B.1. Régulation moléculaire de l’activité des cellules satellites

Dans la partie précédente, nous avons décrit les étapes du cycle

dégénérescence/régénération cellulaire en orientant notre analyse sur le contrôle cellulaire de

ce processus. Dans cette partie, nous focaliserons notre analyse sur les mécanismes

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moléculaires qui régissent l’activité des cellules satellites [pour revues, voir (Hawke and

Garry 2001 ; Charge and Rudnicki 2004 ; Le Grand and Rudnicki 2007)].

II.4.B.1.a. Activation des cellules satellites

Les mécanismes moléculaires qui gouvernent l’activation des cellules satellites,

c'est-à-dire la transition entre leurs états quiescent et activé sont encore assez largement méconnus

mais plusieurs hypothèses ont été formulées. Un des déclencheurs de l’activation de ces

cellules myogéniques serait le sphingosine-1-phosphate, un acteur moléculaire produit par le

feuillet interne du sarcolemme (Nagata, et al. 2006). Outre ce facteur intrinsèque de la cellule,

l’étirement mécanique pourrait activer des signaux intracellulaires tels que la production

d’oxyde nitrique (NO), favorable à la libération du facteur de croissance HGF (Hepatocyte

Growth factor) produit par les fibres endommagées et à l’activation des cellules satellites (Le

Grand and Rudnicki 2007). Le NO pourrait par ailleurs induire l’expression de la follistatine,

un antagoniste de la myostatine, qui est un régulateur négatif de la masse musculaire et de la

myogenèse (Pisconti, et al. 2006). Les facteurs de croissance sécrétés par le

micro-environnement pourraient constituer un autre facteur déclenchant de l’activation des cellules

satellites. Par exemple, FGF (Fibroblast growth Factor) peut induire la cascade moléculaire

aboutissant à l’activation de la MAPK p38, connue pour activer les cellules satellites et

réguler leur état de quiescence (Jones, et al. 2005). L’activation des cellules satellites semble

donc dépendre à la fois de l’environnement hormonal et cytokinique de la cellule, ainsi que

des influences mécaniques.

II.4.B.1.b. Auto-renouvellement des cellules satellites

Une fois activées, les cellules satellites vont migrer de leur niche, proliférer et exprimer

Pax7 et MyoD. Ces cellules devenues des myoblastes, vont subir plusieurs cycles de division

cellulaire et la plupart d’entre elles ne vont plus exprimer Pax7, mais au contraire surexprimer

la myogénine, qui conduit à la différenciation et la fusion des myoblates en myotubes (Figure

1.II.9). Une fraction de ces myoblastes maintient son expression de Pax7 et réprime

l’expression des MRF, ce qui lui donnerait une capacité d’auto-renouvellement et une

fonction de cellules de réserve (Zammit 2008). Les cellules satellites seraient constituées d’un

pool cellulaire assez hétérogène, dont la majeure partie des cellules servirait directement au

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processus de régénération musculaire, tandis que la population restante permettrait de

préserver un capital de cellules satellites activables ultérieurement.

II.4.B.1.c. Prolifération et différenciation des cellules satellites

Le potentiel myogénique des cellules satellites est dépendant de l’expression et de la

régulation séquentielle des facteurs de transcription paired-box Pax3/7, et des facteurs de

régulation myogénique (Myf5, MyoD, myogénine, MRF4). Pax7 est exprimé par toutes les

cellules satellites et est essentiel à leur survie post-natale et à leur auto-renouvellement

(Kuang, et al. 2006). Le rôle de Pax3 est moins bien défini, mais il semble aussi intervenir

dans la prolifération des cellules. Ces facteurs de transcription agissent en interaction : Pax7

favorise la prolifération et retarde la différenciation des myoblastes en régulant le niveau

d’expression de MyoD, alors que la myogénine intervient dans la différenciation plus tardive

et réprime Pax7 (Olguin, et al. 2007). Contrairement à Pax3/7, MyoD et Myf5 possèdent des

rôles plus spécifiques : le premier intervient dans la mise en œuvre de la différenciation des

cellules satellites (Sabourin, et al. 1999) alors que le second régule leur prolifération et leur

homéostasie (Gayraud-Morel, et al. 2007). Même si ces deux MRF ont la capacité de

compenser l’absence de leur partenaire au cours de la myogenèse développementale, cela

n’est pas le cas au cours de la régénération musculaire d’un muscle adulte. L’invalidation de

Myf5 altère la prolifération des myoblastes (Gayraud-Morel, et al. 2007) alors que la

déplétion de MyoD favorise la prolifération des myoblastes au détriment de leur

différenciation myogénique (De Sousa, et al. 2000). Enfin, la myogénine et MRF4 sont des

facteurs de différenciation plus tardifs conduisant à la formation de myotubes.

II.4.B.1.d. Les autres cellules à potentiel myogénique

Plusieurs autres sources de cellules à potentiel myogénique ont été identifiées

récemment. Les cellules angiogéniques pourraient avoir cette fonction car les cellules de

l’aorte dorsale et les cellules du myotome dérivent d’un précurseur commun au cours de

l’embryogenèse (Esner, et al. 2006). Ces cellules endothéliales, localisées dans

l’environnement proche des cellules satellites, agissent en synergie avec ces dernières afin

d’assurer la régénération musculaire (Christov, et al. 2007). Les angioblastes, cellules souches

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des vecteurs de la reconstruction tissulaire dans le contexte de dystrophie musculaire

(Sampaolesi, et al. 2006). Enfin, les péricytes associés à la microcirculation (Dellavalle, et al.

2007) ainsi que des cellules multipotentes myogéniques de la lignée des cellules endothéliales

(Zheng, et al. 2007) sont des précurseurs myogéniques qui pourraient favoriser la

régénération musculaire. L’ensemble de ces types cellulaires, étudié majoritairement dans des

modèles dystrophiques in vitro et in vivo, possède un haut potentiel myogénique, mais ne

représente qu’une faible population de cellules progénitrices comparativement aux cellules

satellites. Il semble donc que les cellules satellites soient les acteurs cellulaires majeurs de la

régénération musculaire.

Figure 1.II.8. Représentation schématique de la myogenèse post-natale.

Les cellules satellites quiescentes vont être activées par des stimuli provenant des fibres

musculaires adjacentes et du microenvironnement cellulaire. Ces cellules vont ensuite

proliférer, formant des myoblastes et exprimer le facteur de transcription Pax7, les facteurs de

régulation myogénique Myf5 et MyoD ainsi que le facteur de prolifération non-spécifique des

cellules myogéniques Ki67. Une partie de ces myoblastes va servir de cellules de réserve et

avoir la capacité de s’auto-renouveller. Durant la différenciation, les myoblastes ne se divisent

plus, se transforment en myocytes et fusionnent pour former des myotubes. La myogénine et

MRF4 qui sont des facteurs de régulation myogénique plus tardifs sont alors exprimés. La

maturation des myotubes en fibres va correspondre à la mise en place de la vascularisation et

de l’innervation, et de la reprogrammation des propriétés métaboliques et contractiles de la

fibre.

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II.4.B.2. Le rôle des facteurs de croissance et des cytokines dans l’activité des

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