Aspects neurobiologiques

Certaines données indiquent que des perturbations dans l’activité chimique du cerveau dans la schizophrénie contribuent au développement des symptômes et peuvent être corrigées par des médicaments qui affectent les mécanismes chimiques du cerveau.

Le premier neurotransmetteur (messager chimique permettant aux cellules de communiquer les unes avec les autres) dont on a découvert l’implication sur les symptômes de la schizophrénie a été la dopamine.

D’une part, les symptômes semblables à ceux de la schizophrénie peuvent être induits par des drogues provoquant la libération de grandes quantités de dopamine. D’autre part, les médicaments antipsychotiques, au niveau de leur mode d’action, ont tous en commun un effet de blocage des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques, réduisant ainsi les symptômes de la schizophrénie. Ces observations ont permis à l’« hypothèse dopaminergique de la schizophrénie » de voir le jour (Carlsson & Lindqvist, 1963). Les données pharmacologiques accumulées qui étayent cette hypothèse sont nombreuses et convergentes (Costentin, 1981). Cette hypothèse suggère que les symptômes de la schizophrénie sont dus principalement à une hyperactivité dans le système dopaminergique. Aujourd’hui, cette hypothèse acceptée pendant près de trente ans s’est vu quelque peu supplantée par l’augmentation des connaissances à propos des systèmes neurotransmetteurs et par le développement de nouveaux médicaments antipsychotiques (dit atypiques). Des hypothèses plus récentes suggèrent le rôle clé dans le développement des symptômes de la schizophrénie d’autres neurotransmetteurs (sérotonine, glutamate).

1.3.3.1. L’hypothèse dopaminergique

Pendant pratiquement trois décennies, l’hypothèse d’une dérégulation de la neurotransmission de la dopamine a été prédominante et apparaît

toujours « comme la pierre angulaire de l’édifice psychotique » (Costentin, 1997 : 157). Elle s’appuie principalement sur des arguments pharmacologiques. En effet, l’administration d’amphétamines exacerbe les expressions psychotiques chez des patients (Lieberman et al., 1987), alors qu’elle génère des symptômes de types schizophréniques chez des individus sains (Griffith et al., 1972). Les amphétamines vont augmenter la libération de la dopamine en agissant au niveau du transporteur vésiculaire. Ils inhibent également la recapture neuronale. Mais c’est vraiment la découverte fortuite de l’effet de la chlorpromazine par Delay et Deniker en 1952 qui accéléra la diffusion de cette hypothèse. Ce neuroleptique provoque une diminution des symptômes positifs en agissant comme un antagoniste des récepteurs dopaminergiques (D1, D2, D3 et D4) même si les recherches ont surtout porté sur les récepteurs D2.

Selon Seeman et al. (2005), un vaste ensemble de données (génétiques, pharmacologiques, lésionnelle) converge vers l’implication des récepteurs D2. Les études post-mortem de patients non traités ont montré une augmentation de la densité de récepteurs D2 dans le striatum (Seeman et al., 1987). Ce résultat a ensuite été confirmé par une méta-analyse des études TEP (tomographie par émission de positrons) (Laruelle, 1998).

Selon Martinot et al. (1994), la densité de récepteurs D2 dans le striatum est négativement corrélée aux manifestations déficitaires des patients.

L’hypothèse de l’hyperactivité dopaminergique fut cependant pondérée. Il y aurait en fait deux niveaux distincts. Une hyperactivité de la voie mésolimbique (i.e. l’innervation dopaminergique du noyau accumbens, de l’amygdale et de l’hippocampe) qui serait responsable des symptômes positifs (Abi-Dargham & Laruelle, 2005). A l’inverse, une hypoactivité de la voie mésocorticale (i.e. l’innervation dopaminergique du cortex cérébral) qui expliquerait les symptômes négatifs et les troubles cognitifs associés (Davis et al., 1991). Cette hypoactivité est en accord avec l’atteinte structurelle et fonctionnelle du cortex frontal (Hill et al., 2004).

Enfin, il faut préciser que c’est grâce aux neuroleptiques de première génération (ou conventionnels) que les progrès thérapeutiques les plus significatifs ont été accomplis. Cependant, ils se sont montrés efficaces essentiellement sur la symptomatologie positive, et présentent de surcroît de nombreux effets secondaires. Des neuroleptiques de deuxième génération (ou atypiques) qui réduisent les effets secondaires, et dont

l’efficacité sur les symptômes négatifs et les troubles cognitifs de la schizophrénie serait plus prégnante (Keefe et al., 1999 ; Meltzer &

McGurk, 1999 ; Serretti et al., 2004 ; Sirota et al., 2006).

1.3.3.2. L’hypothèse glutamatergique

Parallèlement à l’étude de la Dopamine, l’intérêt s’est également porté sur d’autres systèmes de neurotransmission, dont le glutamate. A l’instar de la Dopamine, ce sont d’abord les observations des effets des psychotropes qui ont orienté les recherches. Par exemple, des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) induisent des symptômes positifs et négatifs chez des sujets sains (Krystal et al., 1994) et exacerbent ceux des patients schizophrènes (Lahti et al., 1995). A l’inverse, l’administration d’agonistes NMDA semble améliorer légèrement la symptomatologie des patients (Tsai et al., 1998).

Le dosage du liquide céphalo-rachidien a montré une diminution du taux de glutamate par rapport à des témoins chez des patients schizophrènes (Hashimoto et al., 2005). Plus précisément, cette diminution a été constatée au niveau du cortex préfrontal, de l’hippocampe et du thalamus (Omori et al., 1997). En parallèle à cette hypoactivité, une augmentation de la densité et du nombre de récepteurs glutamatergiques a été constatée au niveau des ganglions de la base et du cortex cingulaire, des cortex sensoriels primaires, mais pas au niveau hippocampique (Newell et al., 2005). Selon certains auteurs, l’hypofonctionnement glutamatergique observé chez les patients schizophrènes serait associé à un mécanisme de compensation des récepteurs glutamatergiques, comme l’augmentation de l’affinité ou du nombre de récepteurs (Lewis, 1995). Une hypothèse alternative considère que l’activité glutamatergique varierait en fonction de la chronicité de la pathologie. Une augmentation du taux de divers métabolites a été constaté chez de jeunes patients non traités dans le cortex cingulaire antérieur et le thalamus antérieur (Theberge et al., 2002). Une augmentation a également été montrée chez des adolescents à risque dans le cortex préfrontal (Tibbo et al., 2004). Pour ces mêmes structures, une

diminution a été constatée chez des patients chroniques plus âgés au niveau du cortex préfrontal et du cortex cingulaire, s’accompagnant d’une augmentation dans le thalamus gauche (Theberge et al., 2003 ; Ohrmann et al., 2005).

Selon Theberge et al. (2003), cette variation reflèterait la progression de la maladie ou les effets du traitement médicamenteux. Il y aurait d’abord une exacerbation du métabolisme glutamatergique qui tend à diminuer avec la chronicité de la pathologie.

Carlsson et al. (1993 ; 1999) ont proposé un modèle se basant sur la modulation glutamatergique des neurones dopaminergiques de la substance noire et de l’aire tegmentale ventrale. La schizophrénie résulterait de la dérégulation de la transmission glutamatergique et d’une altération du système dopaminergique au niveau cortical et striatal. Dans le cadre de la schizophrénie, la réduction de l’activité du cortex préfrontal, consécutive à une altération de la transmission NMDA, induirait une diminution de l’activité dopaminergique mésocorticale. Lors des conditions de stress (avec stimulation du système dopaminergique par l’amygdale), l’activité dopaminergique mésolimbique n’est plus régulée par le cortex préfrontal. Cette dérégulation provoquerait alors l’expression de symptômes positifs.

1.3.3.3. L’hypothèse sérotoninergique

L’implication de la sérotonine, encore appelée 5-hydroxy-tryptamine (5-HT) repose sur les observations d’administration de LSD, plus particulièrement sur sa capacité à induire des hallucinations. Cependant, ce modèle reste imparfait car les hallucinations induites sont essentiellement visuelles et il n’existe pas d’éléments paranoïdes, ni de désorganisation conceptuelle (Lançon & Farisse, 1997 : 165). Malgré cela, l’intérêt de la 5-HT dans la schizophrénie a été relancée consécutivement aux neuroleptiques atypiques et leurs propriétés pharmacologiques et cliniques. A la différence des neuroleptiques conventionnels (ou de première génération), les neuroleptiques atypiques semblent également présenter un antagonisme des récepteurs 5-HT2A et un agonisme des

récepteurs 5-HT1A. A des doses cliniques équivalentes, leur affinité serait plus importante pour les récepteurs 5-HT2A que pour les récepteurs D2 (Kapur et al., 1999). Ce mécanisme permet d’augmenter la libération de Dopamine dans le cortex préfrontal (Kuroki et al., 1999), ce qui améliorerait les symptômes négatifs et les troubles cognitifs liés à la pathologie (Purdon, 2000 ; Purdon et al., 2001).

Cependant, les perturbations du système sérotoninergique dans la schizophrénie restent encore floues en raison des nombreuses études dont les résultats restent contradictoires et discutables (Lembreghts &

Ansseau, 1993). Aucun consensus clair ne semble émerger des études post-mortem ou des études en TEP, même si certaines structures sont plus atteintes que d’autres. Par exemple, la majorité des études post-mortem ont mis en évidence un augmentation significative de la densité du récepteur 5-HT1A dans le cortex frontal de patients (Burnet et al., 1996 ; Simpson et al., 1996 ; Burnet et al., 1997 ; Gurevich & Joyce, 1997). Cette augmentation n’est pas un artefact induit par le traitement par neuroleptiques dans la mesure où le même résultat a été trouvé chez des patients non traités (Simpson et al., 1996). Par contre, aucune modification n’a été constatée pour les structures de la formation hippocampique (Burnet et al., 1996). Quant aux autres structures cérébrales, les données sont moins consensuelles (Bantick et al., 2001).

Concernant les récepteurs 5-HT2A , si Arora et Meltzer (1991) et Matsumoto et al. (2005) ont montré une diminution significative dans le cortex frontal, Okubo et al. (2000) n’ont pu mettre en évidence une telle baisse chez des patients non traités. Cette diminution serait due aux neuroleptiques (Matsubara & Meltzer, 1989). Les contraintes méthodologiques pourraient selon certains auteurs expliquer la variabilité des résultats (Bleich et al., 1988).

1.3.3.4. Synthèse

Initialement, l’intérêt a surtout été porté sur le système dopaminergique. Même si l’hypothèse d’une hyperactivité dopaminergique reste prédominante, il est nécessaire de la nuancer. Elle ne rend compte

que des symptômes positifs qui seraient consécutifs à un hyperfonctionnement de la voie mésolimbique, au détriment des symptômes négatifs résultant d’un hypofonctionnement du système mésocortical. D’autres systèmes de neurotransmission se sont révélés tout aussi importants, et l’hyperactivité dopaminergique ne serait que secondaire à l’altération du système glutamatergique impliquant essentiellement les récepteurs NMDA. Enfin, l’hypothèse sérotoninergique a été suggérée suite à la découverte de l’action pharmacologique des neuroleptiques atypiques. Son implication dans l’expression psychotique est peu consensuelle, et reste très contestée.