13. Annexe technique et financière de la plate-forme
• Les prélèvements ont lieu du vivant des donneurs, pour les cellules sanguines, et post-mortem, pour les cerveaux
• Les collections sont conservées en France
• Les échantillons collectés, préparés et conservés sont seulement utilisés à des fins de recherche scientifique et non à des fins thérapeutiques (pas de greffes et pas de préparation de produits ou de préparations thérapeutiques à partir des échantillons collectés).
Cette section analyse les impacts juridiques pour les collections partenaires-fondateurs concernant les points suivants :
- les prélèvements
- la régularisation des collections d’échantillons biologiques existantes - le transfert et la cession de collections d’échantillons biologiques - la traçabilité et protection des données
La première étape sera donc la mise en conformité des collections individuelles sur des points particuliers. Les consentements seront revus et homogénéisés, l'ensemble sera de nouveau présenté au CPP. Les déclarations au Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche seront reformulées dans le nouveau cadre de NeuroBioSource ainsi que la demande d'autorisation de cessions. Des contrats type de mise à disposition ont déjà été élaborés par la cellule juridique du GIE NeuroCEB et devront être généralisés à l'ensemble de NeuroBioSource.
NeuroBioSource : Principes de fonctionnement
Principes de l’organisation fonctionnelle
Actuellement, l’équipe en charge de chaque collection est impliquée à toutes les étapes depuis le recrutement jusqu'à la mise à disposition des échantillons, la recherche de soutien financier, la démarche qualité. Le projet vise à accélérer et à faciliter les processus pour présenter aux utilisateurs un guichet unique garantissant une mise à disposition rapide des échantillons pour les projets de recherche agréés.
Pour atteindre ces objectifs, le schéma d’organisation fonctionnelle est basé sur deux organisations orthogonales :
Des fonctionnalités transversales, communes à toutes les collections
Des structures verticales rassemblant les opérations spécifiques de chaque collection Les fonctionnalités transversales sont portées par NeuroBioSource qui constituera pour le chercheur, public ou privé, l’interlocuteur unique.
Les fonctionnalités verticales relèveront de l’organisation des collections, coordonnée le cas échéant par NeuroBioSource.
Structure fédérative transversale : NeuroBioSource Les rapports entre les collections de matériel biologique collecté dans des hôpitaux publics et les utilisateurs qui peuvent être publics (EPST) ou privés sont complexes et ne peuvent réellement être pris en charge que par une structure dédiée de droit privé.
Catalogue commun
Le système informatique commun constituera l'une des priorités. Il abritera le catalogue commun des échantillons à disposition. La stratégie utilisée sera la suivante :
- le catalogue commun sera basé sur des systèmes reconnus, régulièrement mis à jour et utilisés (base de données de type Oracle ; interrogation en SQL).
- il permettra d’assimiler facilement des fichiers exportés des bases de données de chacune des collections
- à terme, il pourra assimiler et remplacer les bases de données individuelles de chaque collection
Expertise juridique
Chacune des collections a bénéficié de conseils ou d’expertises juridiques; certaines, comme le GIE NeuroCEB, ont développé avec des experts du domaine, des contrats type de mise à disposition. Le manager devra faire le bilan des résultats déjà obtenus et proposer des contrats standards qui s’appliqueront à des situations type, avec l’appui d’experts juridiques externes.
Mise en place du comité scientifique de NeuroBioSource
Les échantillons ne seront attribués qu’après avis du Comité Scientifique aux projets conformes aux données actuelles de la science. Il ne cherchera pas à se substituer aux instances d’évaluation mais veillera à ce que les échantillons soient utilisés à bon escient.
Le comité scientifique sera constitué d’un ensemble d’experts dans chacune des pathologies couvertes par les collections. Chacun des projets sera évalué par le comité scientifique de NeuroBioSource.
Rapports avec les partenaires extérieurs
Le manager, dès l’initiation du programme, se mettra en relation avec ses partenaires scientifiques, industriels ou employés d’une EPST. Il établira une liste des demandes d’échantillons, colligera les projets de recherche et fixera, avec les responsables des collections, les modalités de remboursement des coûts attachés aux échantillons.
Fonctionnalités à mettre en place à moyen terme :
Certaines fonctionnalités de NeuroBioSource nécessitent une concertation plus longue que celle de la préparation immédiate du projet.
Démarche qualité
La mise en place de la démarche qualité constitue une des missions essentielles de NeuroBioSource. Elle comporte l'établissement de procédures opératoires standard, de contrôle qualité et d'un système rigoureux de traçabilité concernant à la fois les échantillons et les résultats auxquels les recherches aboutissent.
NeuroBioSource dispose d'atouts pour mener à bien cette opération : la banque d’ADN et de cellules du CRICM a été récemment été certifiée selon la norme NF S 96-900 Juillet 2008 pour la qualité des CRB. Le GIE NeuroCEB est engagé dans la démarche pour une certification prévue en juin 2010. Ces partenaires ont été financés par un projet ANR (Agence Nationale de la Recherche), programme CEBS « Collection d’échantillons biologiques de la santé ». A ce titre, la démarche a été mise en place par des ingénieurs qualité. Elle pourra être généralisée à l'ensemble de NeuroBioSource.
Valorisation et rapports avec les tutelles
La collecte des échantillons s’effectue dans des hôpitaux de l’Assistance Publique (AP-HP) ou d'autres CHU, ou au Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts. Il
est donc nécessaire d’élaborer une convention de mise à disposition des échantillons qui règle les rapports entre les hôpitaux et NeuroBioSource.
Une convention de ce type a été signée entre le GIE NeuroCEB et l’APHP associés aux autres CHU de France. Elle pourra être généralisée à NeuroBioSource.
Le principe de la convention est pragmatique : NeuroBioSource et les responsables de CHU exposeront, chaque année, leurs coûts. Ils établiront en commun un tarif des échantillons susceptible de couvrir les frais engagés par les hôpitaux pour mettre les prélèvements à la disposition des différentes collections de NeuroBioSource.
NeuroBioSource, quant à lui contribuera au prélèvement lui-même, réalisera son conditionnement et le proposera ensuite aux équipes de recherche par le catalogue commun. Ce coût sera pris en compte lorsque l’échantillon sera valorisé auprès de l’industriel ou du chercheur d’une EPST.
Modalités de financement des collections partenaires de NeuroBioSource
Le financement actuel des collections est basé sur des fonds de l’AP-HP et des CHU, des organismes de recherche, de fonds privés (par exemple ceux apportés par les associations de malades) ou sur les opportunités, principalement scientifiques, qui sont offertes aux responsables de collections (PHRC, appel d’offres du GIS IBiSA, projet ANR, etc…). Dans ce dernier cas, il s’agit d’un patchwork de ressources financières variées, aléatoires, transitoires et d’inégale importance, qui réclament un engagement répété des responsables de collections.
Lorsque NeuroBioSource aura acquis sa vitesse de croisière, le remboursement des coûts occasionnés par la recherche institutionnelle ou privée devrait permettre à l’entreprise de se suffire à elle-même. Les sommes collectées par NeuroBioSource devront être redistribuées aux collections sur la base des frais que chacune d’entre elles aura engagé.
Les activités techniques transversales
Les activités de prélèvement sanguin, d’extraction d’ADN, d’obtention de lignées lymphoblastoïdes, d’étiquetage et de recensement des tubes sont communes à toutes les collections d’ADN.
Les phases ultérieures pourront être progressivement mutualisées et prises en charge par des techniciens financés par NeuroBioSource en fonction des proximités géographiques et des impératifs chronologiques. Le but poursuivi sera d'embaucher et de former un personnel hautement qualifié qui pourra prendre en charges chacune de ces étapes.
Le prélèvement du cerveau et les premières étapes de son conditionnement sont standardisés et sont réalisés par les neuropathologistes aidés par les agents d'amphithéâtre. Ces activités resteront nécessairement hospitalières.
Le centre unique de stockage
La question n’est pas immédiatement à l’ordre du jour car un centre unique nécessite un degré d’intégration qui n’a pas encore été atteint. Cependant, toutes les collections seront à l’étroit dans quelques années et occupent des locaux qui, pour beaucoup d’entre eux, sont mal adaptés ou pourraient être mieux utilisés. Le manager recensera les besoins et établira le plan des surfaces nécessaires. Muni de ces informations, l’équipe de NeuroBioSource élaborera sa stratégie de nouvelle localisation.
assurées par chacune de ces collections seront prises en charge par NeuroBioSource. Il est aussi important de souligner que certaines activités devront rester spécifiques aux collections individuelles et à l’expertise qui leur est attachée.
Les collections qui se résument à l’empilement aveugle d’échantillons sont rapidement à sens unique. Les échantillons s’accumulent mais ils ne sont à l’origine d’aucune recherche. Des collections que le responsable vise seulement à agrandir (sans souci de la recherche qu’elle peut susciter) sont vouées à l’échec. Les laboratoires pharmaceutiques ne s’y trompent pas : il est possible, aujourd’hui, d’acheter des échantillons à des firmes internationales spécialisées.
Les chercheurs qui les ont utilisées assurent que le matériel biologique acquis de cette manière est peu fiable et ses annotations approximatives.
Au contraire, les collections actives sont celles qui sont associées à une expertise et qui restent mobilisées par des recherches, souvent menées par les responsables de collection eux-mêmes.
L’expertise attachée à une collection tient à nombre de facteurs : le recrutement des patients, la façon dont ils ont été examinés et dont le diagnostic a été porté, le nombre de recherches fructueuses dont les échantillons ont fait l’objet, la qualité de la technique, de l’examen neuropathologique très dépendant de l’expérience, la façon dont les erreurs ont été analysées et prises en compte… A toutes ces étapes, le responsable scientifique de la collection a joué un rôle déterminant.
Le projet NeuroBioSource compte évidemment capitaliser sur la qualité des collections actuelles et protéger leur environnement.
C'est la raison pour laquelle NeuroBioSource ne cherche pas l'intégration complète des processus. La collection gardera son responsable scientifique qui, avec le développement de NeuroBioSource, pourra concentrer son attention sur les aspects scientifiques et restera l'expert référent. In fine, c’est le responsable de collection qui met à la disposition des chercheurs les échantillons destinés à des projets approuvés par le conseil scientifique.
D'autre part, un petit nombre d'activités devront rester verticales, c'est-à-dire étroitement liées à la collection elle-même. Quatre activités, prises à titre d’exemple sont décrites ici.
Recrutement des patients
Selon les collections, les patients sont recrutés dans des consultations du CHNO des Quinze-Vingts ou de l'AP-HP (neurologie, neurogénétique, psychiatire) ou à la suite d'une information, donnée par le médecin neurologue ou par l'association de malades (cas du don de cerveau pour la recherche). Le recrutement des témoins, c'est-à-dire des sujets indemnes de toute pathologie, est essentiel: il repose sur la sollicitation des proches ou sur une information donnée par exemple par voie d'affiche.
Le recrutement reste donc étroitement lié à chaque pathologie et ne pourra évidemment pas être mutualisé.
Gestion des consentements
Pour les collections d'ADN, la gestion des consentements repose sur l'appariement de l'échantillon et du formulaire signé qui l'accompagne. Celui-ci a fait l'objet d'un examen par un Comité de Protection des Personnes. Pour le don de cerveaux pour la recherche, la procédure est plus complexe: le consentement est donné du vivant du patient et utilisé, dans des conditions d'urgence, au moment du décès. Il fait partie du dossier qui devra être présenté à l'administration de l'hôpital au moment du transfert du corps.
L'aide d'un coordinateur, pouvant être contacté à tout moment, est indispensable : ce coordinateur est actuellement financé par le GIE NeuroCEB. Il est en contact direct avec
chacune des associations et est sollicité par les patients ou leurs proches. Son activité ne pourra pas être mutualisée.
Echantillonnage
L'extraction d'ADN et son analyse sont aujourd'hui automatisées. Le prélèvement d'échantillons cérébraux repose sur la connaissance de la neuroanatomie et de la neuropathologie. A titre d'exemple, les principales lésions de la maladie de Parkinson siègent dans la substantia nigra et dans quelques autres noyaux (également de petit volume n'excédant pas quelques cm3). Un prélèvement situé en dehors de ces régions apparaîtrait normal.
Cette activité d'échantillonnage ne pourrait pas être mutualisée à l'ensemble de NeuroBioSource et doit rester liée à l'expertise neuropathologique des banques de cerveaux.
Evaluation des projets
Pour des raisons d'efficience le comité scientifique de NeuroBioSource sera unique, mais il tiendra compte des contraintes actuelles de la spécialisation: un spécialiste de la maladie d'Alzheimer, par exemple, est aujourd'hui incompétent pour juger d'un projet portant sur la sclérose en plaques.
Le comité scientifique devra comporter des experts attachés à chaque collection et qui seront sollicités le cas échéant.
Plan de déploiement
Les études d’ingénierie ont permis aux parties prenantes de valider l’opportunité de la création de NeuroBioSource et de structurer le projet. A moyen terme, divers ajustements et précisions seront sans doute nécessaires pour optimiser le modèle et assurer son développement.
Notre stratégie est pragmatique, avec un déploiement du projet en deux étapes :
- Etape de lancement (2 ans): l’activité sera créée et les différentes fonctions transverses de NBS seront mises en place afin de créer les conditions du succès avec un investissement limité, afin de maitriser les risques. Un premier chiffre d’affaires sera réalisé dès la deuxième année. Une évaluation détaillée sera conduite en deuxième année avant le passage en phase suivante, afin de valider le modèle et d’apporter les ajustements éventuels.
- Etape de développement (2 ans): la plateforme bénéficie d’investissements en équipements permettant une intégration physique des collections, ainsi que d’une équipe renforcée, afin d’accélérer le développement. Certains chantiers de la phase de développement seront initiés dès la deuxième année de la phase de lancement.
Etape 1 : chantiers clés
Cette première phase permettra de mettre en place et optimiser l’ensemble des facteurs clés juridiques, scientifiques et économiques pour assurer la réussite du projet. L’équipe se concentrera
Organisation et ressources humaines
Le premier chantier de la phase de lancement sera la création et la structuration de l’entreprise NeuroBioSource, et la constitution des équipes nécessaires à la réalisation de l’ensemble des chantiers ci-dessous.
Le chantier organisationnel permettra en particulier de mettre en place la gouvernance de la plateforme, telle que définie à la section suivante, d’initier les comités scientifiques et plus généralement d’organiser les processus de collaboration entre les différents acteurs.
Ce chantier inclura également la réalisation d’une étude prospective pour la centralisation des locaux en phase de développement : superficie nécessaire, fonctionnalités, programme immobilier éventuel…
Structuration juridique de la plateforme
Ce chantier visera à adresser les points clés de la structuration juridique de NeuroBioSource permettant le lancement de son activité, et en particulier :
- Rédaction et signature des conventions de partenariat entre NeuroBioSource et les collections partenaires d’une part, et avec les organismes de recherche d’autre part - Définition des documents et outils standard pour la collecte et le traitement des
échantillons
- Autorisations et déclarations auprès des autorités compétentes (Ministère de la Recherche, Agence de Biomédecine…)
- Définition du cadre juridique concernant la propriété intellectuelle
- Contractualisation des relations avec les partenaires : création de l’association des industriels partenaires fondateurs de NeuroBioSource, premières convention avec les laboratoires privés…
Catalogue et offre NeuroBioSource, plateforme centralisée et systèmes d’informations
Définition et mise en place des procédures de traçabilité d’un échantillon Constitution des bases de données pour les échantillons existants Précision et validation coordonnée de la grille tarifaire NeuroBioSource
Informatisation des processus de recueil, traitement et valorisation des échantillons
Définition et mise en place de l’architecture fonctionnelle SI : bases de données, infrastructures réseaux, dispositifs de sauvegarde, sécurité, hébergement, …
Conception et opération de la plateforme opérationnelle NeuroBioSource : guichet unique, accès sécurisé aux catalogues, recueil des demandes d’accès aux échantillons, …
Valorisation commerciale de la plateforme : outils de promotion, prospection auprès des laboratoires privés.
Plan d’affaires
Volumétrie actuelle des collections partenaires
Les 6 collections partenaires fondateurs de NeuroBioSource sont actives depuis de nombreuses années dans la collecte et la distribution d’échantillons biologiques, principalement auprès de chercheurs publics.
A l’exception de la collection Troubles du Mouvement, dont la collecte a été confiée au GIE Neuro CEB en 2004, les collections partenaires fondateurs dégagent un volume d’activité important, dont les données clés sont présentées ici :
Collecte, par an :
3 900 nouveaux individus ADN
90 nouveaux cerveaux collectés
Distribution, par an :
5 750 échantillons ADN distribués
60 échantillons de tissus cérébraux distribués Nombre d’utilisateurs total :
49 utilisateurs à fin 2009
45 utilisateurs publics, 4 laboratoires privés
38 utilisateurs des collections ADN/Cellules, 12 utilisateurs de tissus cérébraux
Projection des volumes collectés
Les capacités de collecte des collections vont s’accroître dans le cadre du projet NeuroBioSource via l’augmentation des ressources issues de la valorisation des collections existantes et de la mutualisation des moyens.
Dans la phase initiale de 24 mois, le business plan s’appuie sur une stabilité de ces capacités de recrutement et de collecte, qui vont dans la phase suivante s’accroître selon les hypothèses suivantes :
Collections d’ADN
Augmentation de la capacité de collecte des collections d’ADN de 100 individus par an
80% des individus recrutés le sont via un examen clinique dédié, et 100% des échantillons collectés sont à la fois transformés en ADN et immortalisés par mise en culture cellulaire Collections de tissus
Augmentation de la capacité de collecte du GIE Neuro CEB de 40 cerveaux par an à partir de l’année 3.
A partir de la troisième année, le réseau de collections partenaires de NeuroBioSource s’enrichira d’une cohorte par an, d’une capacité de recrutement de 20 individus par an. La cohorte Alzheimer mise en place par le Professeur Dubois a été la première à rejoindre le GIE Neuro CEB. Son rythme de collecte est estimé à 28 cerveaux par an.
Projection des utilisateurs et des volumes demandés à 3 et 5 ans
La projection des utilisateurs et des volumes d’échantillons demandés a été réalisée par typologie d’utilisateurs :
Utilisateurs publics
Utilisateurs privés, répartis entre laboratoires pharmaceutiques, sociétés de biotechnologie en génomique et sociétés de biotechnologie hors génomique
Cette segmentation des utilisateurs est issue de l’analyse de la demande privée réalisée lors des études d’ingénierie et disponible en section 6 du présent dossier. La segmentation vise à obtenir des typologies d’utilisateurs dont l’usage peut être évalué de manière homogène en termes de nombre de projets par laboratoire, nombre de demandes de ressources biologiques par projet et nombre d’individus par demande.
A titre d’illustration, les laboratoires publics demandent en général l’accès à environ 50 échantillons d’ADN pour leurs projets de recherche, quand les laboratoires pharmaceutiques souhaitent disposer de cohorte de 300 à 500 individus malades et autant de patients sains. Les sociétés de biotechnologie en génomique demandent quand à elles des cohortes de 400 individus
Structure de coûts de la plateforme
Effectifs
En phase de lancement, NeuroBioSource rassemble une équipe de 6,5 ETP (Equivalent Temps Plein) hors Président, d’une part pour les fonctions de direction, de gestion, d’administration et de développement commercial, et d’autre part pour les fonctions scientifiques et techniques. En phase de développement, NeuroBioSource réunira une équipe d’une vingtaine de collaborateurs.
Fonctions de management - Président
- Directeur général - Directeur scientifique - Directeur infrastructures - Assistant projets
- Responsable de gestion - Chargé d’affaires
Fonctions de coordination logistique - Coordinateurs logistiques
- Informaticien - Ingénieur Qualité
- Responsable procédures
Fonctions de coordination technique - Ingénieurs de recherche
- Assistant ingénieur
- Ingénieur dissection cerveaux - Techniciens ADN
- Techniciens Tissus
Fonctions externalisées et opérateur
L’équipe de NeuroBioSource prévoit, compte tenu des compétences identifiées et associées au lancement du projet, le schéma suivant :
- Fonctions internalisées : fonctions scientifiques et techniques (informatique, qualité, recherche, ingénierie, direction scientifique, processus), la coordination logistique et la présidence de la société
- Fonctions externalisées : direction générale, assistance projets, direction infrastructures ; gestion et business développement.
Structuration juridique et principes de gouvernance
Forme et architecture juridique
NeuroBioSource est porté par une structure de droit privé NeuroBioSource SAS.
NeuroBioSource se dotera d’une charte éthique partagée avec l’ensemble de ses partenaires, investisseurs et utilisateurs. Cette charte s’imposera également dans les rapports avec les parties prenantes à l’international.
Conseil d’orientation stratégique et Comité éthique
Afin d’impliquer et de prendre en compte l’ensemble des parties prenantes au-delà des actionnaires, un comité d’orientation stratégique sera mis en place. Ce comité rassemblera en particulier les représentants des organismes de recherche publics (INSERM, CNRS, Universités), l’AP-HP, et un collège de personnalités qualifiées pour enrichir la réflexion stratégique de NeuroBioSource.
L’AP-HP est un partenaire clé du projet, et contribue directement au fonctionnement de NeuroBioSource grâce à la mise à disposition de personnels hospitaliers et de locaux indispensables au recrutement des patients et à la collecte des échantillons. NeuroBioSource signera une convention avec l’AP-HP pour encadrer cette collaboration et le transfert des échantillons d’origine hospitalière.
Un Comité Ethique sera également mis en place, pour guider les choix déontologiques et éthiques de la société, en particulier sur les questions liées à l’utilisation des ressources biologiques d’origine humaine. Ce comité sera constitué de personnalités reconnues et disposera d’un mode de fonctionnement garantissant son indépendance vis-à-vis des organes de gouvernance de la société.
Annexe financière
Bénéficiaire : NeuroBioSource SASSubvention régional : 593 456 € Taux d’intervention : 35%
Durée du projet : 4 ans
COUT TOTAL Assiette des dépenses
considérées sur 4 ans (Installations et matériels, tableau 2)
SUBVENTION Région
Taux
d’intervention
NeuroBioSource 1 695 590€ 593 456€ 35%