Compte-rendu et analyse
CHICAGO 2017
P. Beuzeboc
Cancers urologiques
Urological cancers
P. Beuzeboc1, F. Broué2, A. Fléchon3, M. Gross-Goupil4, Y. Loriot5, Y. Neuzillet6
1 Institut Curie, Paris.
2 Paris.
3 Centre Léon-Bérard, Lyon.
4 Hôpital Saint-André, Bordeaux.
5 Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif.
6 Hôpital Foch, Suresnes.
Cancers de la prostate
Les présentations concernant les cancers de la prostate ont été essentiellement marquées par les résultats des essais STAMPEDE et LATITUDE, qui vont changer rapidement les pratiques dans les formes métastatiques hormonosensibles en imposant l’acé- tate d’abiratérone.
◆Une nouvelle classification pronostique clinicogénomique discriminante pour identifier les cancers de la prostate localisés
les plus graves (Spratt DE et al., abstr. 5000) La majorité des cancers de la prostate non méta- statiques sont curables. Compte tenu des consé- quences physiques et psychologiques inhérentes à toute prise en charge invasive, l’une des priorités pour la recherche dans cette situation est de distin- guer précisément les cas les plus graves, susceptibles de rechuter, dans lesquels pourrait être proposée une attitude thérapeutique plus offensive. Des classifications basées sur des facteurs cliniques et histologiques ont été élaborées et sont utilisées quotidiennement dans cette optique. Cependant, leur précision est insuffisante, notamment dans les tumeurs à risque intermédiaire, dans la mesure où des patients dont la tumeur est agressive ne sont pas identifiés et, a contrario, des patients dont la tumeur peut être considérée comme évoluant lentement sont traités trop agressivement.
Les outils de biologie moléculaire pourraient aider les cliniciens à améliorer cette prédiction du pronostic.
Dans cette large étude américaine multicentrique portant sur 6 928 cancers de la prostate initialement localisés et traités par prostatectomie, l’intégra- tion de l’expression de 22 gènes (test DECIPHER) couplée aux facteurs cliniques de la classification du National Comprehensive Cancer Network (NCNN) permet d’augmenter la performance pronostique des données cliniques, de reclassifier un tiers des patients, d’identifier un groupe à bas risque plus
“pur”, mais également de vrais groupes à risque inter- médiaire et haut. La validation de cette nouvelle classification clinicogénomique est en cours.
◆Radiohormonothérapie dans les formes à haut risque : 18 mois valent “bien” 36 mois de suppression androgénique
(Nabid A et al., abstr. 5008)
L’association d’une suppression androgénique à une radiothérapie est un traitement standard du cancer de la prostate à haut risque. Cependant, la durée optimale de l’hormonothérapie reste débattue. Les résultats finaux de l’étude de phase III comparant des durées d’hormonothérapie de 36 et 18 mois ont été présentés par A. Nabid et al. Les critères d’éva- luation étaient la survie globale (SG) et la qualité de vie. Six cent trente patients ont été randomisés (320 traités pendant 36 mois ; 310 traités pendant 18 mois) et suivis avec un recul médian de 9,4 ans.
Deux cent quatre-vingt-dix patients sont décédés (147 dans le bras 36 mois, contre 143 dans le bras 18 mois). Les taux de SG à 10 ans étaient de 62,4 et 62,0 %, respectivement, dans les bras 36 et 18 mois (différence non significative). Les causes de décès étaient comparables, et, notablement, la mortalité d’origine cardiovasculaire ne variait pas en fonction de la durée de l’hormonothérapie. L’analyse de la qualité de vie (EORTC30 et PR25) a montré des différences significatives dans 6 échelles et 13 items en faveur d’une durée d’hormonothérapie de 18 mois.
Les résultats matures de cette étude de phase III démontrent ainsi que, dans le traitement par radio- hormonothérapie du cancer de la prostate à haut risque, la suppression androgénique peut se limiter à 18 mois pour améliorer la qualité de vie des patients sans altérer l’efficacité du traitement.
◆Étude STAMPEDE
(James ND et al., abstr. LBA5003)
N.D. James a rapporté les résultats de l’essai multi- stades et multi-étapes STAMPEDE. Il s’agissait, chez des patients commençant une suppression andro- génique, d’évaluer l’intérêt d’associer de l’abira- térone (1 000 mg/j) à de la prednisone (5 mg/j) [figure 1, p. 312]. Ces résultats ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine le jour même de la présentation au congrès américain en oncologie clinique.
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(
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 A
B C D E F G H J
A B C D E F G H J
Bras d’essai
SOC + acide zolédronique SOC + docétaxel
SOC + acide zolédronique + docétaxel SOC + célécoxib
SOC + acide zolédronique + célécoxib
SOC = ADT (±RT)
SOC + abi^
SOC + M1 |RT {M1}
SOC + metformine (en+ab)#
SOC + tE2
Patients de l’essai Patients ne faisant pas partie de l’essai
^ abiratérone
# SOC + enzalutamide + abiratérone
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 A = ~900 patients -> ~267 événements mesurés pour le critère principal G = ~900 patients SOC : standard of care.
Figure 1. Étude STAMPEDE : standard de traitement avec ou sans abiratérone (d’après James ND et al., abstr. LBA5003, actualisé).
Résumé
Au total, 1 917 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit un traitement standard de privation androgénique (ADT), soit un traitement combiné.
Une radiothérapie locale était mandatée pour les patients non métastatiques N–, et “encouragée”
en cas de N+. Pour les patients non métastatiques pour lesquels une radiothérapie n’était pas prévue et chez les patients métastatiques, le traitement était poursuivi pendant 2 ans ou jusqu’à progression. Le critère de jugement principal était la SG. Le critère primaire intermédiaire était la survie sans rechute (SSR), rechute définie par une progression radio- logique, clinique ou biologique ou le décès du patient.
Le recrutement a été très hétérogène : 52 % des patients avaient une maladie métastatique ; 20 % avaient une maladie avec une atteinte ganglionnaire ou un statut ganglionnaire indéterminé, et 28 %, une maladie non métastatique.
Sur une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu 184 décès dans le bras traitement combiné et 262 dans le bras ADT seule (HR = 0,63 ; IC95 : 0,52-0,76 ; p < 0,001). Le HR était de 0,75 chez les patients non métastatiques et de 0,61 chez les patients méta- statiques (figure 2).
En termes de SSR, il y a eu 248 événements dans le bras traitement combiné, contre 535 dans le bras
ADT seule (HR = 0,29 ; IC95 : 0,25-0,34 ; p < 0,001).
Le HR était de 0,21 chez les patients non méta- statiques et de 0,31 chez les patients métastatiques.
◆Étude LATITUDE (Fizazi K et al., abstr. LBA3) K. Fizazi a présenté avec beaucoup de brio les résul- tats remarquables de l’étude LATITUDE, publiés en ligne dans le New Journal of Medicine le jour même.
Cette étude randomisée (1:1) de phase III en double aveugle a comparé, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique à haut risque nouvellement diagnostiqué et hormonosensible, un traitement standard par suppression andro- génique associé à des placebos (602 sujets) à la même suppression androgénique associée à de l’abi- ratérone (1 000 mg/j) et à de la prednisone (10 mg/j) [597 sujets] (figure 3).
Le haut risque était défini par au moins 2 des 3 critères suivants : un score de Gleason supérieur ou égal à 8, la présence d’au moins 3 lésions sur la scintigraphie osseuse et la présence de lésion(s) viscérale(s) mesu- rable(s). Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence ou de l’absence de métastase viscérale, du statut de performance (0 ou 1 versus 2). Il est impor- tant de noter que tous les patients ont été inclus avant la publication des résultats de l’essai CHAARTED.
En onco-urologie, les résultats des études de phase III LATITUDE et STAMPEDE ont marqué ce 53e Congrès américain en oncologie clinique. Dans l’essai LATITUDE, l’addition de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone à la privation androgénique chez les patients d’emblée métastatiques, hormononaïfs, à haut risque augmente significativement la survie globale (réduction du risque de 38 %) et la survie sans progression radiographique (réduction de 53 %). Dans l’essai STAMPEDE, cette même association a montré également par rapport à une suppression androgénique standard un bénéfice en survie globale et en survie sans rechute dans une population de patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé et nouvellement métastatique.
Avec ces résultats, l’association de l’acétate d’abiratérone et de la prednisone à la castration peut être considérée comme un nouveau standard des cancers de la prostate d’emblée métastatiques.
Mots-clés
Essai LATITUDE Essai STAMPEDE Cancer de la prostate hormononaïf
d’emblée
métastatique à haut risque
Acétate d’abiratérone
Summary
The results of the phase 3 trials LATITUDE and STAMPEDE have been the highlights of the 53rd American Society of Clinical Oncology concerning the genitourinary cancers. In the LATITUDE trial, addition of abiraterone acetate (AA) plus prednisone to androgen depri- vation therapy (ADT) in newly diagnosed high-risk metastatic hormone-naïve prostate cancer patients led to significantly improved overall survival with a 38% reduction in the risk of death, significantly prolonged radiographic progression free survival (53% reduction). In the STAMPEDE trial, among men with locally advanced or newly metastatic prostate cancer, ADT plus abiraterone and pred- nisone was associated also with very significantly higher rates of overall and failure-free survival than ADT alone.
With these results, the addition of AA + P to ADT can poten- tially be considered as the new standard of care for the newly diagnosed metastatic hormone-naïve prostate cancer patients.
Keywords
LATITUDE trial STAMPEDE trial
Newly diagnosed high-risk metastatic hormone-naïve prostate cancer
Abiraterone acetate
SOC par Kaplan-Meier
SOC + abiratérone par Kaplan-Meier SOC par un modèle paramétrique flexible
SOC + abiratérone par un modèle paramétrique flexible Événements
262 contrôles 184 abiratérone
0 20 40 60 80 100
Survie globale (%) HR = 0,63 ; IC95 : 0,52-0,76 ;
SOC : standard of care.
p = 0,00000115
957 (37) 909 (88) 806 (92) 491 (36) 123
960 (26) 917 (63) 840 (67) 541 (25) 161
Patients à risque (n)
Gain en survie de 37 %
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Mois
Figure 2. Étude STAMPEDE : standard de traitement avec ou sans abiratérone – survie globale (d’après James ND et al., abstr. LBA5003, actualisé).
• Hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate d’emblée métastatique à haut risque, nouvellement diagnostiqué Stratification
• Présence d’une maladie viscérale
(oui versus non)
• ECOG PS (0,1 versus 2)
R 1:1
ADT + abiratérone 1 000 mg/j +
prednisone 5 mg/j (n = 597)
(n = 602)
Critères d’efficacité Coprimaires
• Survie globale
• Survie sans progression radiographique Secondaires : temps jusqu’à
• Progression de la douleur
• Progression du PSA
• Nouvel événement osseux symptomatique
• Chimiothérapie
• Traitement subséquent ADT + placebo
Figure 3. Étude LATITUDE (d’après Fizazi K et al., abstr. LBA3, actualisé).
0 20 40 60 80 100
0 6 12 18 24 30 36 42
Mois Patients à risque (n)
597 565 529 479 388 233 93 9
602 564 504 432 332 172 57 2
Suivi médian : 30,4 mois
Taux de SG à 3 ans
ADT + abiratérone + prednisone : 66 % ADT + placebos : 49 %
Evts : 406 (48 % de 852) ADT + abiratérone + prednisone : 169 ADT + placebos : 237
ADT + abiratérone + prednisone (non atteint) ADT + placebos (34,7 mois)
HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,76 ; p < 0,0001
Survie globale (%)
Figure 4. Étude LATITUDE : survie globale – réduction de 38 % du risque de décès (d’après Fizazi K et al., abstr. LBA3, actualisé).
Cette présentation correspond aux résultats de la première analyse intermédiaire. Les 2 bras de trai- tement étaient parfaitement équilibrés pour tous les facteurs analysés (à noter que 97 et 98 % des patients des 2 bras, respectivement, présentaient un score de Gleason supérieur ou égal à 8). Avec un suivi médian de 30,4 mois, les résultats montrent une réduction de 38 % du risque de décès, critère de jugement principal, dans le bras abiratérone, diffé- rence statistiquement très significative (HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,76 ; p < 0,000 1) [figure 4].
Ce bénéfice en SG est retrouvé dans tous les sous- groupes analysés. Il est minimisé par l’utilisation dans le bras standard de plus de traitements sub- séquents ayant fait la preuve de gain en survie…
Une amélioration de la survie sans progression radio- graphique, cocritère principal, a été observée, avec une réduction du risque de 53 % (HR = 0,47 ; IC95 : 0,39-0,55 ; p < 0,000 1). Les médianes étaient de 14,8 mois dans le bras standard et de 33,0 mois dans le bras abiratérone. Tous les critères secondaires sont améliorés de façon significative, que ce soit le temps jusqu’à la progression du PSA (33,2 versus 7,4 mois) et des symptômes douloureux, le temps jusqu’à un nouvel événement osseux ou jusqu’à l’instauration d’une chimiothérapie ou d’un autre traitement. La tolérance, sans surprise, a été bonne, marquée par des effets indésirables classiques (hypertension arté- rielle, hypokaliémie, cytolyse hépatique) facilement gérables en pratique.
Avec ce bénéfice incontestable, confirmé lors de la discussion, l’abiratérone se positionne comme un nouveau standard dans les formes métastatiques à haut risque.
Les résultats de l’essai STAMPEDE, rapportés la veille par N.D. James, montrant un bénéfice équivalent dans le sous-groupe métastatique, sans sélection de groupe à risque et sans différence retrouvée dans les sous-groupes de facteurs analysés, il va sans dire que ce nouveau standard va être étendu à toutes les formes métastatiques d’emblée.
Il restera le problème de l’indication du docétaxel : faudra-t-il l’associer d’emblée ? Faudra-t-il utiliser l’abi- ratérone après les 6 cycles de chimiothérapie ? L’essai PEACE 1 permettra sans doute d’y voir plus clair…
En attendant, il est impératif d’en finir les inclusions.
◆Abiratérone ou enzalutamide en première intention chez les patients ayant un CPRCm (Chi KN et al., abstr. 5002)
L’abiratérone et l’enzalutamide sont des traite- ments de première ligne chez les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration
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Cancers urologiques
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Sang total
et plasma Sang total
et plasma Sang total
et plasma
• Cancer de la prostate résistant à la castration naïf métastatique
• Éligible au traitement avec abiratérone ou enzalutamide (n = 200)
R 1:1
Objectifs primaires
• Réponse et temps à progression du PSA (TTPP) après 2e ligne de traitement Objectifs secondaires
• TTP/TTPP avec 1re ligne de traitement
• Baisse du PSA depuis l’inclusion
• Corrélation avec les données de séquençage de l’ADNtc Abiratérone 1 000 mg +
prednisone 10 mg
Enzalutamide160 mg
Enzalutamide160 mg
Abiratérone 1 000 mg + prednisone 10 mg
Progression 1 Progression 2
Figure 5. Étude de phase II randomisée comparant abiratérone et enzalutamide, avec crossover (d’après Chi KN et al., abstr. 5002, actualisé).
Abiratérone +
prednisone Enzalutamide p (n = 99) (n = 98) Baisse du PSA ≥ 30 %
Baisse du PSA ≥ 50 % Pas de baisse du PSA
64 (65 %) 83 (85 %) 0,0012 54 (55 %) 75 (77 %) 0,0012 20 (20 %) 10 (10 %) 0,0501
Meilleure baisse du PSA : 12 semaines Temps jusqu’à progression du PSA (confirmé)
Abiratérone + prednisone Enzalutamide
p = 0,372
0 6 12 18 24 30
0 20 40 60 80 100
Survie cumulée (%)
HR = 0,83 ; IC95 : 0,55-1,25 Mois
Enzalutamine (TTP médiane : 14,9 mois [IC95 : 8,5-21,3]) Abiratérone + prednisone
(TTP médiane : 10,2 mois [IC95 : 5,7-14,7]) Plus importante baisse du PSA depuis l’inclusion (%)
-100 -50 0 50 100
-100 -50 0 50 100
PCWG3 : ≥ 25 % et ≥ 2 ng/ml au-dessus nadir/inclusion
Figure 6. Étude de phase II randomisée comparant abiratérone et enzalutamide, avec crossover – baisse du PSA et temps jusqu’à progression du PSA (d’après Chi KN et al., abstr. 5002, actualisé).
métastatique (CPRCm), mais ils n’avaient jusqu’ici jamais été directement comparés. La séquence opti- male n’est pas connue. Pour la première fois, une étude de phase II multicentrique randomisée les a donc comparés chez des patients naïfs de chimio- thérapie, avec un crossover à la progression du PSA.
L’objectif principal était le taux de réponses (selon les critères du PCWG3) et le temps avant la progression du PSA (TTPP) après la seconde ligne de traitement.
Les objectifs secondaires étaient la baisse de plus de 50 % du taux de PSA, le TTPP après la première ligne et la corrélation du temps avant la progression (TTP) avec les altérations de gènes cibles présents au niveau de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) [figure 5].
Ces anomalies ont été identifiées après séquençage de 73 gènes, dont ceux impliqués dans le cycle cellu- laire, la réparation de l’ADN, la voie PI3K et, bien sûr, la voie androgénique. Au total, 202 patients ont été recrutés jusqu’en octobre 2016 (101 dans chaque bras), et la médiane de suivi est de 12,8 mois. Les caractéristiques des patients sont similaires dans les 2 bras. À 12 semaines, une réponse biologique était observée chez 55 % des patients traités par abiratérone, contre 77 % de ceux recevant l’enza- lutamide (p = 0,0012). La médiane de TTPP non confirmée était de 7,4 versus 8,0 mois (HR = 0,83 ; IC95 : 0,59-1,17) ; la médiane confirmée était de 10,2 versus 14,9 mois (HR = 0,83 ; IC95 : 0,55-1,25), respectivement (figure 6). Le TTP était de 7,4 mois dans les 2 bras. La fraction d’ADNtc était supérieure à 2 % chez 60 % des patients, associée à un TTPP plus court et à une médiane de progression de 5,4 versus 12,0 mois (HR = 2,05 ; IC95 : 1,42-2,96 ; p < 0,001). Par ailleurs, les altérations géniques mises en évidence dans l’ADNtc à l’inclusion concernaient le récepteur des androgènes dans 86,7 % des cas, P53 dans 56,5 % des cas , RB1 dans 28,7 % des cas, la voie PI3K dans 49,6 % des cas et les gènes de réparation de l’ADN (BRCA2, ATM) dans 9,2 % des cas. Elles étaient asso- ciées, en analyse multivariée, à une progression plus rapide et statistiquement significative.
◆La déception sur un PLATO (Attard G et al., abstr. 5004)
Partant de l’hypothèse que la progression biologique sous enzalutamide est liée à l’augmentation des
Tableau I. PSA et réponse mesurable en fonction du statut DRD (d’après Hussain M et al., abstr. 5001, actualisé).
Évaluables (n = 75)
DNA Damage Repair Deficient (DRD) [%] DNA Repair Wild Type (WT) [%]
Total
(n = 20) Bras A
(n = 7) Bras B
(n = 13) Total
(n = 55) Bras A
(n = 24) Bras B (n = 31) PSA
RR 90 85,7 92,3 56,4 50 61,3
Maladie mesurable
RR (n = 56) 87,5
(n = 16) 80 90,9 37,5
(n = 40) 41,2 34,8
concentrations d’androgènes, les investigateurs de l’étude PLATO ont évalué l’intérêt de poursuivre le traitement par enzalutamide en l’associant à un traitement par abiratérone + prednisone. Les patients naïfs de traitement par chimiothérapie avaient reçu préalablement un traitement par enzalutamide en première ligne de traitement de leur CPRC. Ceux qui n’ont pas présenté de progression biologique avant la 21e semaine ont continué le traitement jusqu’à progression. Ils ont alors été randomisés entre enza- lutamide + abiratérone + prednisone et placebo + abiratérone + prednisone. Les critères d’évalua- tion de l’étude étaient les survies sans progression radiologique, clinique et globale. L’étude a inclus 509 patients.
Au moment de l’analyse, 251 avaient été randomisés (125 et 126 dans les bras enzalutamide et placebo, respectivement). La durée médiane de traitement était de 5,6 mois dans les 2 bras. Les taux de survie sans progression radiologique, clinique et globale ont été respectivement de 38, 25 et 2 % dans le bras enzalutamide + abiratérone + prednisone, contre 55, 18 et 1 % dans le bras abiratérone + prednisone. La survie sans progression (SSP) était de 5,7 mois dans le bras enzalutamide + abiratérone + prednisone et de 5,6 mois dans le bras abiratérone + prednisone (diffé- rence non significative). La progression biolo gique (PSA) était de 2,8 mois dans les 2 bras. En revanche, le TTP radiologique a été de 10 mois pour le groupe enzalutamide + abiratérone + prednisone, contre 7 mois avec abiratérone + prednisone (différence significative). Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans le bras enzalutamide + abiraté- rone + prednisone ont été les douleurs dorsales (21 % des patients), l’hypertension (20 %), les nausées (17 %) et la fatigue (14 %), avec une différence signi- ficative par rapport au bras placebo + abiratérone + prednisone pour l’hypertension et les nausées.
Au vu de la morbidité supérieure sans gain de SSP, les auteurs ont conclu à l’absence d’intérêt de poursuivre l’enzalutamide associé à l’introduction d’abiratérone
en deuxième ligne. Il faut manifestement changer radicalement de traitement.
◆Véliparib + abiratérone + prednisone dans les CPRCm (Hussain M et al., abstr. 5001) Plusieurs éléments constituent le point de départ de cette étude :
➤ PARP1 interagit avec la signalisation du récepteur des androgènes ;
➤ les cellules tumorales résistantes à la castration ont une augmentation de l’activité PARP1 ;
➤ 20 % des CPRCm présentent des altérations des gènes de réparation de l’ADN (DDR) qui pourraient être ciblées par des inhibiteurs de PARP.
Les 2 objectifs de cet essai de phase II rando- misé ayant inclus 148 patients atteints d’un CPRCm étaient de voir si l’association de véliparib (200 mg × 2/j), d’abiratérone (1 000 mg/j) et de prednisone (10 mg/j) était supérieure à un traitement par abiratérone + placebo, et si la présence d’un gène de fusion était un facteur prédictif de réponse. Les patients pouvaient avoir reçu une chimiothérapie par docétaxel ou du sipuleucel-T.
L’essai est négatif pour le critère de jugement principal, avec une médiane de SSP de 11,0 mois (8,1-13,6) dans le bras combiné contre 10,1 mois (8,2-13,8) dans le bras placebo, et des médianes de SG de respectivement 32,3 (28,4-NA) versus 30,6 (28,4-NA) mois. Sur les 80 patients ayant fait l’objet d’une étude de séquençage, 20 (25 %) présentaient des altérations au niveau d’un gène de réparation de l’ADN (BRCA2 : 65 %, ATM : 20 %, BRCA1 : 5 %, PALB2, RAD51B et RAD51C : 5 %).
Le taux de réponse biologique était, dans cette sous-population DDR déficiente, plus élevé que chez le reste des patients (90,0 versus 56,4 % ; p = 0,007), mais, de façon inattendue, au moins comparable, si ce n’est plus importante, sans le véliparib… (tableau I).
De même, la SSP était meilleure en cas d’altération de la DDR (médiane : 14,5 versus 8,0 mois ; p = 0,02),
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Présélection
globale Détection des
cellules tumorales circulantes
Détection
AR-V7 Éligible et
randomisé
953 patients Évaluable :
322 (34 %) Détectable :
73 (23 %)*
Non détectable : 250 (77 %)
Galétérone : 19 Enzalutamide : Non évaluable : 19
630 (66 %)
Parmi tous les patients testés (n = 953) : 8 % d’AR-V7+ (IC95 : 6-10)
Parmi les patients avec détection des cellules tumorales circulantes : 23 % (IC95 : 18-28)
38 patients randomisés : les patients AR-V7+ confirmés additionnels (n = 35) étaient à des stades variables à l’arrêt de l’étude.
Figure 7. Étude ARMOR3-SV : résultats de sélection (d’après Taplin ME et al., abstr. 5005, actualisé).
avec une fois encore des résultats au moins compa- rables sans le véliparib.
Que conclure ? On aura appris que les tumeurs avec altération de la DDR sont particulièrement sensibles à l’abiratérone (un scoop). En revanche, déception en ce qui concerne le véliparib. Mais ce n’est pas la première fois…
◆Les cellules tumorales circulantes, une alternative au PSA en tant que marqueur de la réponse aux traitements du CPRCm (Heller G et al., abstr. 5007)
Le besoin de disposer d’un biomarqueur d’accès précoce et corrélé à la SG pourrait-il être comblé par la mesure des cellules tumorales circulantes (CTC) ? À partir de l’évaluation qui en a été faite au cours de 5 études prospectives randomisées de phase III (COU-AA-301, AFFIRM, ELM-PC-5, ELM-PC-4 et COMET-1), G. Heller et al. ont corrélé les valeurs de CTC (CellSearch®) et de PSA retrou- vées à la semaine 0 versus 13 à la SG. Les patients pour lesquels les valeurs de CTC et de PSA n’étaient pas disponibles ont été considérés comme non évaluables. Les auteurs ont distingué 8 critères de réponse ; 3 concernant la réponse biologique (baisse du PSA de 30, 50 ou 70 %), et 5 concernant les CTC : “CTC0” lorsqu’aucune CTC n’a été retrouvée,
“conversion des CTC” si ≤ 4, et une baisse des CTC de 30, 50 ou 70 %. Le calcul de l’index C pour chaque critère a montré que les CTC0 (C = 0,81) et la conver- sion des CTC (C = 0,79) étaient plus fortement corré- lées à la SG que la baisse des CTC (C = 0,72-0,73) ou du PSA (C = 0,71-0,74). Les auteurs ont conclu que les CTC0 et la conversion des CTC peuvent être
utilisées comme biomarqueurs corrélés à la SG dans de futures études concernant le CPRCm. La dispari- tion des CTC correspondait aux meilleurs pronostics dans les 5 essais cliniques de phase III pris en compte dans cette étude.
◆Sélection thérapeutique par l’AR-V7 en semi- routine : est-ce vraiment réaliste ? Et utile ? (Taplin ME et al., abstr. 5005)
En 2014, E.S. Antonarakis avait montré, dans une série limitée de patients atteints d’un CPRCm, que la présence du variant AR-V7 est associée à une résis- tance à l’abiratérone et à l’enzalutamide. Dans le but de “reverser” cette résistance avec le galétérone, l’essai randomisé ARMOR3-SV a été mené chez des patients atteints d’un CPRCm, non traités antérieu- rement et présélectionnés sur la présence de CTC AR-V7+. Le test comprenait une première étape de sélection des CTC, l’isolation des ARNm/ADNtc, puis l’amplification en PCR d’AR et d’AR-V7. Sur les 953 patients “screenés”, 34 % présentaient des CTC, 8 % étaient AR-V7+ seulement (IC95 : 6-10), 26 % étaient AR-V7–, et 77 % n’étaient pas évaluables.
La présence d’AR-V7 était associée à un taux élevé de PSA (supérieur à la médiane ; p < 0,01), à plus de localisations secondaires osseuses (p < 0,01) et à la présence de localisations secondaires métastatiques au diagnostic (p = 0,04). Ainsi, seuls 38 patients ont été randomisés (19 dans le groupe enzalu tamide et 19 dans le groupe abiratérone) [figure 7]. L’étude a été interrompue précocement. Sur le faible nombre de patients évaluables, le taux de réponse PSA (baisse d’au moins 50 %) a été de 42 % avec l’enzalu tamide, contre 13 % avec l’abiratérone, et le délai médian avant progression biologique, de 3,9 contre 3,8 mois, respectivement. La présence de l’AR-V7 est associée à une présentation agressive de la maladie.
Malgré des bases fortes et prometteuses, la détection d’AR-V7 dans les CTC ne semble pas envisageable à grande échelle. Aucune analyse de l’efficacité du galétérone n’a pu être réalisée, en raison de l’arrêt prématuré de l’étude.
◆Des biomarqueurs de sensibilité
ou de résistance à la chimiothérapie pointent leur nez ? (Rajpar S et al., abstr. 5012 ; Aparicio A et al., abstr. 5013 ; Mahon KL et al., abstr. 5014) Peut-on prévoir l’efficacité de la chimiothérapie par le biais de biomarqueurs dans les cancers de la prostate avancés ? L’expression d’ERG comme marqueur de l’efficacité du docétaxel dans le cancer de la prostate sensible à la castration a été évaluée
Cancers urologiques
Chicago 2017
chez une partie des patients traités dans le cadre des essais GETUG 12 et GETUG 15 (Rajpar S et al., abstr. 5012). L’analyse en immunohistochimie (IHC) de 3 biomarqueurs potentiels (ERG, Ki-67 et PTEN) portait sur des biopsies préthérapeutiques. Elle a été réalisée pour 255 des 413 patients inclus dans le GETUG 12 et 79 des 385 patients du GETUG 15, avec des résultats exprimés en positif (1+ ou 2+) ou négatif. L’expression de PTEN et de Ki-67 n’est pas prédictive de l’efficacité du docétaxel. L’expression d’ERG est associée à un gain de SSR et de SSP. Si ces données sont intéressantes, elles ne concernent qu’un nombre limité de patients.
Les formes variantes agressives de cancer de la prostate sont définies par des critères clinico- biologiques (1). Elles présentent une signature molé- culaire, définie par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs (au moins 2 altérations, en particulier de TP53, RB1, et PTEN en IHC ou en analyse génomique).
Le rôle prédictif de cette signature sur l’efficacité a été évalué à partir d’un essai de phase II testant l’intérêt d’associer le carboplatine au cabazitaxel (Aparicio A et al., abstr. 5013). Cette analyse, par IHC et ADNtc, a été réalisée chez 65 des 160 patients inclus dans l’essai. L’ajout du platine a permis, chez les patients présentant une forme variante agressive clinique, un allongement significatif de la SSP, celle-ci passant de 3,75 mois (2,84-5,71) à 5,64 mois (4,39-8,04) [p = 0,012]. La signature moléculaire sur biopsie en IHC est un marqueur prédictif plus strict, puisque la SSP des patients présentant la signature était de 1,7 mois (1,35-NA) pour les 7 patients ne recevant que le cabazitaxel, contre 8,0 mois (6,1-9,8) pour ceux traités avec la combinaison (20 patients) [p = 0,003].
La signature sur ADNtc n’est pas apparue prédictive.
Il demeure que ces données devront être validées de manière prospective sur un grand nombre de patients.
Le dernier biomarqueur étudié est le niveau d’ex- pression d’ADN circulant de la mGSTP1 (gluta- thion S-transférase méthylée) chez les patients atteints d’un CPRCm traité par docétaxel (Mahon KL et al., abstr. 5014). Cette analyse post hoc de 600 des 1 022 patients inclus dans l’essai SYNERGY (docé- taxel pendant 6 cycles avec ou sans custirsen) a recherché une corrélation entre le taux d’ADN mGSTP1 et la réponse biologique PSA, la SSP ainsi que la SG. La mesure a été réalisée avant le traite- ment (80 % des patients), ainsi que le premier jour du troisième cycle (J1C3) [44 % des patients] chez 562 patients. Les résultats montrent qu’un taux indé- tectable de mGSTP1 à J1C3 est corrélé à une baisse
du PSA d’au moins 30 % (p < 0,001). La détection de l’ADN avant le traitement et à J1C3 est égale- ment associée à un temps avant progression plus court (p < 0,001). En analyse multivariée, il apparaît que mGSTP1 est un marqueur indépendant d’un temps avant progression plus court après docétaxel (HR = 1,9 ; IC95 : 1,4-2,6 ; p < 0,001). Enfin, la détec- tion de mGSTP1 (par rapport à son absence) est un marqueur prédictif de SG. Ces données devront être validées de manière prospective.
◆Attention aux effets indésirables cognitifs de l’hormonothérapie chez les patients âgés (Morgans AK, session Physical and cognitive effects of systemic therapy in older men with prostate cancer)
Les effets indésirables d’une suppression andro- génique sont souvent négligés face aux béné- fices attendus du traitement en termes de durée et de qualité de vie dans le cancer de la pro state.
Cependant, les effets physiques (ostéopénie, sarcopénie, gain de masse grasse, augmenta- tion du périmètre abdominal, risque augmenté de chute), biologiques (dérégulation glycémique et du métabolisme lipidique et phospho calcique) et neuropsychiques (fatigue, inactivité, dépression, ralentissement de l’idéation, démence) ne doivent pas être négligés, notamment chez les patients âgés et fragiles (frail). Chez ces patients, ces perturbations peuvent accélérer le vieillissement. La prescription d’une hormonothérapie doit strictement respecter les indications définies dans les recommandations des sociétés savantes. Or, elles sont régulièrement remises en question en fonction de la balance bénéfice/ risque de la suppression androgénique dans cette population.
A. Morgans a rappelé que, aux États-Unis, 38 % des hommes de plus de 70 ans reçoivent une suppression androgénique pour seul traitement d’un cancer de la prostate localisé. La première façon d’éviter la morbidité de la suppression androgénique est de ne pas la prescrire inutilement.
◆La suppression androgénique augmenterait bel et bien le risque de démence
(Nead KT et al., abstr. 5044)
Par analogie avec les connaissances acquises à travers la prise en charge du déficit androgénique lié à l’âge, on pourrait supposer que la suppression androgénique expose à un risque accru de démence. Cependant, les résultats des études publiées jusqu’à ce jour étaient contradictoires. C’est la raison pour laquelle K.T. Nead et al. ont réalisé une méta-analyse de 9 études sur le sujet (2). Les études prises en compte évaluaient
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 6-7 - juin-juillet 2017 | 319 la survenue de la démence chez des individus traités
par suppression andro génique selon l’exposition à cette hormonothérapie, permanente ou intermit- tente. Sept études ont rapporté un effet ajusté de l’hormono thérapie sur le risque de démence. Au total, sur la population de 50 541 patients analysés, l’étude a montré un accroissement significatif du risque (HR = 1,47 ; IC95 : 1,08-2,00 ; p = 0,02).
Cette méta-analyse montre clairement que la suppression androgénique expose à une augmen- tation du risque de démence et engage une réflexion sur le rapport bénéfice/risque de la prescription de l’hormonothérapie sur le long terme. Le strict respect des indications de prescription de la suppression androgénique s’impose…
◆Le difficile chemin de la valorisation
du curage ganglionnaire pelvien étendu associé à la prostatectomie (Lestingi JFP et al., abstr. 5018) Du fait du manque de résultats d’essais cliniques de phase III disponibles, l’intérêt thérapeutique du curage ganglionnaire pelvien étendu demeure controversé dans le contexte du traitement chirur- gical du cancer de la prostate. J.F.P. Lestingi et al.
ont rapporté les résultats d’une étude rando- misée qui vient combler ce manque. Les patients inclus avaient un cancer de la prostate localisé, de risque intermédiaire ou élevé selon les critères de D’Amico. Ils ont été randomisés pour subir un curage ganglionnaire pelvien limité (ilio-obturateur bilatéral) ou étendu (ilio-obturateur + iliaque externe, interne, commun et présacré). Le critère principal d’évaluation était la survie sans récidive biologique analysée en intention de traiter. Entre mai 2012 et août 2016, 291 patients ont été inclus et randomisés entre curage limité (n = 145) et étendu (n = 146). Les caractéristiques préopératoires des 2 groupes étaient comparables.
Après un suivi médian de 35,2 mois, les survies sans récidive biologique étaient similaires, mais les données n’étaient pas matures pour l’analyse du critère principal. En revanche, les auteurs ont montré que la morbidité associée au curage étendu était supérieure, avec consécutivement des durées opéra- toires et des taux de transfusion supérieurs ainsi que des durées d’hospitalisation prolongées. Cependant, la stadification pathologique a été améliorée par le curage étendu, ce qui a permis de diagnostiquer 6,3 fois plus de métastases ganglionnaires.
La question de savoir si cette exérèse de méta- stases ganglionnaires supplémentaires permettra de compenser la morbidité accrue par un gain de survie sans récidive biologique reste en suspens.
◆Optimisation des traitements locaux dans la prise en charge du cancer de la prostate oligométastatique ou à haut risque métastatique (Palapattu GS et al., abstr. 5018-5020)
Chez le patient oligométastatique, une solution thérapeutique uniforme consistant en une suppres- sion androgénique n’apparaît pas adaptée. L’affirma- tion du caractère oligométastatique repose sur des examens de plus en plus sensibles, comme la TEP à la choline ou au PSMA. La destruction de tout ou partie de ces métastases de faible volume pourrait faire partie de l’arsenal thérapeutique. Ainsi, les tech- niques de réduction du volume tumoral, soutenues par les hypothèses d’une possible inflexion de l’évo- lution de la maladie et de la diffusion métastastique à partir de chaque localisation tumorale, ont fait l’objet de 3 communications discutées conjointe- ment.
Les résultats de l’étude présentée par P.T. Tran et al. (abstr. 5020) sur le traitement par irradiation stéréotaxique des oligométastases, qui concernaient les 66 premiers cas parmi 84 hommes inclus, ont montré que ce type de traitement est envisageable et bien toléré. Le critère d’évaluation principal est le taux de SSP locale, de 92 % à 1 an. Les taux de survie sans progression biologique et à distance ont été de 69 %, mais leur interprétation est limitée par la diversité des cas. Néanmoins, ces résultats encourageants engagent à poursuive les investiga- tions dans ce domaine, comme c’est le cas avec les études STOMP et ORIOLE, en cours.
◆“Re-challenge” au cabazitaxel (Thibaut C et al., abstr. 5033)
L’équipe de S. Oudard a rapporté, pour la première fois, des données de “re-challenge” du cabazitaxel chez les patients atteints d’un CPRCm. Plusieurs équipes ont déjà montré l’efficacité du docétaxel en “re-challenge”. Il était important d’étudier cette situation avec le cabazitaxel. De façon rétrospective, 70 patients de 17 centres différents ont été inclus dans l’analyse. Ils avaient tous reçu antérieurement du docétaxel, une nouvelle hormonothérapie et du cabazitaxel, auquel ils avaient répondu. L’objectif était d’évaluer la réponse biologique, le bénéfice clinique, le taux de réponse, la SSP et la SG.
Chez un peu plus de la moitié des patients, le cabazi- taxel a été administré à la dose de 25 mg/m2, et 15 % d’entre eux ont eu une réduction de dose. Le nombre de cycles médian a été de 5,8 (extrêmes : 1,0-10,0), et une prophylaxie par G-CSF a été administrée chez un peu moins de la moitié d’entre eux. Les toxicités ont été celles connues pour le cabazitaxel. Les auteurs
Cancers urologiques
Chicago 2017
Tableau II. Étude PROTECT : survie sans récidive – analyse primaire et suivi (d’après Motzer RJ et al., abstr. 4507, actualisé).
ITT 600 mg ITT 800 mg
Pazopanib
(n = 571) Placebo
(n = 564) Pazopanib
(n = 198) Placebo
(n = 205)
Analyse primaire, HR (IC95) 0,86 (0,70-1,06) 0,69 (0,51-0,94)
Analyse du suivi, HR (IC95) 0,94 (0,77-1,14) 0,66 (0,49-0,90)
Taux de survie sans récidive, % (IC95) 1 an
2 ans 3 ans
85 (81-88) 71 (67-75) 67 (62-71)
76 (72-79) 68 (64-72) 64 (60-68)
84 (78-88) 72 (65-78) 66 (58-72)
73 (66-78) 62 (55-69) 56 (48-62) 0 0
20 40 60 80 100
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Survie globale (%) Placebo (n = 564)
Pazopanib (n = 571)
HR = 0,791 ; IC95 : 0,573-1,092 ; log rank p = 0,1566
Temps depuis la randomisation (mois) Patients à risque (n)
564 539 525 504 484 476 427 310 176 63 0
571 529 517 498 484 468 428 315 178 58 0
Figure 8. Étude PROTECT : survie globale ITT 600 mg (d’après Motzer RJ et al., abstr. 4507, actualisé).
ont rapporté une baisse de plus de 50 % du PSA et de 24 % après “re-challenge”, contre 71 % lorsqu’il avait été utilisé initialement. Un bénéfice clinique de 34 % a également été observé. La médiane de survie sans progression clinique ni radiologique et la médiane de SG ont été respectivement de 7,8 mois (4,6-10,1) et 13,4 mois (8,3-15,1) à partir du “re-challenge” dans cette population lourdement traitée antérieurement.
Cancers du rein
◆L’essai PROTECT est négatif (Motzer RJ et al., abstr. 4507)
Trente à 40 % des cancers du rein localisés à haut risque rechutent après une néphrectomie.
Plusieurs essais adjuvants ont évalué l’intérêt de traitements adjuvants par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGFR. L’essai ASSURE n’a pas montré de bénéfice avec le sunitinib, à la différence de l’essai S-TRACT, qui a retrouvé un bénéfice en SSP (les données de SG ne sont pas matures) dans une population à risque plus élevé.
L’étude adjuvante de phase III PROTECT a comparé un traitement adjuvant par pazopanib (800 mg/j pendant 52 semaines) à un placebo après néphrec- tomie chez des patients atteints d’un cancer du rein localement avancé. L’objectif principal était la SSP.
L’étude a été rapidement amendée pour réduire la dose à 600 mg/j en raison d’un taux d’arrêts de traitement élevé.
Au total, 1 538 patients ont été randomisés : 571 dans le bras pazopanib 600 mg/j, et 198 dans le bras pazopanib 800 mg/j. Il n’a pas été retrouvé de bénéfice en SSP avec le pazopanib 600 mg/j en ITT (HR = 0,86 ; IC95 : 0,70-1,06 ; p = 0,16). En revanche, le bénéfice en SSP avec le pazopanib 800 mg/j était statistiquement significatif (HR = 0,69 ; IC95 : 0,69- 0,94) [tableau II]. Les résultats concernant la SG sont négatifs (figure 8).
Le message de R. Motzer a été clair : le pazopanib ne peut pas être recommandé en situation adjuvante.
◆L’application du test 16-Genes Recurrence Score permet de sélectionner les patients à risque pour lesquels un traitement adjuvant
dans les cancers du rein à haut risque de récidive après néphrectomie pourrait être envisagé (Escudier BJ et al., abstr. 4508)
Dans l’optique de mieux identifier les patients pouvant bénéficier d’un traitement adjuvant par sunitinib, B.J. Escudier et al. ont évalué cette signature géno- mique chez 212 patients de l’étude S-TRAC (figure 9).
Ce test, basé sur l’analyse de 16 gènes, a montré sa capacité à prédire la récidive dans 2 cohortes indé- pendantes de cancers du rein localisés, surpassant les autres classifications clinicoanatomobiologiques.
L’analyse des 16 gènes a été faite par RT-PCR à partir des prélèvements chirurgicaux des patients. Les résultats ont été corrélés à la SSR et au délai de survenue de la récidive. Les caractéristiques initiales des patients des bras sunitinib et placebo étaient comparables. Le test d’interactions entre le test et le traitement reçu était négatif (p = 0,19).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 6-7 - juin-juillet 2017 | 321
Gènes associés
aux meilleurs résultats Gènes associés
aux pires résultats Vasculaire
Réponse immunitaire
Croissance et division cellulaires
Inflammation
APOLD1 EDNRB NOS3 PPAP2B
CEACAM1 CX3CL1
CCL5
Gènes de référence
AAMP GXP1
ARFA RPLP1
ATP5E IL-6 EIF4EBP1
TUBB2A LMNB1
Variable HR IC95 DF LR Chi
Square p
Score de Leibovich 2 5,75 0,057
Score de Leibovich élevé versus faible 1,96 0,72-5,34 Score de Leibovich intermédiaire versus faible 2,59 1,13-5,95
Score de récurrence (par 35 unités) 4,20 2,76-6,40 1 41,01 < 0,001 Figure 9. Test 16-Genes Recurrence Score (d’après Escudier BJ et al., abstr. 4508, actualisé).
La valeur pronostique du test a été validée dans le cadre de l’étude S-TRAC, renforçant ainsi le niveau de preuve scientifique de son intérêt pour la prédiction de la récidive des cancers du rein à haut risque. En revanche, cette signature n’a pas de valeur prédic- tive quant à l’intérêt d’un antiangiogénique. Elle ne permet pas de sélectionner les patients pouvant bénéficier d’un traitement adjuvant par sunitinib après néphrectomie.
◆L’association d’un traitement antiangiogénique et d’une immunothérapie par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire a-t-elle un avenir dans les cancers du rein métastatiques ? (Atkins MB et al., abstr. 4505 ; Choueiri TK et al., abstr. 4504 ; Chowdhury S et al., abstr. 4506) Jusqu’à présent, plusieurs études de phase I/II ont testé diverses associations d’ITK anti-VEGFR et d’inhi biteur de PD-1/PD-L1 – citons, entre autres, sunitinib + nivolumab, pazopanib + nivolumab, axitinib + pembrolizumab ou encore axitinib + avélumab. Elles se sont soldées par des toxicités souvent importantes limitant la possibilité d’exten- sion à des études de phase III, même si des signes d’efficacité les rendaient intéressantes.
Au dernier ASCO® GU, les résultats de l’étude de phase II randomisée IMmotion 150, évaluant en première ligne métastatique l’atézolizumab seul ou associé au bévacizumab, avaient été présentés.
Cet essai a comparé 3 bras : atézolizumab en monothérapie (1 200 mg/3 sem.), atézolizumab (1 200 mg/3 sem.) + bévacizumab (15 mg/kg/3 sem.) et sunitinib (50 mg/j 4 semaines on et 2 semaines off).
Soulignons qu’en cas de progression, un cross over des bras sunitinib et atézolizumab vers le bras combi- naison était prévu. Au total, 305 patients ont été inclus dans cette étude et stratifiés selon l’expression de PD-L1 sur les cellules inflammatoires et la classi- fication pronostique du MSKCC. Sur un suivi médian de 20,7 mois, il n’y a pas de différence significative concernant le critère de jugement principal, la SSP.
En revanche, dans la population sélectionnée des patients PD-L1+, l’atézolizumab + bévacizumab était associée à une SSP plus longue qu’avec le sunitinib (14,7 versus 7,8 mois ; HR = 0,64 ; IC95 : 0,38-1,08).
Trois présentations orales de ce congrès de Chicago ont concerné des associations d’antiangiogéniques et d’inhibiteurs de points de contrôle immuni- taires. Le doublet axitinib + avélumab a montré qu’il est “compatible”, dans l’essai de phase Ib JAVELIN Renal 100 (Choueiri TK et al., abstr. 4504), au contraire du pazopanib + pembrolizumab (Chowdhury S et al., abstr. 4506). Le taux de réponse
rapporté, de 58 %, était élevé (avec 5 % de réponse complète). Mais à quel prix ? Et quel avenir pour ce mariage ?
La troisième présentation s’est focalisée sur les patients ayant fait le crossover dans l’étude IMmotion 150 (Atkins MB et al., abstr. 4505). La tolérance de l’association était comparable qu’elle soit administrée après sunitinib et atézolizumab ou d’emblée. La médiane de SSP était de 8,8 mois.
Au vu de ces données qui ne permettent pas de conclusions définitives, les résultats de l’étude de phase III IMmotion 151 comparant l’atézolizumab + bévacizumab au sunitinib sont donc attendus pour
“challenger” nos standards actuels…
◆Combinaison thérapeutique
du pembrolizumab et d’un inhibiteur d’IDO-1 (Lara P et al., abstr. 4515)
L’étude de phase I/II ECHO-202/KEYNOTE-037 a évalué l’association du pembrolizumab à l’épaca- dostat dans une cohorte de patients atteints d’un cancer du rein avancé. Les résultats préliminaires ont été présentés sous forme de poster. L’épacadostat est un inhibiteur de l’indoléamine 2,3-dioxy génase 1 (IDO-1), c’est-à-dire une enzyme induisant une tolé- rance immunitaire par diminution de la réponse des cellules T, consécutive à une déplétion en trypto- phane. L’IDO-1 est exprimée dans les cellules tumo- rales et immunitaires. Son expression est par ailleurs associée au pronostic et est accrue après une expo-
Cancers urologiques
Chicago 2017
sition au nivolumab. Les patients inclus présentaient un carcinome rénal à cellules claires, avaient déjà été traités par un antiangiogénique et n’avaient reçu aucun traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Le schéma de la phase d’ex- pansion était de 100 mg × 3/j pour l’épacadostat, et de 200 mg/3 sem. pour le pembrolizumab. Trente patients sur les 33 inclus (phase I : 11 ; phase II : 22) étaient évaluables ; leurs caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 63 ans ; 70 % d’hommes ; critères MSKCC favorables pour 6 %, intermédiaires pour 64 % et mauvais pour 12 %.
Le taux de réponse globale est de 33 %. Chez les 63 % de patients ayant reçu 0 ou 1 ligne de traitement anté- rieure, il atteint 47 % (1 réponse complète, 8 réponses partielles), avec 58 % de bénéfice clinique. Pour les 37 % des patients plus lourdement traités antérieu- rement (plus de 2 lignes), le taux de réponse globale est de 0 %, pour un bénéfice clinique de 36 % (stabi- lité uniquement). Les patients répondeurs étaient toujours sous traitement, avec une durée de réponse médiane de 26,6 semaines (extrêmes : 18,1-53,1). Des effets indésirables sont survenus chez plus de 10 % des patients : fatigue (36 %), rash (36 %), arthralgies (12 %), prurit (12%) et fièvre (12 %). De plus, 15 % de patients ont présenté une toxicité de grade supérieur ou égal à 3 (hépatite immuno-induite, méningite aseptique). Chez des patients paucitraités, l’associa- tion de 2 agents immunomodulateurs (anti-PD-1 + IDO-1) paraît envisageable et intéressante.
◆Biomarqueurs du cancer du rein :
pouvons-nous, en 2017, prédire le pronostic et la réponse aux traitements ?
Alors que la panoplie des thérapies disponibles progresse avec l’arrivée des derniers ITK et des inhi- biteurs de points de contrôle immunitaires, le besoin de biomarqueurs prédictifs chez les patients atteints d’un cancer du rein avancé ou métastatique devient de plus en plus impérieux. Trois présentations à ce sujet se sont distinguées lors de ce congrès.
L’étude menée par D.J. George et al.
(abstr. 4522), portant sur la valeur pronos- tique du facteur de croissance des hépato-
cytes (HGF) chez 310 patients traités par interféron avec ou sans bévacizumab, montre qu’une concen- tration initiale d’HGF faible est un facteur de bon pronostic, associé à une SG prolongée. Parmi les patients ayant une concentration d’HGF plasmatique initialement élevée, une dichotomie a été observée entre ceux chez qui elle décroît et ceux chez qui elle demeure élevée à la quatrième semaine, ces derniers ayant un pronostic péjoratif.
L’étude de M.H. Voss et al. (abstr. 4523) a montré que les mutations de PRBM1 et de BAP1, observées dans respectivement 44 et 15 % des cancers du rein traités par sunitinib ou pazopanib dans l’étude COMPARZ, ont une valeur pronostique opposée.
La perte de PRBM1 augmente l’angiogenèse dans le micro environnement tumoral, avec un effet favo- rable sur la réponse à l’ITK, alors que la perte de BAP1 est associée aux effets inverses. Cependant, ces anomalies génétiques peuvent coexister, et ce fait n’a pas été pris en compte dans l’analyse. Il pourrait biaiser les résultats. L’équipe du MSKCC a noté, en utilisant sa plateforme MSK-IMPACT, la perte de BAP1 chez 8 % des patients de l’étude. Elle a pu étudier les mutations de 34 gènes de réparation de l’ADN qui pourraient prédisposer au cancer du rein.
Cette analyse a été menée chez 203 patients atteints d’un cancer du rein avancé. Ils n’étaient a priori pas suspectés d’avoir une prédisposition héréditaire au cancer du rein. Cependant, l’origine multicentrique des données invite à la circonspection. En effet, 17 % présentaient des mutations germinales sur des gènes associés au cancer (VHL, FH et BAP1, entre autres), dont un tiers n’étaient pas identifiées en utilisant les critères cliniques standard. Les auteurs concluent ainsi à l’intérêt de l’étude génétique de CHEK2, dont la mutation a été retrouvée chez 24 % des patients atteints d’un cancer du rein.
Au bout du compte, nous ne disposons donc pas de nouveaux biomarqueurs, ni même d’une asso- ciation de nouveaux biomarqueurs pour orienter le traitement des cancers du rein avancés ou méta- statiques. La classification selon les groupes définis par le MSKCC demeure ainsi d’actualité en 2017. ■
1. Aparicio AM, Harzstark AL, Corn PG et al. Platinum-based chemo- therapy for variant castrate-resis- tant prostate cancer. Clin Cancer Res 2013;19(13):3621-30.
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M. Gross-Goupil déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Janssen, Ipsen, Amgen, Pfizer, Novartis, BMS et Roche.
Y. Loriot déclare avoir des liens d’intérêts avec Sanofi, Astellas, Janssen, Roche, AstraZeneca, MSD, Pfizer et Seattle Genetics.
Y. Neuzillet déclare avoir des liens d’intérêts avec Astellas, Ipsen et Roche.
L’abonnement, t l e c o u r r i e r du s p é c i a l i s t e
Coordonnateur Pr Jean-François Morère (Villejuif) Cancers ORL Pr Stéphane Hans (Paris) et al.
Cancers du sein Pr Jean-Yves Pierga (Paris) et al.
Cancers digestifs Dr David Malka (Villejuif) Cancers bronchiques Pr Denis Moro-Sibilot (Grenoble) et al.
Cancers gynécologiques Dr Thibault de la Motte Rouge (Rennes) et al.
Cancers urologiques Dr Philippe Beuzeboc (Paris) et al.
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Nouvelles thérapies Dr Olivier Mir (Villejuif) Hémopathies malignes Dr Martine Lenoble (Montfermeil) Oncogériatrie Dr Élisabeth Carola (Senlis) Chicago, 2-6 juin 2017
Hommage au Pr Lucien Israël ÉDITORIAL
ÉDITORIAL Chicago 2017 : un profi l original Pr Jean-François Morère (Villejuif)
TRIBUNE TRIBUNE En médico-économie aussi, il faut repenser le cancer ! Jean-Jacques Zambrowski (Paris)
Retrouvez les Cancers urothéliaux et du testicule
sur www.edimark.fr et dans le numéro 3 de juillet-septembre
de Correspondances en Onco-Urologie.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 6-7 - juin-juillet 2017 | 363
0 40 60 80 100
20
Survie (%)
p = 0,0014 ARNm
0 50 100 150
Mois
Luminal Luminal infiltré Basal épidermoïde Neuronal Luminal papillaire
Figure 10. Cancers de la vessie infiltrant le muscle : sous-types moléculaires et critères – survie (d’après Lerner SP et al., abstr. 4500, actualisé).
Tumeurs urothéliales
Dans les tumeurs urothéliales, les principales infor- mations relevaient de la génomique. Trois communi- cations orales ont concerné le pembrolizumab dans les cancers urothéliaux métastatiques.
◆Cancers de la vessie infiltrant le muscle : nouvelles sous-classifications moléculaires – résultats étendus de l’étude du TCGA pour leur caractérisation (Lerner SP et al., abstr. 4500) En 2014, le Cancer Genome Atlas Research Network, a bouleversé la classification des tumeurs de la vessie en rapportant les résultats d’une analyse à la fois génomique (nombre de copies des gènes, muta- tions somatiques, méthylation de l’ADN), trans- criptomique (ARN messagers, ARN non codant) et protéomique, corrélée à l’histologie et au pronostic de 131 tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM). Le même groupe a présenté les données étendues à une cohorte de 412 tumeurs. Leurs résultats confirment le taux élevé de mutations somatiques. La liste des gènes mutés significatifs a été portée à 58, contre 32 lors de la première analyse. Cinq signatures mutationnelles ont été identifiées, nommées APOBEC-a, APOBEC-b (67 %), ERCC2 (8 %), C > T_CpG (20 %) et 1 cas “hyper- muté” avec une mutation fonctionnelle de POLE.
La signature APOBEC est associée à la survie. Une charge mutationnelle élevée et un nombre impor- tant de néoantigènes ont également été associés à une meilleure survie. Les 4 sous-groupes trans- criptomiques luminaux (divisés en 3) et basal sont confortés par cette nouvelle analyse, et un nouveau sous-groupe “neuronal” a été identifié, groupant les entités histologiques neuroendocrines et à petites cellules (figure 10). D’autres sous-entités ont été caractérisées, associées à la transition épithélio- mésenchymateuse, au carcinome in situ et à la survie, avec des potentiels thérapeutiques distincts.
Au total, cette analyse étendue renforce les premiers résultats du TCGA. Elle permet de délimiter des groupes de tumeurs pouvant bénéficier de trai- tements spécifiques. Pour les cliniciens, l’objectif est maintenant de s’approprier cette classification moléculaire dans une optique de prise en charge globale, combinant la chirurgie, la radiothérapie, les différentes chimiothérapies et les thérapies ciblées, sans oublier, bien sûr, les inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Dans ce domaine, la superposition des sous-groupes définis par le TCGA avec les répondeurs et les non-répondeurs aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires est loin d’être évidente. C’est probable-
ment davantage dans la caractérisation des muta- tions, notamment celles concernant les gènes de réparation de l’ADN, que se trouve la prédiction de la réponse aux nouvelles immunothérapies.
◆Les tumeurs ayant des altérations sur les gènes de réparation DDR sont plus sensibles à l’immunothérapie (Teo MY et al., abstr. 4509) L’analyse génétique d’une tumeur vise, en général, la recherche d’anomalies de l’ADN que l’on pourrait cibler à l’aide d’inhibiteurs spécifiques. L’immuno- thérapie, en particulier les inhibiteurs des checkpoints immunitaires, fait fi des mutations puisque son prin- cipe est de cibler directement le système immu- nitaire et non pas la cellule tumorale. En réalité, ces 2 aspects de la biologie tumorale sont liés. Le nombre de mutations dans les cellules tumorales est associé à une meilleure réponse aux inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, probablement parce que le nombre de néoantigènes susceptibles de stimuler les lymphocytes est indirectement plus élevé.
Se posent alors dans les tumeurs urothéliales 3 ques- tions : certaines tumeurs urothéliales présentent- elles des mutations germinales DDR (DNA Damage Repair) ? Les mutations DDR sont-elles associées à une bonne réponse à l’immunothérapie ? Les alté- rations MMR (Mismatch Repair) sont-elles associées à un bénéfice de l’immunothérapie ?
L’étude présentée par M.Y. Teo répond à ces interro- gations en mettant en évidence une fréquence élevée d’altérations DDR associée à une forte charge muta- tionnelle et une association forte entre la présence
Cancers urologiques
Chicago 2017
Survie sans progression Survie globale
HR = 0,27 ; IC95 : 0,13-0,57 ; p < 0,001 HR = 0,30 ; IC95 : 0,13-0,70 ; p < 0,001
0 20 40 60 80 100
0
Patient(e)s à risque (n)
6 12 18 24 30 36
0 20 40 60 80 100
0 6 12 18 24 30 36
25 17 13 9 9 3 0
26 7 3 1 0
25 20 17 12 10 3 0
26 20 7 3 1 0
Probabilité de survie (%) Probabilité de survie (%)
DDR+
DDR–
DDR : DNA Damage Repair.
DDR+
DDR–
Mois Mois
Figure 12. Tumeurs urothéliales avec altérations DDR : survie sans progression et survie globale (d’après Teo M et al., abstr. 4509, actualisé).
Sans altérations DDR délétères Avec altérations DDR délétères
Meilleur taux de réponse objective :
35,1 % (13/37) Meilleur taux de réponse objective :
78,6 % (11/14)
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100
-100 -80 -60 -40 -20 20 40 60 80 100
Meilleur objectif de réponse par RECIST 1.1 pour la cohorte entière : 47,1 %
DDR+ versus DDR– : p = 0,011
DDR : DNA Damage Repair.
Figure 11. Tumeurs urothéliales avec ou sans altérations DDR : réponse au blocage de PD-1/PD-L1 (d’après Teo M et al., abstr. 4509, actualisé).
de mutations de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et la réponse à ces immunothérapies. Parmi les 52 patients inclus dans cette analyse, atteints d’un cancer urothélial métastatique et traités par atézolizumab ou nivolumab, une réponse anti- tumorale a été observée chez 46 %. Une altération d’au moins 1 gène de la réparation a été constatée chez 49 % des patients. La présence d’une mutation considérée comme délétère dans des gènes impli- qués dans la réparation de l’ADN est associée à une
meilleure réponse (79 versus 35 %), quelle que soit la valeur de la charge mutationnelle. Un bénéfice similaire a été observé en termes de SSP et de SG (figures 11 et 12).
Ces résultats corroborent les données observées dans d’autres types de tumeurs. L’association entre la charge mutationnelle et la réponse aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires suggère en partie que les tumeurs qui prolifèrent le plus, ce qui est reflété par une charge mutationnelle plus importante, sont
