Une optimisation de la réaction a été réalisée à l’aide de 69 en faisant varier :
• le solvant; • la température; • la phosphine; • le pré-catalyseur.
5.1.1 Optimisation du solvant et de la température
Les résultats obtenus pour l’optimisation du solvant sont présentés Tableau III.2. Le système catalytique utilisé pour cette optimisation (Pd(dba)2 (5 %) et Xantphos (6 %)) fait partie des meilleures conditions déterminées dans la première optimisation réalisée dans la thèse d’Elhachemia Elmamouni.1
Tableau III.2 – Optimisation des conditions réactionnelles - Effet du solvant.k
Ph O NHCy OAc Pd(dba)2 (5 %) Xantphos (6 %) Solvant 80°C, 45 min OCO2Me O NCy O O 3 équiv. Ph + 69 71
Solvant Phosphine Précatalyseur Conv. / Rend.l
Toluène Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 92 % / 40 % DMF Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 24 % / 12 % Acétonitrile Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 32 % / 17 % Éthanol Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 44 % / 0 % 1,2-DCE Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 32 % / 31 % 1,4-dioxane Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 89 % / 61 %
CHAPITRE III. ÉTUDE MÉCANISTIQUE DE LA CYCLISATION
PALLADO-CATALYSÉE D’ADDUITS DE PASSERINI
transformation souhaitée. Il semble en effet peu probable qu’une réaction de Tsuji-Trost mettant en jeu des nucléophiles encombrés puisse avoir lieu en présence de ce solvant nucléophile.
D’une façon similaire, le DMF et l’acétonitrile ont conduit à des résultats assez médiocres (taux de conversion faibles et rendements faibles). Une analyse plus détaillée montre que pour ces deux solvants, de même que pour l’éthanol, le produit de O-allylation est formé dans des proportions comparables au produit cyclisé.
Les solvants moins polaires que sont le 1,2-dichloroéthane (DCE), le toluène et le 1,4-dioxane donnent des sélectivités bien meilleures en faveur du produit cyclisé (le produit de O-allylation n’a pas été détecté dans le toluène et le dioxane). Le DCE qui permet une bonne sélectivité ne permet en revanche qu’une conversion moyenne. Le toluène et le dioxane pemettent eux une très bonne conversion. Les rendements plus faibles que ceux obtenus lors de la réaction complète peuvent être attribués au faible temps de réaction utilisé pour cette optimisation (5 minutes). Selon le temps d’initiation de la réaction, on obtient un bon rendement (dioxane) ou un rendement moyen (toluène). Les températures utilisées sont également plus faibles (80◦
C) que celles utilisées pour l’étude du champ d’application (voir section 4.2).
Influence de la température
Pour les études ultérieures, le dioxane et le toluène seront utilisés préférentiellement. Une augmentation de 20 ◦C de la température (100 ◦C) n’a pas conduit à une augmentation significative du rendement ni à un changement de la sélectivité, alors qu’une diminution de 20◦C (réaction réalisée à 60◦C) conduit à une baisse significative de la conversion et du rendement, même sur des durées prolongées (45 minutes de réaction). Pour les études ultérieures, la réaction sera réalisée à 80◦
C.
5. ÉTUDE MÉCANISTIQUE DE LA RÉACTION
5.1.2 Optimisation du système catalytique
Le système catalytique (précatalyseur et phosphine) a également été étudié. Les résultats sont présentés Tableau III.3.
Tableau III.3 – Optimisation des conditions réactionnelles - Effet du système catalytique.m
Ph O NHCy OAc [Pd], Phosphine 1,4-dioxane 80°C, 45 min OCO2Me O NCy O O (3 équiv.) Ph + O NHCy O Ph 69 71 75
Solvant Phosphine Précatalyseur Conv. / Rend.n
1,4-dioxane Xantphos (6 %) Pd(dba)2(5 %) 96 % / 72 % 1,4-dioxane PPh3(12 %) Pd(dba)2(5 %) 100 % / 84 % 1,4-dioxane Johnphos (12 %) Pd(dba)2(5 %) 8 % / 0 %
1,4-dioxane PCy3(12 %) Pd(dba)2(5 %) 0 % / 0 %
1,4-dioxane / Pd(PPh3)4(5 %) 100 % / 91 % 1,4-dioxane PPh3(17 %) Pd(OAc)2(5 %) 100 % / 93 % 1,4-dioxane PPh3(7 %) PdCl2(PPh3)2(5 %) 0 % / 0 % 1,4-dioxane PPh3(2,4 %) Pd(dba)2(1 %) 20 % / 20 % 1,4-dioxane PPh3(3,4 %) Pd(OAc)2(1 %) 6 % / 5 % Effet de la phosphine
Deux comportements antagonistes ont été obtenus. La triphénylphosphine et la Xantphos (voir Schéma III.39) permettent une conversion quantitative et un très bon rendement (analyse GC).
À l’opposé, la tricyclohexylphosphine (PCy3) et la Johnphos (phosphine particuliè-rement encombrée) ne permettent pas du tout la formation du produit de cyclisation.
CHAPITRE III. ÉTUDE MÉCANISTIQUE DE LA CYCLISATION
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P P P O P P PPh3
Xantphos Johnphos PCy3
Schéma III.39 – Phosphines testées
Il semble donc que les phosphines aromatiques soient plus réactives que les phosphines aliphatiques. Le plus faible encombrement stérique des phosphines aromatiques pourrait expliquer cette constatation expérimentale.
Une analyse par RMN de l’interaction entre la phosphine et le complexe (η3 -allyl)-PdIIsera détaillée section 5.4.
Effet du précatalyseur
La source de palladium semble avoir peu d’effet sur le déroulé de la réaction. L’utilisation de palladium(0) (Pd(PPh3)4ou Pd(dba)2) ou de palladium(II) (Pd(OAc)2, avec un équivalent supplémentaire de phosphine pour permettre sa réduction) permet de réaliser la transformation.
En revanche, l’utilisation de PdCl2(PPh3)2en l’absence d’eau conduit à une conver-sion nulle. Ce résultat n’est pas étonnant, étant donné que les réactions de Tsuji-Trost débutent par la formation d’un complexe (η2-alcène)-Pd0qui subit ensuite une addi-tion oxydante (voir Schéma III.7), et que la formaaddi-tion de Pd0à partir de PdCl2(PPh3)2
nécessite un équivalent d’eau.42
On peut ainsi retenir que la source de palladium n’est pas déterminante, tant que du palladium(0) peut être généré in situ.
Effet de la concentration en catalyseur
Une tentative de diminution de la charge catalytique a été réalisée : 1 % au lieu de 5 %. Cette diminution de concentration s’est accompagnée d’un effondrement de la conversion et du rendement. Il faut cependant noter qu’au vu des quantités utilisées (2µmol, correspondant à 0,5 mg de Pd(OAc)2), les incertitudes de mesure ainsi que les réactions de dégradation dues aux impuretés du solvant (eau, . . .) peuvent devenir importantes sur ces expériences.
5. ÉTUDE MÉCANISTIQUE DE LA RÉACTION
5.1.3 Optimisation de la stœchiométrie
Les proportions relatives d’allylméthylcarbonate et d’adduit de Passerini ont également été étudiées. Les résultats sont présentés Tableau III.4.
Tableau III.4 – Optimisation des conditions réactionnelles - Proportions relatives des réactifs.o
Ph O NHCy OAc Pd(OAc)2 (5 %) PPh3 (17 %) 1,4-dioxane 80°C, 45 min OCO2Me O NCy O O x équiv. Ph + 69 71
Allylméthylcarbonate Conv. / Rend.p
1 équiv. 72 % / 14 %
1,5 équiv. 88% / 35 %
2 équiv. 96 % / 61 %
3 équiv. 100 % / 93 %
L’utilisation d’un excès (3 équivalents) d’allylméthylcarbonate semble donc être nécessaire pour permettre la formation quantitative du produit de cyclisation. Même si la conversion est bonne avec une quantité plus faible d’allylméthylcarbonate, le produit de cyclisation n’est pas formé avec un rendement satisfaisant. Le produit de O-allylation n’est pas présent non plus en quantité importante dans ces conditions. L’adduit de Passerini subit une dégradation conduisant à des sous-produits de masse plus légère et non identifiés par GC avec la technique utilisée.q
L’utilisation d’un excès conséquent d’allylméthylcarbonate n’est pas évidente et sera discutée dans la section suivante (5.2).
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