L’année 2016 dans les cancers urologiques
Cancers du testicule et du pénis
P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.
P armi les points marquants concernant les tumeurs germinales, il faut relever les données sur les rechutes après traitement adjuvant par 1 cycle de carboplatine dans les séminomes de stade I, les complications thromboemboliques faisant discuter une prévention en cas de lésions rétropéritonéales volu- mineuses, l’actualisation du GETUG 13 dans les formes de mauvais pronostic avec le schéma dose-dense qui devient le nouveau standard (du moins en France), les résultats du séquençage et de l’étude de l’expression de PD-L1 qui ouvrent la porte à de nouvelles approches thérapeutiques.
Séminome de stade I : un cycle
de carboplatine ASC 7 versus surveillance
Expérience du SWENOTECA
L’objectif du protocole du groupe nordique Swedish and Norwegian Testicular Cancer Group (SWENOTECA) [1]
était d’offrir aux patients atteints d’un séminome de stade I une conduite à tenir prospective adaptée aux facteurs de risque de récidive, fondés sur l’atteinte du rete testis et la taille de la tumeur (> 4 cm). De 2007 à 2010, 897 patients ont été inclus ; 469 ont été traités par 1 cycle de carboplatine ASC 7, et 422, simplement surveillés. Les résultats de 220 patients traités de 2004 à 2007 par 1 cycle de carboplatine ont également été analysés. Sur un suivi médian de 5,6 ans, 69 rechutes ont été rapportées. Dans la cohorte sans facteurs de risque, le taux de rechute a été de 4,0 % dans le groupe surveillance et de 2,2 % dans le groupe carboplatine adjuvant. Dans la cohorte avec 1 ou 2 facteurs de risque, il a été de 15,5 % dans le groupe surveillance et de 9,3 % dans le groupe carboplatine adjuvant. Trois enseigne- ments semblent pouvoir être tirés de cette publication :
✓ la confirmation que l’atteinte du rete testis et la taille tumorale sont des facteurs de risque ;
✓ la confirmation de l’inutilité d’un traitement adjuvant en l’absence des 2 paramètres pronostiques ;
✓ l’efficacité relativement modérée d’un seul cycle de carboplatine, qui pourrait faire discuter l’oppor- tunité de développer d’autres protocoles adjuvants plus efficaces.
Que deviennent les patients en rechute d’un séminome de stade I après 1 cycle de carboplatine adjuvant ? Une étude rétrospective européenne (2), à laquelle ont participé des centres français, a collecté les données de 185 patients traités entre 1987 et 2013 ayant rechuté après 1 cycle de carboplatine afin d’analyser leurs carac- téristiques et leur devenir. Sur une médiane de suivi de 53 mois, les résultats montrent que la survie sans récidive à 5 ans était de 82 % (IC
95: 77-89), et le temps médian à partir de l’orchidectomie, de 19 mois (IC
95: 17-23), mais 15 % (IC
95: 10-21) des rechutes surviennent au-delà de 3 ans. Dans la majorité des cas, la récidive a été détectée par le scanner de routine. Elle a été traitée dans 92 % des cas par chimiothérapie, et 8 % des patients ont reçu un traitement local complémentaire.
Au total, 94 % des patients étaient vivants sans maladie, 7 sont décédés et 3 étaient en progression tumorale.
Puisqu’une récidive tardive est possible, il est recom- mandé, après 1 cycle de carboplatine, de maintenir la surveillance pendant au moins 5 ans.
Existe-t-il des facteurs prédictifs d’un tératome rétropéritonéal
après une chimiothérapie dans les tumeurs germinales non séminomateuses ?
Résultats d’une étude multicentrique française
Une étude rétrospective multicentrique française, menée
sur 20 ans chez des patients ayant subi l’exérèse chirur-
gicale de masses rétropéritonéales après une chimio-
thérapie pour tumeurs germinales non sémino mateuses
(TGNS) du testicule, a été conduite par le comité de
cancérologie de l’Association française d’urologie
(CCAFU) [3]. Les composants de la tumeur primitive
ont été comparés à ceux des masses résiduelles. Sur un
total de 469 patients, les lésions étaient simplement
représentées par une nécrose dans 84 cas, un tératome
dans 102 cas, une tumeur viable dans 25 cas. Les analyses
univariée et multivariée ont montré qu’un tératome
(p = 0,001 et p = 0,002, respectivement) ou un “yolk sac
tumor” (p = 0,009 et p = 0,035), au niveau du testicule,
étaient des facteurs prédictifs de la présence d’un téra-
tome au niveau des adénopathies rétropéritonéales.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 45 d’une chimiothérapie de type bléomycine + étoposide +
cisplatine (BEP) chez 565 patients traités entre 1984 et 2007, en comparant les données des explorations fonctionnelles respiratoires réalisées systématiquement au Danemark depuis 30 ans, avant, pendant et après traitement, avec un suivi de 5 ans. Cent trente-quatre patients (23,7 %) présentaient des métastases pulmo- naires, dont 33 ont dû subir une exérèse chirurgicale.
Plus de la moitié des patients n’avaient jamais fumé.
Le groupe comparatif de référence pour la comparaison des toxicités tardives était représenté par une cohorte de 2 548 patients ayant une tumeur de stade I unique- ment surveillés et n’ayant pas rechuté. Un patient est décédé d’une pneumopathie induite par la bléomycine (3 cycles de BEP, dose totale de 270 mg). Il a été trouvé que la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) post-chimiothérapie diminuait de façon signifi- cative, avec ensuite un effet rebond et une récupération ad integrum dans le suivi. En revanche, il n’a pas été constaté de diminution du volume maximal expiré par minute (VEMS) ni de la capacité vitale (CV). Il faut signaler que 52 patients (9,2 %) ont dû arrêter la bléo- mycine en raison d’une baisse significative de la DLCO.
La conclusion des auteurs est simple et rassurante.
Après 5 ans de suivi, le retentissement pulmonaire du protocole BEP est limité, sauf chez les patients ayant été opérés de métastases pulmonaires, ayant présenté une embolie pulmonaire ou appartenant au groupe de mauvais pronostic.
Complications thromboemboliques
Le risque de complications thromboemboliques est élevé dans les cancers du testicule. Il n’a sans doute pas été apprécié à sa juste valeur jusqu’à présent.
Il atteint 22 % en cas d’adénopathies rétropérito- néales de plus de 5 cm dans l’étude de A. Srikanthan et al., publiée en 2015 dans le Journal of Clinical Oncology (5). L’étude rapportée par B. Tran et al.
(ESMO 2016, abstr. 779 PD) est la plus importante sur le sujet : elle a analysé les données de 1 135 patients traités en première ligne entre 2000 et 2014. Au total, 150 patients (13 %) ont présenté des complications thromboemboliques, dont 42 embolies pulmonaires (28 %), responsables de 1 décès (< 1 %). Celles-ci sont survenues au cours de la chimiothérapie dans
En cas de volumineuses adénopathies rétropérito- néales, cela doit conduire avec la chimiothérapie à discuter une anticoagulation prophylactique, le risque de saignement apparaissant limité dans la littérature (0,7 à 0,9 %).
Facteurs pronostiques
chez les patients ayant une tumeur germinale non séminomateuse de mauvais pronostic
Analyse rétrospective de l’expérience de l’Indiana University
Les données de 273 patients traités à l’université d’Indiana entre 1990 et 2014 ont été analysées après un suivi médian de 8 ans (6). Quatre-vingt-sept pour cent ont été traités de façon standard, par 4 cycles de BEP ou 4 cycles de VIP (étoposide + ifosfamide + cis- platine) ou dans le cadre d’un essai thérapeutique. La survie sans progression (SSP) à 5 ans est de 58 % (IC
95: 51-63), et la survie globale (SG), de 73 % (IC
95: 67-78) pour l’ensemble de la population. Trente-huit pour cent des patients ont subi un curage rétro péritonéal, et 34 %, une chirurgie thoracique. L’examen anatomo- pathologique des masses résiduelles a retrouvé res- pectivement 12,6 et 28,0 % de lésions actives et 51,4 et 34,0 % de lésions de tératome dans les curages ganglionnaires rétropéritonéaux et les lésions pulmo- naires opérées. Le traitement de rattrapage a consisté en une chimiothérapie intensive pour 55 % des sujets.
Trente et un patients (11 %) sont décédés des suites de l’évolution de la maladie après la première ligne de traitement, et 37 (45 %) après un traitement de rattra- page. Quarante-quatre patients (54 %) en rechute ont été rattrapés. Selon l’analyse univariée, une atteinte métastatique viscérale autre que pulmonaire ou céré- brale, une tumeur primitive du médiastin ainsi que plus de 2 facteurs de l’International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) ont un impact signi- ficatif sur la SSP. Pour la SG, l’atteinte métastatique cérébrale et la tumeur primitive médiastinale sont les seuls facteurs retrouvés.
Ces résultats rapportés par l’équipe de l’université
d’Indiana sont meilleurs que ceux, plus généraux, des
patients de l’IGCCCG, ce qui confirme l’importance de
la prise en charge par des équipes expérimentées.
Actualisation des données du GETUG 13
(Fizazi K et al.,ASCO ® 2016: abstr. 4504)
Après un cycle de BEP, les patients présentant une baisse défavorable de leurs marqueurs étaient rando- misés entre la poursuite du BEP (4 cycles au total, ce qui représente le standard international) et un schéma dose-dense, associant 6 cytotoxiques au lieu de 3 pendant la même période. Après un suivi médian de 5,6 ans, la SSP à 5 ans était de 60 versus 47 % dans les bras dose-dense et 4 BEP, respectivement (HR = 0,65 ; IC
95: 0,43-0,97 ; p = 0,037) [figure 1].
La SG était meilleure dans le bras dose-dense, avec un taux à 5 ans de 70,4 versus 60,8 % (HR = 0,69 ; IC
95: 0,43-1,11), bien que la différence ne soit pas signi- ficative (p = 0,12). L’absence de significativité peut s’expliquer, d’une part, par le manque de puissance et, d’autre part, par une meilleure survie dans le bras 4 BEP que celle des cohortes historiques. Or, 17 % des patients du bras 4 BEP ont reçu une intensifi- cation thérapeutique suivie d’une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques en sauvetage (versus 8 % dans le bras dose-dense), ce qui a pu contribuer à ce résultat. La toxicité dans le bras dose- dense (neuropathie périphérique, ototoxicité) était
réversible, et il n’y a pas eu plus de cas de deuxième cancer que dans le bras 4 BEP.
Les résultats de cette étude valident la valeur pronos- tique de l’évolution des marqueurs après le premier cycle de BEP et font du schéma dose-dense un nouveau standard de traitement pour améliorer le pronostic de ces patients à haut risque.
Conséquences de la présence
de métastases osseuses lors du diagnostic initial dans les tumeurs germinales
Résultats d’une étude rétrospective internationale
La survenue de métastases osseuses dans les tumeurs germinales est très rare.
Une étude (7) a analysé rétrospectivement une base de données internationale de 123 cas de métastases osseuses présentes lors du diagnostic initial. Dans la majorité des cas (61 %), les sites osseux atteints étaient multiples. Sur le plan histologique, les tumeurs germinales non séminomateuses étaient prédominantes (77 %) par rapport aux séminomes (23 %). Après un suivi médian de 18 mois, le pronostic apparaît mauvais, les médianes de SSP et de SG étant de 21 et 98 mois, respectivement. Les taux de SSP et de SG à 2 ans étaient de 34 et 45 %. En analyse univariée, les facteurs péjoratifs étaient une tumeur médiastinale primitive (HR = 2,16 pour la SG ; IC
95: 1,14-4,09) et la présence de métastases hépatiques ou cérébrales (HR = 1,89 pour la SG ; IC
95: 1,13-3,19).
L’histologie de type séminome était le facteur pré- dictif le plus fort, avec respectivement des taux de SSP et de SG à 2 ans de 68 et 75 %, versus 24 et 36%
pour les TGNS.
Tératome avec transformation maligne somatique :
pronostic et traitement
Données d’une grande étude rétrospective internationale
Cette étude (8), fruit d’une collaboration internatio- nale de 5 centres experts de référence, a permis de regrouper 320 cas de tératome avec transformation maligne somatique (TMT) observés entre juin 1981 et août 2014 ; il s’agit de la plus importante série jamais rapportée. Le site primitif de la tumeur germinale était gonadique dans 287 cas (89,7 %), rétropéritonéal dans 17 cas (5,3 %), et médiastinal dans 16 cas (5,0 %).
Figure 1. Étude GETUG 13 de phase III : critère principal (d’après Fizazi K et al., ASCO® 2016 : abstr. 4504, actualisé).
RC clinique :
63 patients versus 46 SSP à 5 ans : 60 versus 47 % HR = 0,65 ; IC
95: 0,43-0,97
p = 0,037
0 40 60 80 100
Années
Survie sans progression
0 2 4 6 8
20 (%)
1 3 5 7
Patients à risque (n) 98
105
37 47
30 34
9 12
1 4 46
60
31 41
20 22
2 7 Défavorable/dose-dense
Défavorable-BEP
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VIII - n° 1 - janvier-février-mars 2017 47 médian de 25,1 mois, la survie à 5 ans des patients
atteints de tumeurs de stade I était de 83,4 % (IC
95: 61,3-93,5). Parmi les critères de mauvais pronostic figurent la présence d’un TMT au diagnostic initial (p = 0,009), des métastases hépatiques, osseuses ou cérébrales (p = 0,014), le stade (p < 0,001), l’histologie (p = 0,019) distinguant les rhabdomyo- sarcomes des autres sarcomes, les adénocarcinomes et les PNET (Primitive NeuroEctodermal Tumor), une tumeur primitive médiastinale (p = 0,008) versus gonadique et extragonadique et le fait d’avoir reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie (p = 0,008). Les rhabdomyo sarcomes sont plus chimiosensibles que les autres TMT. Parmi les 80 patients en rechute après traitement primaire (27 après chirurgie seule, 53 après chirurgie et chimiothérapie adjuvante), les auteurs ont comparé le pronostic de ceux traités par une chimiothérapie du type de celle utilisée dans les tumeurs germinales ou de celle utilisée dans les TMT. Le taux de survie à 2 ans était de 61,3 % (IC
95: 44,1-74,7) dans le premier cas et de 35,1 % (IC
95: 16,5- 54,3) dans le second (figure 2).
Aucune recommandation ne peut être émise, à partir des données rétrospectives de cette étude, concer- nant le bénéfice ou le manque de bénéfice de la chimiothérapie dans le traitement des TMT, qui repose principalement sur une chirurgie agressive.
Tumeurs germinales platinorésistantes : activité de l’inhibition de points
de contrôle immunologiques
Il était logique, alors qu’il n’a été constaté, ces der- nières années, aucune avancée thérapeutique dans les tumeurs germinales platinorésistantes, de tester les nouvelles immunothérapies inhibant les points de contrôle immunologiques.
Une publication allemande (9) a rapporté les résul- tats thérapeutiques de l’utilisation d’un inhibiteur de PD-L1 dans 4 cas de tumeurs germinales, multitraitées, platinorésistantes. Seul 1 patient, atteint d’un dys- germinome hypophysaire exprimant PD-L1, a présenté une très bonne réponse partielle prolongée (SSP de 45 semaines), ce qui ouvre de nouvelles perspectives.
Il apparaît important de mettre rapidement en œuvre des essais multicentriques pour les explorer.
Peut-on envisager une approche personnalisée dans les tumeurs germinales avancées résistantes au cisplatine ?
Il existe peu de données sur les anomalies molécu- laires pouvant servir de cibles thérapeutiques dans les tumeurs germinales. Ces dernières ont un taux de mutations plus faible que les autres tumeurs.
A. Bagrodia et al. (10) ont étudié le profil molécu- laire de cancers du testicule résistants au cisplatine chez 76 patients. La grande majorité (84 %) avaient une TGNS, de mauvais pronostic dans la moitié des cas. Seuls 36 des 76 patients (47 %) présentaient une anomalie moléculaire susceptible d’être ciblée. Les auteurs ont observé une hétérogénéité des anomalies moléculaires avec des perturbations possibles dans plusieurs voies de signalisation (figure 3, p. 48).
La voie TP53/MDM2 était concernée dans 9,2 % des cas, avec 2 mutations de TP53 et 7 amplifications de MDM2. Il a été retrouvé 4 cas d’amplification de MYCN (5,3 %). Les autres anomalies décrites concernaient le récepteur tyrosine kinase, avec 3 mutations, 1 ampli- fication de KDR et 1 amplification de MET et de RAS avec 11 mutations de KRAS, 3 de BRAF et 2 de RAC2.
Les patients chez qui une anomalie d’une voie de signa- lisation est mise en évidence pourraient recevoir un traitement personnalisé.
Figure 2. Transformation maligne somatique des tératomes : survie globale selon l’histologie (d’après [8]).
Adénocarcinome (n = 50) Rhabdomyosarcome (n = 43)
Sarcome (n = 74) Autres + mixtes (n = 53) PNET (n = 98) 0
0
Survivants
Années
2 4 6 8 10
20 40 60
p = 0,019
PNET : Primitive NeuroEctodermal Tumor.
Dans les cancers épidermoïdes du pénis, l’expression de PD-L1 dans la tumeur primitive et les métastases est fréquente
A.M. Udager et al. ont rapporté, dans Annals of Oncology (11), que l’expression de PD-L1 en immuno- histochimie était fréquente dans les cancers du pénis, avec un taux de positivité de 62 % (23/37) au niveau de la tumeur primitive. Une forte corrélation avec l’expression de PD-L1 dans les ganglions métastatiques et des critères clinicopathologiques de haut risque ont été retrouvés.
Celle-ci était définie par un marquage membranaire de plus de 5 % des cellules tumorales. Aucune corrélation entre l’expression de PD-L1 et des altérations molécu-
laires spécifiques n’a été retrouvée (12). Cette première étude sur ce sujet ouvre de nouvelles perspectives dans un domaine où les progrès espérés des traitements clas- siques par radiothérapie et chimiothérapie ont été très décevants ces dernières années.
Ces données devraient servir de base à la mise en place de traitements par inhibiteurs des points de contrôle immunologiques de type anti-PD-1 ou anti- PD-L1 (13). La justification est d’autant plus forte que des résultats importants ont été obtenus avec ces nou- velles immunothérapies dans d’autres tumeurs viro- induites, comme les tumeurs à cellules de Merkel (14).
Des essais sont aussi en cours dans les cancers du col
métastatiques. ■
Figure 3. Anomalies moléculaires retrouvées dans les formes résistantes au platine (d’après [10]).
NGS : fréquence des altérations génomiques dans une cohorte de 120 tumeurs germinales avancées
(%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
KRAS TP53 KIT MDM2RAC1ARID2 CRKLMAPK1 PTPRDCREBBPKMT2DMYCNNRASROS1TSC2 PTEN APC
ARID1BBRAF CBL
CCND3 FAT1 KDRKM2CMCL1mTOR NF1 PIK3CAPIK3CD
P. Beuzeboc n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
R é f é r e n c e s
1.
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