortement activé 5 et 7

jours après la lésion musculaire (Richard-Bulteau, et al. 2008) et l’activation de cette kinase

par traitement pharmacologique favorise la croissance musculaire de fibres dénervées et mime

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2000). De son côté, p38 participerait à l’activation des cellules satellites (Jones, et al. 2005)

mais également à la différenciation des myoblastes (Cuenda and Cohen 1999) en agissant sur

l’activité transcriptionnelle de certains MRF (Lluis, et al. 2006). Au cours de la régénération

musculaire, cette MAPK est également activée (Richard-Bulteau, et al. 2008 ; Gillespie, et al.

2009) et l’invalidation de son isoforme γ altère la régénération des myofibres, en réprimant

notamment l’activité transcriptionnelle de MyoD et le nombre de cellules satellites (Gillespie,

et al. 2009).

En définitive, ERK1/2 et p38 sont activées durant les premiers jours de la régénération

musculaire mais leur rôle exact reste encore à être confirmé. ERK1/2 favorise la régénération

musculaire et son activation durant la phase de formation de nouvelles fibres pourrait être

expliquée par la réinnervation et la réorganisation de l’activité neuronale du muscle en

régénération. p38 aurait un rôle plus global dans la régénération musculaire puisqu’elle agirait

à la fois sur les étapes précoces et plus tardives de la myogenèse post-natale.

II.4.C. Bilan

A la suite d’une lésion étendue, le muscle va dégénérer afin de dégrader les fibres lésées

et d’éliminer les débris cellulaires. Après cette période de perte de masse musculaire, de

nouvelles fibres se forment et le muscle va progressivement régénérer et récupérer sa masse

ainsi que ses propriétés contractiles et métaboliques. Les cellules satellites sont des cellules à

fort potentiel myogénique qui vont contribuer à la régénération musculaire. Une fois activées,

elles prolifèrent, se différencient et fusionnent pour former des myotubes qui sont à l’origine

des nouvelles fibres. L’activité de ces cellules est finement contrôlée et de manière

séquentielle par les facteurs de régulation myogénique, les facteurs de transcription Pax3/7 et

l’environnement moléculaire proche (facteurs de croissance, cytokines…). Certaines voies de

signalisation telles que la voie mTOR, la voie de la calcineurine et celle des MAPK sont

activées au cours de la régénération musculaire et semblent jouer un rôle dans la régulation de

l’activité des cellules satellites. Il est néanmoins difficile de dissocier et de délimiter leur

implication dans la régulation de la protéosynthèse au cours de la croissance musculaire, de

leur rôle dans le contrôle de la myogenèse post-natale.

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Dans le document Contrôle de la masse et du phénotype musculaires en hypoxie : leçons tirées de modèles de croissance du muscle squelettique chez le rongeur (Page 71-74)