L’année 2016 dans les cancers urologiques
Cancers urothéliaux
P. Beuzeboc*
* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.
L’
inhibition de la voie PD-1 représente une avancée significative dans le traitement des cancers urothéliaux métastatiques après l’échec d’une chimiothérapie à base de platine, avec des résultats favorables en termes de taux de réponse, de survie globale (SG) et de toxicité, ouvrant une nou- velle ère thérapeutique… Dans les essais évaluant l’atézo lizumab, l’avélumab, le durvalumab, le nivolumab ou le pembrolizumab, les taux de réponse varient glo- balement de 15 à 30 %, pour un taux de survie à 12 mois de 36 à 50 %. Les dernières données ne permettent pas de recommander la recherche de l’expression de PD-L1 pour sélectionner les patients à traiter.Carcinogénicité
de certains produits industriels
Rapport d’une réunion récente de
l’International Agency for Research on Cancer Vingt-quatre experts de 8 pays ont analysé, lors d’une réunion qui s’est tenue à Lyon, la carcinogénicité de 7 pro- duits industriels. Une synthèse des conclusions vient d’être publiée dans le Lancet Oncology (1) et dans les mono- graphies de l’International Agency for Research on Cancer (IARC) [2]. L’exposition au 2-mercaptobenzothiazole peut se rencontrer dans l’industrie chimique (caoutchouc, pneus), mais aussi dans la population générale par contact cutané avec des objets contenant du caoutchouc. Elle peut être responsable de cancers de la vessie (3). Chez le rongeur, cette molécule est bien absorbée, éliminée par voie urinaire et capable d’induire des tumeurs.
Altérations génomiques dans les biopsies liquides
Au moins la moitié des tumeurs de la vessie n’envahissant pas le muscle (TVNIM) récidivent, et 15 % progressent sous forme invasive ou métastatique. Une étude rétro- spective de surveillance biologique dans le sang et les urines de variants génomiques d’ADN circulant (cell-free tumour ADN), effectuée à partir d’échantillons collectés de 1994 à 2015, a montré que les patients avant progression
avaient des taux élevés d’ADN circulant non détectables chez les patients en rémission (4). Il existe pour chaque patient un certain niveau d’hétérogénéité, qui pourrait être lié à l’hétérogénéité tumorale ou aux performances des tests. La mesure de ces biomarqueurs hautement spécifiques pourrait représenter, dans l’avenir, un nouvel outil pour découvrir plus tôt une maladie résiduelle ou une forme agressive.
Classification moléculaire des cancers urothéliaux : une signature pronostique, mais aussi prédictive de l’intérêt
d’une chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC dose-dense + bévacizumab
Le profil d’expression génique des tumeurs urothéliales envahissant le muscle suggère l’existence de 3 sous-types : basal, p53-like et luminal. Plusieurs études indépendantes ont identifié le phénotype basal. Il est de mauvais pronostic mais chimiosensible. Dans une étude dont le but était de confirmer cette chimiosensibilité (5), 60 patients ont été traités par 4 cycles de chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC (méthotrexate + vinblastine + doxorubicine + ciplastine) dose-dense (MVAC-DD) + bévacizumab. Les résultats montrent que les patients atteints de tumeurs basales ont une meilleure survie à 5 ans que ceux atteints de tumeurs luminales ou p53-like (respectivement 91, 73 et 36 % ; p = 0,015). L’étude montre que les méta- stases osseuses ne touchent que le sous-groupe p53-like.
Une cohorte séparée traitée par MVAC a confirmé que le bénéfice en survie variait selon les sous-types génomiques, avec des taux de survie à 5 ans de 77 % pour les tumeurs basales, de 56 % pour les luminales et de 56 % pour les p53-like (p = 0,021) [figure 1, p. 26].
La limite de cette publication tient aux faibles effec- tifs cliniques. Néanmoins, les conclusions, même si elles nécessitent confirmation, sont très importantes, notamment en ce qui concerne les tumeurs basales qui bénéficient de façon importante d’une chimio- thérapie néo-adjuvante. Il faudra peut-être doréna- vant tenir compte, comme dans les cancers du sein, de l’appart enance à l’un des 3 sous-types génomiques pour adapter la stratégie thérapeutique.
Mutations d’ERBB2 et bonne réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante
En dépit de l’avancée des caractérisations molécu- laires des cancers de la vessie, il existe peu de données entre les altérations retrouvées et la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante. Une étude a réalisé le séquençage de 178 gènes associés au cancer (6) : 9 des 38 patients en réponse complète (RC) après une chimiothérapie néo-adjuvante présentaient, au niveau de l’ADN tumoral, des mutations faux-sens d’ERBB2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2), contre aucun des 33 non-répondeurs servant de témoins (p = 0,003).
Affaire à suivre et à confirmer…
Caractéristiques et implications
des complications thromboemboliques chez les patients traités
par chimiothérapie néo-adjuvante
Une étude rétrospective multi-institutionnelle (7) portant sur 761 patients traités entre 2002 et 2014 par une chimiothérapie néo-adjuvante avant une cystec- tomie a analysé, avec un suivi médian de 21,4 mois, l’incidence et le moment de survenue, avant et après chirurgie, des événements thromboemboliques.
Le score de Khorana indiquait un risque intermédiaire
chez 88 % des patients. L’incidence globale a été de 14 % (variant de 5 à 32 % en fonction des institutions). Les patients atteints étaient plus âgés (67,6 versus 64,6 ans ; p = 0,02), avaient reçu une chimiothérapie plus longue (10,9 versus 9,7 semaines ; p = 0,01). Dans 58 % des cas, la complication thromboembolique était survenue avant l’opération. Elle était symptomatique dans 72 % des cas. Cette incidence élevée suggère l’intérêt poten- tiel d’un traitement prophylactique.
Caractéristiques des adénocarcinomes prostatiques découverts sur les pièces de cystoprostatectomie
Un cancer de la prostate peut être découvert de façon fortuite sur les pièces d’une cystoprostatectomie effec- tuée pour un cancer de la vessie. Le pourcentage est élevé : pouvant atteindre 25 %. Cela soulève diverses questions : est-ce purement fortuit ? Faut-il en tenir compte sur le plan thérapeutique ? Cela a-t-il des impli- cations chirurgicales ? Faut-il en faire la recherche systé- matique avant l’opération parce que la prise en charge pourrait s’en trouver modifiée ?
Une revue systématique avec méta-analyse (8) des caractéristiques des adénocarcinomes prostatiques découverts sur les pièces de cystoprostatectomie a été réalisée à partir de 34 études correspondant à un total Figure 1. Résultats des 2 cohortes de chimiothérapie néo-adjuvante : intérêt majeur de la chimiothérapie néo-adjuvante dans le sous-type basal (d’après [5]).
MVAC-DD + bévacizumab sous-groupe “basal”
SG à 5 ans : 91 %
MVAC sous-groupe “basal”
SG à 5 ans : 77 %
0
Probabilité de survie globale 0
Mois
10 20 30 40 50 60
20 40 60 80
100(%) (%)
0 20 40 60 80 100
0
Mois
50 100 150 200 250 300 SG à 5 ans (%)
Basal 91 75-100
Luminal 73 51-100
p53-like 36 18-70
p = 0,021 p = 0,015
IC95 SG à 5 ans (%)
Basal 77 57-100
Luminal 56 37-87
p53-like 56 37-87
IC95
plus surprenante, avec l’invasion lymphovasculaire du cancer de la vessie (p = 0,04) et avec une diminution de la survie globale (SG) à 5 ans (p = 0,03). Un cancer de la prostate “significatif” n’est pas corrélé avec l’âge mais, en revanche, avec une diminution de la SG à 5 ans. Parmi les 1 320 patients ayant fait l’objet d’une surveillance de l’antigène prostatique spécifique (PSA), une rechute biologique (PSA > 0,2 ng/ ml) n’a été retrouvée que chez 25 patients (1,9 %).
De ces données, on peut conclure qu’un cancer de la prostate découvert de façon fortuite ne modifie pas globalement la prise en charge.
La fréquence du cancer de la prostate justifie la pratique consensuelle d’une prostatectomie complète avec la cystectomie, qui reste la référence. La conservation de la coque prostatique pour essayer de préserver la sexualité a pu être proposée par certaines équipes (9, 10). Dans ces cas, il faut s’assurer de l’absence de cancer de la prostate par une IRM et des biopsies.
La présence de variants histologiques ne modifie pas le pronostic des tumeurs traitées par radiochimiothérapie
Dans l’étude rapportée par R.E. Krasnow et al., sur les 303 patients traités par radiochimiothérapie, 66 (22 %) avaient des variants histologiques, de type épidermoïde ou adénocarcinomateux dans 76 % des cas (11). La survie spécifique à 5 et 10 ans était de 75 et 67 % pour les formes histologiques purement urothéliales et de 64 et 64 % pour les variants. En analyse multivariée, la présence de variants n’était pas associée avec la survie spécifique (HR = 1,3 ; IC95 : 0,8-2,2 ; p = 0,3). Le taux de cystectomie de sauvetage était le même. La présence de variants n’apparaît pas exclure la possibilité d’un traitement conservateur par radiochimiothérapie.
La gemcitabine combinée à la radiothérapie
Données regroupées de 8 essais de phase I/II La gemcitabine, aux doses usuelles, ne peut pas être combinée à la radiothérapie. Plusieurs essais de phase I/ II de recherche de dose ont permis de dégager des schémas faisables, efficaces et avec une morbi-
spécifique à 5 ans ont été respectivement de 59,0 et 80,9 %. Le taux de conservation vésicale a été de 93,3 %.
Il faudra maintenant établir la place de cette combi- naison par des essais contrôlés prospectifs.
Efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers de la vessie
Données d’une large étude observationnelle Une étude observationnelle (13) utilisant la base de données américaine NCDB (National Cancer Database), qui regroupe plus de 1 500 hôpitaux (596 248 patients atteints d’un cancer de la vessie enregistrés), a permis de colliger les données de 5 653 patients présentant une tumeur urothéliale de la vessie (p)T3-T4 ou pN+, traités entre 2003 et 2006.
Vingt-trois pour cent ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Sur un suivi médian de 6,8 ans, la chimio- thérapie adjuvante est associée à une amélioration de la survie. Le taux de survie à 5 ans est de 37,0 % (IC95 : 34,3-39,7) dans le groupe adjuvant, versus 29,1 % (IC95 : 27,7-30,5 ; p < 0,001) dans le groupe surveillance. La force de cette étude tient à la taille de son effectif.
Ces données apportent des éléments justifiant l’utilisa- tion d’une chimiothérapie adjuvante chez des patients atteints d’un cancer localement avancé après une cystectomie et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie néo-adjuvante. Cependant, bien que sous-employée, la chimiothérapie néo-adjuvante reste le standard, en raison du niveau de preuve apporté par les résultats des essais randomisés, qui montrent une amélioration de la SG de l’ordre de 6 %.
Chimiothérapie adjuvante après cystectomie : résultats et facteurs pronostiques de survie
Données d’une série contemporaine française Une étude rétrospective française (14) a porté sur 226 patients consécutifs, traités dans 6 centres aca- démiques entre 2000 et 2009, dont l’âge moyen était de 62,4 ans. Les sujets présentaient majoritairement des formes localement avancées pT3b ou pT4 (79,6 %) ou avec atteinte ganglionnaire pN+ (74,3 %). Le délai
médian avant le début de la chimiothérapie adjuvante était de 61 jours. Dans la majorité des cas, le protocole utilisé était l’association gemcitabine + cisplatine : 71,2 %, versus 21,7 % pour la gemcitabine + carbo platine, et seulement 5,3 % pour le MVAC. Le nombre médian de cycles a été de 4. Il faut relever que 5,7 % des patients pN+ ont également reçu une irradiation complémentaire.
Avec un suivi médian de 4,2 ans, le taux de SG à 5 ans était de 40,7 %. En analyse multivariée, les facteurs pronostiques de survie étaient un stade supérieur à pT3 (HR = 1,73 ; p = 0,05), une densité médiane des ganglions (HR = 1,94 ; p = 0,03) et un nombre de cycles inférieur à 4 (HR = 4,26 ; p = 0,001).
On retiendra la faisabilité de 4 GC, l’intérêt du respect du nombre de cycles, un bon reflet des résultats à attendre dans la “vraie vie” afin de mieux informer nos patients.
Un essai adjuvant évalue actuellement, en France, un anticorps anti-PD-L1 contre les tumeurs pN+.
Hétérogénéité tumorale des mutations de FGFR3 dans les cancers urothéliaux invasifs de la vessie : implications potentielles pour les traitements péri opératoires
Des mutations oncogéniques activatrices du gène FGFR3 ont été identifiées depuis longtemps dans les tumeurs urothéliales. Elles sont associées à un pronostic favo- rable (15), alors que les tumeurs présentant des mutations de p53, qui représentent une deuxième voie différente de carcinogenèse, sont de mauvais pronostic (16).
Une grande étude multicentrique internationale (17) a évalué l’hétérogénéité de FGFR3 dans les comparti- ments superficiels et profonds de tumeurs urothéliales de la vessie, obtenus par résection transurétrale (61 cas), cystectomie radicale (614 cas) ou curage ganglionnaire (LN+ : 201 cas). Parmi les échantillons de résection tran- surétrale, des mutations de FGFR3 ont été retrouvées pour 38 % des tumeurs T1 (13/34) et 30 % des tumeurs T2 à T4 (8/27). Le statut de FGFR3 pouvait varier entre les compartiments superficiels et profonds des tumeurs.
Parmi les pièces de cystectomie radicale, 11 % (67/614) présentaient des mutations de FGFR3. La présence de ces mutations était associée de façon statistiquement significative avec un plus petit stade pT (p < 0,001) et l’absence d’envahissement ganglionnaire (p < 0,001).
Ainsi, connaître le statut de FGFR3 dans les tumeurs envahissant le muscle pourrait éviter des chimio- thérapies périopératoires et indiquer des traitements personnalisés ciblant ce récepteur, si l’efficacité de ce blocage était confirmée.
JASINT1 : essai de phase II comparant la vinflunine associée soit à la gemcitabine, soit au carboplatine en première ligne métastatique dans les cancers urothéliaux chez des patients en bon état général ne pouvant recevoir du cisplatine
Chez ces patients, aucun réel standard n’est parfaite- ment défini, et les traitements font souvent appel à une association de carboplatine + gemcitabine ou à une monothérapie. Mais la SG n’excède pas alors 8 à 9 mois…
JASINT1, une étude de phase II randomisée (18), a inclus 69 patients chimionaïfs dont la clairance de la créatinine était entre 30 et 60 ml/mn/1,73 m2, en bon état général, avec un performance status de 0-1. Ils ont été traités par vinflunine (250 à 280 mg/m2 à J1), associée soit à de la gemcitabine (750 mg puis 1 000 mg/m2 à J1 et J8), soit à du carboplatine (ASC 4,5 à J1).
Les 2 schémas donnent des résultats comparables pour le taux de contrôle de la maladie (réponse + stabilisa- tions : 77 %), la médiane de survie sans progression (SSP) [5,9 versus 6,1 mois] et la SG (14,0 versus 12,8 mois).
En revanche, la tolérance hématologique était meilleure avec la gemcitabine.
Ramucirumab + docétaxel dans les cancers urothéliaux métastatiques platinorésistants
Le ramucirumab est un anticorps monoclonal ciblant le VEGFR-2, qui prolonge la SG selon des essais de phase III concernant d’autres localisations tumorales que les tumeurs urothéliales, et l’icrucumab est un anticorps monoclonal ciblant le VEGFR-1. D.P. Petrylak et al. ont publié les résultats d’un essai de phase II randomisé (19), qui a inclus 140 patients atteints d’une tumeur uro- théliale avancée ou métastatique résistante au platine afin d’évaluer l’association du docétaxel (75 mg/m2) avec l’un ou l’autre de ces anticorps. L’objectif principal était la SSP. Les médianes de SSP ont été respectivement de 2,8 mois, 5,4 mois (HR = 0,389 ; IC95 : 0,23-0,53 ; p < 0,0002) et 1,6 mois pour le docétaxel seul, les associations docé- taxel + ramucirumab et docétaxel + icrucumab. Le taux de réponse objective (RO) était de 20 % dans le bras docétaxel + ramucirumab, versus 5 et 10 % respective- ment pour les bras docétaxel seul et docétaxel + icru- cumab. Le taux de toxicités de grade 3-4 était plus élevé dans le bras ramucirumab que dans le bras standard (83 versus 67 %) ; il s’agissait essentiellement d’asthénie (33 %) et de neutropénie fébrile (20 %). Ainsi, le bras docétaxel + ramucirumab a atteint l’objectif principal, avec une amélioration significative de la SSP (figure 2).
thérapies, avec des essais de phase III testant des anti- corps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, est-ce encore d’actualité ?
Une étude de phase III a comparé, en entretien, le lapatinib à
un placebo après une première ligne de chimiothérapie dans les cancers de la vessie métastatiques HER1 ou HER2+
La majorité des patients traités par chimiothérapie pour une tumeur urothéliale métastatique rechutent rapide- ment après la chimiothérapie. Leur espérance de vie n’a pas évolué ces dernières années ; la médiane de survie est d’environ 13 mois.
Une étude du Bladder & Renal Cancer Clinical Studies Group, au Royaume-Uni (20), a cherché à évaluer l’intérêt du lapatinib, un inhibiteur de tyrosine kinases (ITK) anti-HER1 et HER2, en traitement d’entretien après une première ligne de chimiothérapie dans les cancers de la vessie métastatiques surexprimant HER1 ou HER2.
Entre 2007 et 2013, sur les 446 patients ayant fait l’objet d’un screening, 232 présentaient une surexpression d’au moins 1 des récepteurs de la famille HER (111 HER2+ ou 3+ et 101 seulement positifs pour HER1) et ont été ran- domisés entre lapatinib (1 500 mg/j, dose pouvant être réduite à 1 250 ou 1 000 mg/j en fonction de la tolérance) et placebo après une première ligne de chimiothérapie.
Les résultats sont très décevants, avec des médianes de SSP respectivement de 4,5 et 5,1 mois dans les bras lapatinib et placebo (HR = 1,07 ; IC95 : 0,81-1,43 ; p = 0,63). Les médianes de SG sont de 12,6 et 12,0 mois.
Une nouvelle fois, le ciblage de la famille des récep- teurs HER par le lapatinib s’avère très décevant dans les cancers urothéliaux métastatiques surexprimant HER1 ou HER2 (21, 22).
L’atézolizumab dans les cancers urothéliaux avancés et métastatiques ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine
Résultats d’une étude de phase II
multicentrique (cohorte 1 de l’étude IMvigor) Des données récentes ont montré que les inhibiteurs des points de contrôle immunologiques étaient plus
élevés (23) et que des signatures génomiques per- mettent de séparer clairement des sous-types basal et luminal (figure 3).
Figure 2. Étude de phase II randomisée évaluant la combinaison du ramucirumab ou de l’icrucumab avec le docétaxel en deuxième ligne métastatique dans les tumeurs urothéliales : survie sans progression (d’après [19]).
00
Survie sans progression
Semaines
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 20
40 60 80 100(%)
Docétaxel (n = 44)
Ramucirumab + docétaxel
(n = 46)
Docétaxel + icrucumab
(n = 49) Événements, n (%) 35 (79,5) 29 (63,0) 39 (79,6)
Censurés (%) 9 (20,5) 17 (37,0) 10 (20,4)
SSP médiane, sem. (IC95) 10,4 (6,7-16,9) 22 (9,3-30,0) 7 (6-12)
HR (IC95) 0,388 (0,22-0,68) 0,988 (0,61-1,59)
p < 0,001 0,932
Docétaxel
Docétaxel + ramucirumab Docétaxel + icrucumab
Figure 3. Schéma de l’étude IMvigor 210 (d’après [24]).
• Cancers urothéliaux avancés ou métastatiques
• Tissu tumoral disponible pour évaluation de PD-L1
Cohorte 1 (n = 119)
Cohorte 2 (n = 310)
• En progression pendant ou après un traitement à base de platine (pas de limitation du nombre de lignes antérieures)
• ECOG PS 0-1
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/mn/1,73 m2
Atézolizumab 1 200 mg i.v.
toutes les 3 semaines IMvigor 210
Dans une étude multicentrique internationale (24), sur les 486 patients ayant fait l’objet d’un screening, 310 ont pu être traités par de l’atézolizumab (1 200 mg i.v. tous les 21 jours), un anticorps anti- PD-L1. L’expression de PD-L1 au niveau des cellules immunes infiltrant la tumeur était étudiée prospec- tivement en immunohistochimie et définie selon le pourcentage de cellules marquées en IC0 (< 1 %), IC1 (de 1 à 5 %) et IC2/3 (> 5 %). La RO, en intention de traitement, revue par un panel indépendant avec un long suivi, a été de 26 % (IC95 :18-36) dans le groupe IC2/3 (dont 11 rémissions complètes, soit 11 % de ces patients), de 18 % dans le groupe IC1/2/3 (IC95 : 13-24) et de 15 % pour l’ensemble des patients (IC95 : 11-20).
Le taux historique de réponse avec la chimiothérapie dans cette situation est de l’ordre de 10 %. Pour tenir compte de la possibilité d’une pseudo-progression, les patients pouvaient poursuivre le traitement (pour une médiane de 7 à 8 semaines). Avec une médiane de suivi de 11,7 mois, la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. La réponse persis- tait chez 84 % des répondeurs (38/45). Des études exploratoires ont été réalisées pour une analyse en fonction des données mutationnelles et des sous- types définis à partir des données génomiques du TCGA chez 195 patients (73 classés en luminal, 122 en basal). La prévalence des cellules immunes PD-L1+ était hautement enrichie dans le groupe basal par rapport au groupe luminal (60 versus 23 % ; p < 0,0001). L’augmentation de l’expression de PD-L1 était observée presque exclusivement dans le sous- type basal (39 versus 4 % ; p < 0,0001). La charge mutationnelle a été estimée dans 150 cas ; elle était significativement plus élevée chez les répondeurs (figure 4).
Sur le plan de la tolérance, des effets indésirables (EI) sérieux ont été rapportés chez 11 % des patients (34/310), sans aucun décès toxique. Les principaux EI ont été la fatigue (30 %), les nausées (14 %), l’anorexie (12 %), le prurit (10 %), la fièvre (9 %), la diarrhée (8 %), le rash (7 %) et l’arthralgie (7 %). Des complications immunes ont été observées dans 7 % des cas, comme une pneumo- pathie, une élévation des transaminases, un rash et une dyspnée. Il n’a pas été observé de toxicité rénale.
On attend avec impatience les résultats des études de phase III, qui devraient complètement modifier nos pratiques si ces données préliminaires se confirment.
Quel rôle attribuer demain à la distinction entre tumeurs basales et luminales pour adapter le choix des stratégies thérapeutiques ? Il est trop tôt pour le dire…
L’étude IMvigor 210 a évalué l’atézolizumab en première ligne
chez les patients inéligibles au cisplatine
Les données ont été présentées à l’ASCO® 2016 (Dreicer R et al., abstr. 4515) et actualisées à l’ESMO (Bellmunt J et al., abstr. 782PD)
Dans cette cohorte 2, la répartition est équilibrée entre les patients ayant une expression de PD-L1 inférieure à 1 % (IC0 : 33 %), comprise entre 1 et 5 % (IC1 : 35 %) et de 5 % ou plus (IC2/3 : 32 %). Le taux de RO est de 28 % pour les IC2/3, de 11 % pour les IC1 et de 9 % pour les IC0. Rappelons que le taux historique de réponse avec la chimiothérapie dans cette situation est de l’ordre de 10 %. Pour tenir compte de la possibilité d’une pseudo-progression, les patients pouvaient poursuivre le traitement (pour une médiane de 7 à 8 semaines). Les données préliminaires montrent une médiane de SG de 7,9 mois (6,6-NA). Elle était de 11,9 mois (extrêmes : 9,0-17,9) pour la population IC2/3.
Parmi les patients, 16 % ont présenté un EI de grade 3-4 lié au traitement, les principales toxicités étant la fatigue, les nausées et le prurit (31, 14 et 11 %, respectivement pour les EI de tous grades). Des EI liés à l’immunité ont été rapportés chez 6 % des patients (grade 3-4) [figure 5].
Au vu de ces résultats, la Food and Drug Administration (FDA) vient d’agréer l’atézolizumab dans les cancers urothéliaux avancés ou métastatiques.
Le durvalumab, nouvel inhibiteur de PD-L1 dans les cancers de la vessie avancés
C. Massard a publié les résultats obtenus avec le durva- lumab (10 mg/kg/2 sem.), un autre inhibiteur de PD-L1, chez 61 patients présentant une tumeur urothéliale de Figure 4. Étude IMvigor 210 : efficacité sur la survie globale (médiane et pourcentage de survivants
à 12 mois) dans la cohorte 1 (d’après [24]).
100
Taux de survivants à 12 mois 57 % (IC95 : 48-66)
Avec un suivi médian de 14,4 mois,
le taux d’événements est de 47 % n = 119
+ événements censurés 80
60 40 20
00 2 4 6 8 10
Survie globale (IC95) 14,8 mois (10,1-NA) Survie globale à 12 mois
(IC95) 57 % (48-66)
12 14 16 18 20
119
Patients à risque (n)
Survie globale
Mois (%)
101 89 78 71 64 52 33 16 7 1
histochimie, 40 tumeurs étaient PD-L1+, et 21, PD-L1–.
Le taux de RO a été de 31 % (13 patients sur 42 éva- luables ; IC95 : 18-47) au total, mais de 46 % (13/28 ; IC95 : 18-47) pour les PD-L1+ et de 0 % (0/14 ; IC95 : 0-23) pour les PD-L1−. Si l’on considère la plus importante réduc- tion de lésion cible, 76 % (19/25) des patients du sous- groupe PD-L1+ ont présenté une réduction tumorale, versus 36 % (4/11) de ceux du sous-groupe PD-L1−. Les réponses étaient rapides, souvent évidentes au premier scanner d’évaluation et durables (médiane non atteinte sur un suivi médian de 26 semaines).
Étude CheckMate 032 :
efficacité et tolérance du nivolumab
Dans cette étude, le nivolumab, un anticorps anti-PD-1, a
été utilisé en monothérapie à la dose de 3 mg/kg i.v. toutes Figure 5. Étude IMvigor 210 : survie globale dans la cohorte 2 (d’après Galsky MD et al., ESMO 2016: abstr. LBA31).
80 60 40 20
0 0 3 6 9 15
PD- L1 ≥ 1 % 11,30 (8,74-NA)
265 143 122
198 101 97
148 69 79
63 26 37
0 0 0 Mois
Patients à risque (n)
Probabilité de survie sans progression
5 2 3 12
* Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant des données de PD-L1 > 5 %.
Figure 6. Les inhibiteurs de PD-L1 ou de PD-1 chez des patients atteints de cancers urothéliaux avancés ou métastatiques déjà traités par platine (d’après Plimack ER et al., ASCO® 2016 : abstr. LBA4500, 4501, 4502 et 4515, actualisés).
Témoin historique chimiothérapie
≈ 12 %
Témoin historique chimiothérapie
≈ 26 % Atézolizumab
phase II Atézolizumab
phase II
Phase I : étude “basket“
Réponse globale (%)
Survie globale à 12 mois (%)
Phase I : étude “basket“
80 60 40 20 0
80 60 40 20 0
Atézolizumab Avélumab Durvalumab Nivolumab Pembrolizumab
Dreicer ASCO® 2016
(n = 310) (n = 87) (n = 44) (n = 42) (n = 78) (n = 29)
Petrylak
ASCO® 2015 Apolo
ASCO GU® 2016 Massard
ASCO® 2016 Sharma
ASCO® 2016 Plimack
ASCO® 2016
Atézolizumab Avélumab Durvalumab Nivolumab Pembrolizumab
les 2 semaines chez des patients atteints d’un cancer urothélial métastatique déjà traité par une chimio- thérapie à base de platine.
Les patients n’ont pas été sélectionnés selon l’expres- sion de PD-L1 (mais celle-ci a été analysée a posteriori).
Les résultats intermédiaires, publiés dans le Lancet Oncology (26), ont montré un taux de réponse de 24,0 % sur 78 patients évaluables (IC95 :15,3-35,4). Une toxicité de grade 3 ou 4 a été constatée chez 22 % des patients. Il faut relever essentiellement des élévations des enzymes pancréatiques (5 %), de la fatigue, des rashs cutanés, une dyspnée, des baisses des lympho- cytes et des neutropénies ainsi que 2 arrêts de traite- ment liés à une pneumopathie et à une thrombopénie.
Étude JAVELIN : évaluation de l’avélumab dans les carcinomes urothéliaux progressifs
Dans cette étude, l’avélumab (MSB0010718C), un anti- PD-L1, a été évalué chez des patients atteints de carcinomes urothéliaux progressifs sous cisplatine ou inéligibles au cisplatine (Patel MR et al., ESMO 2016 : abstr. 777PD).
Les données présentées lors de la session de poster discus- sion de l’ESMO 2016 portaient sur l’analyse intermédiaire de 109 patients (sur les 197 inclus) évaluables sur le plan de l’efficacité, avec un suivi médian minimum de 6 mois.
L’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales (limite fixée à 5 % de marquage) était positive dans
34,5 % des cas, négative dans 47,2 % et non évaluable dans 18,3 %. Le taux de RO a atteint 17,5 %, dont 3,7 % de RC.
Les réponses étaient, en général, précoces (délai médian d’obtention de la réponse : 6,1 semaines) et durables (94,7 % des réponses étaient maintenues au moment de l’évaluation). Sur 121 patients évaluables pour la toxicité, 61,4 % ont présenté des EI, tous grades confondus, avec seulement 7,6 % de grade 3 ou plus (fatigue, diarrhée, rash, asthénie, dyspnée, hypo thyroïdie, etc.).
Conclusion
Si l’inhibition de la voie PD-1 représente un nouvel axe thérapeutique, on ne peut recommander, au vu des données actuelles, une sélection des patients à partir de la recherche d’expression de PD-L1 (figure 6, p. 31).
Jusqu’à présent, il n’existe pas de données comparant les différents anticorps utilisés dans les essais théra- peutiques. En dehors de l’expression de PD-L1, de nou- veaux biomarqueurs sont en cours d’évaluation, comme une charge mutationnelle plus élevée, le sous-type TCGA (profil génomique luminal II), l’infiltration par des CD8, des signatures d’expression de gènes liés à l’immunité (NanoString), une expansion périphérique de certains clones TCR.
Une nouvelle question se dégage : quelles stratégies thérapeutiques développer après l’échec de ces nou-
velles immunothérapies ? ■
P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche et Merck.
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