Commentaire. Les données de cette étude rétrospective monocentrique montrent des résultats intéressants en situa- tion de rattrapage. Néanmoins, on aurait pu s’attendre à une SSP plus élevée dans cette cohorte, où les patients ont une tumeur évolutive plutôt de bon pronostic (une majo- rité d’entre eux est sensible au cisplatine, peu de tumeurs médiastinales primitives, peu de lésions cérébrales évolu- tives). Les études TI-CE du MSKCC et de C. Chevreau et al.
obtiennent des résultats similaires dans une population plus gravement atteinte (2, 3).
R e v u e d e p r e s s e
Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
TUMEURS GERMINALES Chimiothérapie à hautes doses avec support de cellules souches périphériques autologues dans les récidives de tumeurs germinales : l’expérience de l’Indiana University PÉNIS Expression fréquente de PD-L1 dans les cancers épidermoïdes du pénis au niveau de la tumeur primitive et des métastases
REIN Diabète fulminant de type 1
secondaire à une double inhibition de points de contrôle immunitaires PROSTATE Étude de phase I/ II d’une association cabazitaxel + abiratérone dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration Mutation activatrice d’AKT : mécanisme potentiel de résistance aux inhibiteurs de PARP dans les cancers de la prostate à BRCA2 muté Acétate d’abiratérone dans les cancers de la prostate métastatiques chez les patients ayant une réponse suboptimale à l’hormonothérapie initiale
Traitement hormonal substitutif par testostérone et risque de cancer de la prostate : résultats de l’étude du National Prostate Cancer Register of Sweden TUMEURS UROLOGIQUES Association entre la longueur des télomères et le risque de cancer ou de maladies non cancéreuses : des implications dans quelques tumeurs urologiques ? VESSIE Chimiothérapie adjuvante des cancers urothéliaux des voies urinaires hautes localement avancés ou N+
TUMEURS GERMINALES Chimiothérapie à hautes doses avec support de cellules souches périphériques autologues
dans les récidives de tumeurs germinales : l’expérience de l’Indiana University
L’équipe de l’université d’Indianapolis a publié, le 31 mars 2017 dans le Journal of Clinical Oncology, les résultats d’une étude rétrospective monocentrique de 364 patients atteints d’une tumeur germinale métastatique en rechute, traités en 1re ou 2e ligne de rattrapage par 1 ou 2 cycles de chimiothérapie à hautes doses (HDCT) avec réinjection de cellules souches hémato poïétiques périphériques (CSHP) [1].
Tous les patients avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de cisplatine et présentaient une progression tumorale dans les 2 ans. Ils avaient une tumeur primitive testiculaire (87 %), rétropéritonéale (8 %) ou médiastinale (5 %), et pouvaient avoir une maladie réfractaire (33 %) ou non (67 %) au cisplatine.
En cas de tumeur réfractaire, ils recevaient directement la chimiothérapie intensive, sans chimiothérapie stan- dard au préalable, après recueil des cellules souches sous facteurs de croissance ; pour les autres patients, 1 ou 2 cycles de VeIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatine) étaient le plus souvent administrés avant l’HDCT afin de diminuer le volume tumoral (1).
Le nombre de malades traités est important : 364 en 10 ans (de 2004 à 2014) ; les auteurs avaient comme objectif de traiter tous les patients par 2 cycles de HDCT associant carboplatine 700 mg/ m2 + étoposide 750 mg/ m2 de J1 à J3, et perfusion des CSHP à J6.
De façon systématique, les patients recevaient un traitement prophylactique à partir de la veille de la trans fusion des CSHP, par ciprofloxacine 500 mg per os × 2/ j, aciclovir 400 mg/j per os, fluconazole 400 mg/ j per os et vancomycine i.v. jusqu’à la sortie d’aplasie. Les facteurs de croissance étaient admi- nistrés tous les jours à partir du lendemain de la per- fusion des CSHP jusqu’à la sortie d’aplasie.
L’objectif de l’étude était d’évaluer la survie sans pro- gression (SSP) de ces malades. Des analyses univariée et multivariée ont été réalisées à la recherche de facteurs prédictifs de la SSP.
L’âge médian des patients traités était de 32 ans (17-70 ans) ; 285 (78 %) avaient une tumeur germi- nale non séminomateuse (TGNS). Parmi ceux ayant une tumeur sensitive au cisplatine, 83 % avaient reçu un cycle de chimiothérapie standard avant l’intensi- fication. Seuls 20 patients (5 %) avaient une atteinte
cérébrale évolutive ; 303 patients (83 %) avaient reçu l’HDCT en première ligne de rattrapage et 341, les 2 cycles d’HDCT planifiés, soit 94 % des patients.
La médiane entre les 2 cycles était de 28 jours (18-58 jours). Vingt-trois patients n’ont reçu qu’un seul cycle d’HDCT, en raison soit d’une progression (12 patients), soit d’une toxicité (11). Il faut noter que 134 patients ont reçu un traitement d’entretien par étoposide après l’HDCT.
Avec une médiane de suivi de 3,3 ans, la SSP et la survie globale (SG) estimées à 2 ans pour l’ensemble de la population sont de 60 (IC95 : 55-65) et 66 % (IC95 : 60-70), respectivement. La médiane de rechute après HDCT est de 4,3 mois (1-30 mois).
La SSP pour les patients traités par HDCT en deuxième ligne de rattrapage ou plus est de 49 % (IC95 : 36-61) contre 63 % (IC95 : 57-68) [p = 0,03] pour la première ligne de rattrapage. La SG est de 60 % (IC95 : 46-71) contre 67 % (IC95 : 61-72) [p = 0,05].
La SSP et la SG à 2 ans des patients ayant une maladie réfractaire ne sont pas bonnes. La SSP est de 33 % (IC95 : 24-41) contre 75 % (IC95 : 69-80) [p = 0,001] pour ceux ayant une maladie sensible au cisplatine, et la SG est de 37 % (IC95 : 30-45) contre 80 % (IC95 : 75-85) [p = 0,001].
Parmi les 20 patients ayant des métastases cérébrales évolutives, 8 n’ont pas eu besoin d’un traitement chirurgical et/ ou d’une radiothérapie complé mentaire dans les suites.
En analyse multivariée selon le modèle de Cox, les facteurs associés à la progression de la maladie sont la réalisation d’une HDCT en deuxième ligne de rattra- page, chez les malades réfractaires au cisplatine, chez ceux ayant une TGNS, une tumeur médiastinale primi tive, une tumeur de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic au diagnostic initial et un taux d’hCG > 1 000 UI/ l à l’instauration de l’HDCT.
Les toxicités sont celles attendues pour une HDCT, 9 patients étant décédés de toxicités. Cinq patients ont développé une leucémie secondaire.
Revue de presse
A. Fléchon, Lyon
1. Adra N, Abonour R, Althouse SK, Albany C, Hanna NH, Einhorn LH. High-dose chemotherapy and autologous peri- pheral-blood stem-cell transplantation for relapsed meta- static germ cell tumors: The Indiana University Experience.
J Clin Oncol 2017;35(10):1096-102.
2. Feldman DR, Sheinfeld J, Bajorin DF et al. TI-CE high-dose chemotherapy for patients with previously treated germ cell tumors: results and prognostic factor analysis. J Clin Oncol 2010;28(10):1706-13.
3. Chevreau C, Massard C, Fléchon A et al. Phase II trial of TI-CE high dose chemotherapy (HDCT) with drug monitoring for individual carboplatin dosing in patients with relapsed advanced germ cell tumors: a multicentric prospective GETUG trial. J Clin Oncol 2017;35(Suppl. 6):401.
4. Loehrer PJ Sr, Gonin R, Nichols CR, Weathers T, Einhorn LH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998;16(7):2500-4.
5. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al. Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second- line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;23(27):6549-55.
Le nombre de leucémies secondaires est important et à relier à la dose d’étoposide utilisée, qui est élevée dans cette étude. Un traitement standard de rattrapage n’aurait-il pas apporté la même SSP dans cette population ? La réalisation de 2 cycles d’HDCT est-elle suffisante ou doit-on aujourd’hui consi- dérer que le standard est l’administration de 3 cycles (4) ?
Nous aurons vraisemblablement les réponses à toutes ces questions grâce aux résultats de TIGER, une étude internationale qui vient de débuter en France. Cette étude compare, en première ligne de rattrapage chez les patients atteints d’une tumeur germinale, le traitement standard par 4 cycles de TIP (pacli- taxel, ifosfamide, cisplatine) au protocole TI-CE (paclitaxel et ifosfamide) 1 ou 2 cycles pour le recueil des CSHP, suivis de 3 cycles d’HDCT par carboplatine AUC 24 et étoposide 1 200 mg/ m2, répartis sur 3 jours, à leur tour suivis de la réinjection des CSHP à J5 (5).
PÉNIS
Expression fréquente de PD-L1 dans les cancers épidermoïdes du pénis au niveau de la tumeur primitive et des métastases
Les tumeurs du pénis sont rares, liées aux papillomavirus (HPV). Dans la majorité des cas, il s’agit de carcinomes épidermoïdes.
Les taux de survie sont faibles aux stades avancés et métastatiques.
A.M. Udager et al. (1) viennent de rapporter dans Annals of Oncology que l’expression de PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) en immuno- histochimie est fréquente dans les cancers du pénis, avec un taux de positivité de 62 % (23/ 37) au niveau de la tumeur primitive. Celle-ci était définie par le marquage membranaire supérieur à 5 % des cellules tumorales. Il a été retrouvé une forte corré lation avec l’expression de PD-L1 dans les ganglions métastatiques et des critères clinico patho logiques de haut risque mais, en revanche, pas de corré lation entre expression de PD-L1 et altérations moléculaires spéci fiques (2). Il s’agit de la première étude sur le sujet. Elle ouvre de nouvelles perspectives dans un domaine où les progrès attendus par les traitements classiques de radiothérapie et de chimio- thérapie ont été très décevants ces dernières années (3)…
Commentaire. La cohorte est limitée mais il faut tenir compte de la rareté de la maladie dans nos contrées… Ces données devraient servir de rationnel à la mise en place de traitements par un inhibiteur de points de contrôle immunologique de type anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (4)…
Le rationnel est d’autant plus fort que d’autres tumeurs viro- induites, comme les tumeurs à cellules de Merkel, ont montré des résultats importants avec ces nouvelles immuno- thérapies (5). Des essais sont aussi en cours dans les cancers du col métastatiques.
P. Beuzeboc, Paris
1. Udager AM, Liu TY, Skala SL et al. Frequent PD-L1 expression in primary and metastatic penile squamous cell carcinoma:
potential opportunities for immunotherapeutic approaches.
Ann Oncol 2016;27(9):1706-12.
2. McDaniel AS, Hovelson DH, Cani AK et al. Genomic profiling of penile squamous cell carcinoma reveals new opportu nities for targeted therapy. Cancer Res 2015;75(24):5219-27.
3. Hakenberg OW, Compérat EM, Minhas S et al. EAU guidelines on penile cancer: 2014 update. Eur Urol 2015;
67(1):142-50.
4. Al-Ahmadie H. PD-L1 expression in penile cancer: a new frontier for immune checkpoint inhibitors? Ann Oncol 2016;
27(9):1658-9.
5. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 2016;374(26):2542-52.
REIN
Diabète fulminant de type 1 secondaire à une double inhibition de points de contrôle immunitaires
Le rétablissement de l’efficacité de réponses immunes T avec les nouveaux inhibiteurs de points de contrôle s’accompagne d’un risque de réactions auto-immunes graves et variées, le plus souvent cutanées, digestives, pulmo- naires, neuromusculaires et endo crino logiques.
Parmi ces dernières, le diabète fulminant de type 1 apparaît comme une nouvelle entité caractérisée par sa rapide progression.
L’intervalle entre les symptômes d’hyper- glycémie et l’acidocétose est habituelle- ment inférieur à 7 jours. Une hyperglycémie associée à un taux normal d’hémoglobine glyquée (HbA1c) en est la caractéristique bio- logique principale à laquelle on peut ajouter des taux bas de peptide C, une élévation des corps cétoniques, des taux élevés d’enzymes pancréatiques (amylasémie, lipasémie) et l’absence d’autoanticorps contre les cellules β-pancréatiques… En clinique, on retrouve dans 70 % des cas un syndrome pseudo- grippal précédant le début de la maladie.
G.H. Teló et al. (1) viennent de rapporter un cas de diabète fulminant de type 1 chez un homme, âgé de 51 ans, 45 jours après avoir reçu une combinaison de première ligne associant ipilimumab et nivolumab pour un cancer du rein métastatique. Ce patient n’avait aucun antécédent personnel ou familial de diabète.
Après équilibration du diabète, le traitement a été repris permettant d’obtenir une réponse partielle toujours durable.
Commentaire. Seulement de rares cas de cette nouvelle complication ont été décrits dans d’autres types de tumeurs (2). Elle doit rapidement être diagnostiquée pour permettre une prise en charge multidisciplinaire adaptée.
P. Beuzeboc, Paris
1. Teló GH, Carvalhal GF, Cauduro CG et al. Fulminant type 1 diabetes caused by dual immune checkpoint blockade in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2017;28(1):191-2.
2. Lowe JR, Perry DJ, Salama AK et al. Genetic risk analysis of a patient with fulminant autoimmune type 1 diabetes mellitus secondary to combination ipilimumab and nivo- lumab immunotherapy. J Immunother Cancer 2016;4:89.
R e v u e d e p r e s s e
PROSTATE Étude de phase I/ II
d’une association cabazitaxel + abiratérone dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration
L’enregistrement dans les cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration de 6 traitements spécifiques, dont 2 cytotoxiques (docétaxel et cabazi- taxel), 2 hormonothérapies de nouvelle génération (acétate d’abiratérone, enzalu- tamide), 1 immunothérapie (sipuleucel T) et 1 radiothérapie métabolique (radium 223), va conduire, dans les prochaines années, à évaluer différentes combinaisons ou séquences pour optimiser les résultats.
Le cabazitaxel reste efficace après acétate d’abiratérone (1) et, de façon plus générale, après l’utilisation d’une hormonothérapie de nouvelle génération (2).
C. Massard (3) vient de confirmer dans une étude de phase I que la combinaison de cabazitaxel (25 mg/ m2/ 21 jours) et d’acétate d’abiratérone (1 000 mg/ j) et de prednisone (10 mg/ j) pouvait être utilisée aux doses stan- dard (4). Les données pharmacocinétiques montrent que l’abiratérone ne modifie pas la clairance d’élimination du cabazitaxel.
Le schéma a pu être poursuivi pour une médiane de 7 cycles sans qu’apparaissent des signes de toxicité tardive non attendus.
Les doses de cabazitaxel ont dû être dimi- nuées chez 24 % des patients. Rappelons que 2 essais récents de phase III, FIRSTANA et PROSELICA (5), ont montré qu’une dose de cabazitaxel de 20 mg/ m2 n’était pas inférieure en termes de survie globale.
Commentaire. Ces données de sécurité d’emploi sont importantes pour les futurs essais théra- peutiques évaluant cette association dans le cadre d’études stratégiques. Une étude de phase II d’expansion est en cours pour évaluer l’efficacité de la combinaison.
P. Beuzeboc (Paris)
1. Al Nakouzi N, Le Moulec S, Albiges L et al. Cabazitaxel remains active in patients progressing after docetaxel followed by novel androgen receptor pathway targeted therapies. Eur Urol 2015;68(2):228-35.
2. Pezaro CJ, Omlin AG, Altavilla A et al. Activity of cabazitaxel in castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and next- generation endocrine agents. Eur Urol 2014;66(3):459-65.
3. Massard C, Mateo J, Loriot Y et al. Phase I/ II trial of cabazitaxel plus abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel and abiraterone. Ann Oncol 2017;28(1):90-5.
4. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration- resistant prostate cancer pro- gressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54.
5. de Bono J, Hardy-Bessard AC, Kim CS et al. Phase III non- inferiority study of cabazitaxel 20 mg/ m2 versus cabazitaxel 25 mg/ m2 in patients with metastatic castration-resis- tant prostate cancer previously treated with docetaxel (PROSELICA). ASCO® 2016 : abstr. 5008.
PROSTATE
Mutation activatrice d’AKT : mécanisme potentiel de résistance aux inhibiteurs de PARP
dans les cancers de la prostate BRCA2 muté
L’olaparib a récemment montré, dans l’étude TOPARP-A (1), son efficacité dans les cancers de la prostate résistants à la castration méta- statiques (CPRCm) présentant une altération au niveau de gènes de réparation de l’ADN, en particulier en cas de mutation de BRCA2.
Dans les CPRCm, le taux de mutations germi- nales de BRCA2 retrouvées dans l’étude de C.C. Pritchard et al. (2) était de 5,2 %. D’autres altérations de BRCA2 somatiques peuvent aussi survenir au cours de l’évolution du cancer de la prostate.
C. Nientiedt et al. (3) ont décrit une réponse dissociée sous olaparib, avec une réponse ganglionnaire contrastant avec une progres- sion osseuse. Surtout, en explorant sur le plan génomique le mécanisme de la résistance à l’olaparib, ils ont retrouvé une mutation soma- tique activatrice au niveau du gène AKT1.
Commentaire. Il avait déjà été rapporté que l’activation de la voie AKT contrait l’efficacité de l’inhibition de PARP. Les auteurs ont montré également que l’inhibition d’AKT pouvait être combinée de façon “safe” avec l’olaparib pour induire des réponses thérapeutiques. Une piste de combinaison potentielle à ne pas méconnaître…
Il faut signaler que d’autres inhibiteurs de PARP sont en cours de développement dans les CPRCm présentant des altérations de BRCA2, mais aussi d’ATM.
P. Beuzeboc, Paris
1. Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697-708.
2. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer.
N Engl J Med 2016;375(5):443-53.
3. Nientiedt C, Tolstov Y, Volckmar AL et al. PARP inhibition in BRCA2-mutated prostate cancer. Ann Oncol 2017;28(1):
189-91.
PROSTATE
Acétate d’abiratérone
dans les cancers de la prostate métastatiques chez les patients ayant une réponse suboptimale à l’hormonothérapie initiale
L’histoire naturelle des cancers de la prostate métastatiques hormononaïfs est très variable.
Dans l’essai SWOG 9346 (1), les patients ayant eu une réponse suboptimale à une hormono- thérapie d’induction, définie par un taux de PSA supérieur à 4 ng/ ml après 7 mois de sup- pression androgénique, ont clairement un très mauvais pronostic (médiane de survie de 13 mois, versus 75 mois pour ceux présentant un taux inférieur à 0,2 ng/ ml).
La prise en charge des cancers de la pros- tate d’emblée métastatiques hormononaïfs a été modifiée récemment par la possi- bilité d’associer au traitement standard par hormonothérapie une chimiothérapie par docétaxel, notamment chez les patients présentant un “haut volume tumoral”, depuis les résultats des essais CHAARTED et STAMPEDE (2, 3). Dans l’étude CHAARTED, les médianes de survie globale étaient, pour les bras suppression androgénique + docétaxel et suppression androgénique seule, de 57,6 et 44,0 mois. Dans l’étude STAMPEDE, qui a inclus des patients N+, elles étaient respec- tivement de 81 et 71 mois.
Il n’y a pas de données concernant les nou- velles hormonothérapies (abiratérone ou enzalutamide) en “upfront”. On attend les résultats des essais LATITUDE (qui seront présentés au 53e congrès américain en oncologie clinique) et PEACE 1, étude qui devrait rapidement clore ses inclusions (plus de 700 patients sont d’ores et déjà en cours d’inclusion). En revanche, ces hormonothérapies de deuxième génération sont devenues les standards de traitement en phase de résistance à la castration à la suite des essais COU-AA-302 (4) et PREVAIL.
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R e v u e d e p r e s s e
L’objectif de cette étude de phase II (5) du National Clinical Trials Network-Southwest Oncology Group était de déterminer l’effi- cacité potentielle de l’acétate d’abiratérone (1 000 mg/ j) associé à la prednisone (10 mg/ j) dans une population ayant un taux de PSA supérieur à 4 ng/ ml 6 à 12 mois après l’ins- tauration de la suppression androgénique, ce taux pouvant être en baisse ou en hausse au moment de l’inclusion. Quarante et un patients ont été inclus. Aucun n’avait reçu de chimiothérapie ou d’hormonothérapie de deuxième ligne. Le critère de jugement principal était l’obtention d’un taux de PSA inférieur à 0,2 ng/ ml. La réponse partielle, critère de réponse secondaire, était définie par une baisse du PSA comprise entre 0,2 et 4 ng/ ml.
Au total, 5 patients (13 %) ont obtenu un taux de PSA inférieur à 0,2 ng/ ml et 13 (33 %), une réponse partielle. La médiane de survie sans progression a été de 17,5 mois (IC95 : 8,6-25,0 mois), et la médiane de survie globale, de 25,8 mois.
Commentaire. Le faible effectif limite la portée de cette étude, qui montre néan- moins des résultats encourageants dans une population ayant un très mauvais pronostic.
L’application de biomarqueurs prédictifs d’une réponse à l’acétate d’abiratérone pourrait aider à améliorer l’application clinique d’une telle approche (6).
P. Beuzeboc, Paris
1. Hussain M, Tangen CM, Higano C et al; Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate- specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006;24(24):3984-90.
2. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer.
N Engl J Med 2015;373(8):737-46.
3. James ND, Sydes MR, Clarke NW et al.; STAMPEDE inves- tigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10024):1163-77.
4. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS et al.; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138-48.
5. Flaig TW, Plets M, Hussain MH et al. Abiraterone acetate for metastatic prostate cancer in patients with suboptimal biochemical response to hormone induction. JAMA Oncol 2017. [Epub ahead of print]
6. Antonarakis ES, Lu C, Wang H et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371(11):1028-38.
PROSTATE
Traitement hormonal substitutif par testostérone et risque
de cancer de la prostate : résultats de l’étude du National Prostate Cancer Register of Sweden
L’existence d’une association entre l’expo- sition à un traitement hormonal substitutif par testostérone et le risque de cancer de la prostate est controversée. S. Loeb et al.
ont utilisé le registre national couvrant la population suédoise, le National Prostate Cancer Register of Sweden, pour y mener une étude cas-témoins (1). Cette étude a inclus, à partir de ce registre, 38 570 cas de cancer de la prostate diagnostiqués entre 2009 et 2012, qui ont été appariés à 192 838 hommes d’âge comparable, sans cancer de la prostate connu. Une analyse multivariée spécifique a été réalisée afin d’étudier l’association entre le traitement hormonal substitutif par testostérone et le risque de cancer de la prostate (globale- ment et en fonction de son pronostic bon ou mauvais).
Deux cent quatre-vingt-quatre patients atteints d’un cancer de la prostate (1 %) et 1 378 cas contrôles (1 %) avaient reçu un traitement hormonal substitutif par testo- stérone. L’analyse statistique n’a pas mis en évidence d’association entre le traitement hormonal substitutif par testostérone et le risque global de cancer de la prostate ( odds-ratio [OR] = 1,03 ; IC95 : 0,90-1,17).
En revanche, les patients qui avaient reçu un traitement hormonal substitutif par testo- stérone ont eu davantage de cancers de la prostate de pronostic favorable (OR = 0,50 ; IC95 : 0,37-0,67). L’augmentation du risque des cancers de la prostate de pronostic favo- rable a été observée au cours des premières années sous traitement hormonal substitutif par testostérone (OR = 1,61 ; IC95 : 1,10-2,34), alors que la réduction du risque de cancer de la prostate de pronostic agressif était observée après 1 an de traitement hormonal substitutif par testostérone (OR = 0,44 ; IC95 : 0,32-0,61). Après ajustement en fonction du résultat des biopsies prostatiques anté- rieures (utilisé en tant qu’indicateur de l’activité de recherche du diagnostic), le traitement hormonal substitutif par testo-
stérone demeurait significativement associé à la survenue de cancers de la prostate de pronostic favorable et à une réduction du risque de cancers de la prostate agressifs.
La conclusion des auteurs est que l’aug- mentation des diagnostics de cancer de la prostate de pronostic favorable durant la première année du traitement hormonal substitutif par testostérone relève d’un biais de détection, alors que la diminution du risque de cancer de la prostate agressif est une découverte nouvelle qui justifie d’appro- fondir les investigations.
Commentaire. Les faits rapportés par S. Loeb et ses coauteurs ne sont pas nouveaux, mais l’importance et la qualité de la cohorte étudiée leur donnent un poids sans précédent (1). Les auteurs rappellent d’ailleurs dans l’introduction de leur article que 2 méta-analyses récentes ont montré que le traitement hormonal substitutif par testostérone n’était associé ni au développement ni à la progression du cancer de la prostate (2, 3). Les études concernant l’association entre les taux sériques d’androgènes et le risque de cancer de la prostate ont également démontré que les taux normaux et subnormaux de testostérone n’augmentent pas le risque de développer un cancer de la prostate (4). Le phénomène de saturation des récepteurs des androgènes est la raison actuellement retenue pour expliquer l’absence d’effet carcinogène d’un excès de testostérone (5). En revanche, l’hypogonadisme a été associé à un risque accru de développer un cancer de la prostate de pronostic agressif, à l’instar de ce que Loeb et al. rapportent dans leur population témoin (6).
La lecture de cet article du Journal of Clinical Oncology du 1er mai 2017 apporte donc de l’eau au moulin des cliniciens, urologues, endocrinologues ou cardiologues, entre autres, qui, bien au fait des effets néfastes de l’hypo- gonadisme, souhaitent prescrire un traitement hormonal substitutif par testostérone à leurs patients. Les améliorations du métabolisme glucidique, lipidique, de la trophicité musculaire, osseuse, cardiovasculaire, et des fonctions supérieures des patients attendues d’un tel traitement ne sont pas contrebalancées par l’augmentation du risque de développer un cancer de la prostate agressif (7).
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Revue de presse
Le dépistage du cancer de la prostate est un préalable à la prescription du traitement hormonal substitutif par testostérone unani- mement recommandé par les sociétés savantes concernées. L’étude de Loeb et al. montre que ce dépistage détecte bel et bien des cancers, avec une information nouvelle et importante : il s’agit plus fréquemment de cancers de pronostic favorable. Ce résultat semble être en contra- diction avec le fait précédemment rapporté que les patients hypogonadiques (chez qui un traitement hormonal substitutif par testostérone est donc justifié) développent des cancers de la prostate plus fréquemment agressifs. Il n’en est rien, et ce pour une raison simple : les patients de l’étude de Loeb et al. sont des hypogonadiques bénéficiant d’un dépistage ciblé du cancer de la prostate. Dans les études antérieures, le cancer de la prostate était déjà diagnostiqué – donc à un stade plus avancé – et l’étude du statut gonadique des patients montrait qu’il était déficitaire. La conséquence pratique est qu’il faut traiter les patients hypogonadiques par un traitement hormonal substitutif par testostérone : non seulement cela leur permettra de bénéficier d’une qualité et d’une espérance de vie meilleures, mais cela réduira également leur risque de développer un cancer de la prostate agressif (8). La prévalence de l’hypogonadisme est évaluée à 10 à 15 % dans la population générale de plus de 50 ans.
Y. Neuzillet, Suresnes
1. Loeb S, Folkvaljon Y, Damber JE, Alukal J, Lambe M, Stattin P. Testosterone replacement therapy and risk of favorable and aggressive prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35(13):1430-6.
2. Cui Y, Zong H, Yan H, Zhang Y. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014;
17(2):132-43.
3. Kang DY, Li HJ. The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specific antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2015;94(3):e410.
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5. Davidson E, Morgentaler A. Testosterone therapy and prostate cancer. Urol Clin North Am 2016;43(2):209-16.
6. Botto H, Neuzillet Y, Lebret T, Camparo P, Molinie V, Raynaud JP. High incidence of predominant Gleason pattern 4 localized prostate cancer is associated with low serum testosterone. J Urol 2011;186(4):1400-5.
7. Isidori AM, Giannetta E, Greco EA et al. Effects of testo- sterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf ) 2005;63(3):280-93.
8. Corona G, Rastrelli G, Monami M et al. Hypogonadism as a risk factor for cardiovascular mortality in men: a meta- analytic study. Eur J Endocrinol 2011;165(5):687-701.
TUMEURS UROLOGIQUES Association entre la longueur des télomères et le risque de cancer ou de maladies
non cancéreuses : des implications dans quelques tumeurs
urologiques ?
Au bout des chromosomes, les télomères sont des structures ADN combinées à des pro- téines qui protègent le génome. Marqueurs physiologiques de l’âge, ils raccourcissent au cours du vieillissement.
Le raccourcissement des télomères est non seulement associé aux maladies cardio- vasculaires, au diabète de type 2 et à diffé- rentes causes non tumorales de mortalité, mais aussi au risque de cancer. L’importance de la magnitude de cette association a fait l’objet de rapports contradictoires dans les études observationnelles (1-4). Les individus présen- tant une dyskératose congénitale, caractérisée par des mutations avec perte de fonction au niveau des gènes TERC et TERT composant des télomérases, possèdent de façon chronique des télomères courts et présentent un risque plus élevé d’être touchés par certains cancers, notamment des leucémies aiguës myéloïdes et des cancers épidermoïdes cutanés (5, 6).
L’approche méthodologique de cette très large étude anglaise (420 081 cas, 1 093 105 contrôles) des membres de la Telomeres Mendelian Randomization Collaboration (7) était de simuler, dans la population générale, l’attribution au hasard de la distribution des génotypes constitutionnels (comme dans une étude randomisée), indé- pendamment du style de vie et des facteurs environnementaux.
Elle a utilisé des variants génétiques germi- naux comme variables instrumentales de la longueur des télomères pour aider à clarifier son association avec le risque de cancer et d’autres pathologies non néoplasiques. La première étape a consisté à identifier des SNP (Single-Nucleotide Polymorphisms) associés avec la longueur des télomères. La sélection a porté sur 16 SNP correspondant à 10 régions génomiques indépendantes comptant col- lectivement pour 2 à 3 % de la variance des longueurs des télomères des leucocytes.
Les résultats montrent qu’une longueur des télomères génétiquement augmentée est associée avec un OR (IC95) plus élevé pour 9 cancers primaires analysés sur un total de 22 : les gliomes (5,27 ; IC95 : 3,15-8,81), les cancers de l’endomètre (1,31 ; IC95 : 1,07-1,61), du rein (1,55 ; IC95 : 1,08-2,23), du testicule (1,76 ; IC95 : 1,02-3,04), les mélanomes (1,87 ; IC95 : 1,55-2,26), les cancers de la vessie (2,19 ; IC95 : 1,32-3,66), les neuroblastomes (2,98 ; IC95 : 1,92-4,62), les adénocarcinomes du poumon (3,19 ; IC95 : 2,40-4,22) et les cancers séreux de l’ovaire à faible potentiel de malignité (4,35 ; IC95 : 2,39-7,94). Cependant, une variabilité importante d’OR existe entre diffé rents types de cancers allant de 0,86 (IC95 : 0,57-1,30) pour les cancers de la tête et du cou à 5,27 (IC95 : 3,15-8,81) pour les gliomes. Il existe aussi une variation substantielle pour les différents types de cancers bronchiques de 3,19 (IC95 : 2,40-4,22) dans les adénocarcinomes versus 1,07 (IC95 : 0,82-1,39) dans les carcinomes épi- dermoïdes, mais aussi pour ceux de l’ovaire, 4,35 (IC95 : 2,39-7,94) dans les cancers séreux à faible potentiel de malignité versus 1,21 (IC95 : 0,87-1,68) dans les formes endo métrioïdes, 1,12 (IC95 : 0,94-1,34) dans les cancers séreux invasifs, 1,04 (IC95 : 0,66-1,63) dans les car- cinomes à cellules claires et 1,04 (IC95 : 0,73-1,47) dans les carcinomes mucineux.
Commentaire. Après avoir effectué une méta-analyse de régression, les auteurs ont conclu qu’une longueur des télomères génétiquement augmentée tendait à être plus fortement associée avec des cancers rares et des sites ayant des taux de division de cellules souches plus faibles.
P. Beuzeboc, Paris
1. Ma H, Zhou Z, Wei S et al. Shortened telomere length is associated with increased risk of cancer: a meta-analysis.
PLoS One 2011;6(6):e20466.
2. Wentzensen IM, Mirabello L, Pfeiffer RM et al. The asso- ciation of telomere length and cancer: a meta-analysis.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20(6):1238-50.
3. Pooley KA, Sandhu MS, Tyrer J et al.Telomere length in prospective and retrospective cancer case-control studies.
Cancer Res 2010;70(8):3170-6.
4. Hou L, Joyce BT, Gao T et al. Blood telomere length attrition and cancer development in the Normative Aging Study cohort. EBioMedicine 2015;2(6):591-6.
5. Armanios M, Blackburn EH. The telomere syndromes. Nat Rev Genet 2012;13(10):693-704.
6. Armanios M. Syndromes of telomere shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009;10:45-61.
7. Telomeres Mendelian Randomization Collaboration, Haycock PC, Burgess S, Nounu A et al. Association between telo- mere length and risk of cancer and non-neoplastic diseases: a Mendelian randomization study. JAMA Oncol 2017;3(5):636-651.
R e v u e d e p r e s s e
VESSIE
Chimiothérapie adjuvante des cancers urothéliaux des voies urinaires hautes localement avancés ou N+
En raison de la rareté de la maladie, l’utilité d’un traitement par chimiothérapie adju- vante ou néo-adjuvante dans les cancers urothéliaux des voies urinaires hautes après néphro-urétérectomie n’a, jusqu’à présent, pas été démontrée.
T. Seisen et al. (1) viennent de publier une étude observationnelle à partir de la National Cancer DataBase américaine (2004-2012) comparant une chimiothérapie adjuvante à la simple observation dans une cohorte de 3 253 patients ayant une atteinte ganglionnaire.
pluridisciplinaire de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante (2). Néanmoins, il n’existe pas de données sur le protocole devant être utilisé, qu’il s’agisse du schéma ou de la durée. En pratique, on peut envisager 4 cycles de MVAC (méthotrexate- vinblastine- adriamycine- cisplatine) ou de GC (gemcitabine-cisplatine). La place éventuelle d’une radiothérapie n’est pas définie.
Le problème essentiel sera, dans les prochaines années, de valider ou non la place de l’immuno- thérapie adjuvante. Des essais sont en cours dans les cancers de la vessie pT3b ou N+ après cystec- tomie précédée ou non d’une chimiothérapie adjuvante.
P. Beuzeboc, Paris
1. Seisen T, Krasnow RE, Bellmunt J et al. Effectiveness of adjuvant chemotherapy after radical nephroureterectomy for locally advanced and/or positive regional lymph node upper tract urothelial carcinoma. J Clin Oncol 2017;35(8):852-60.
2. Tanday S. Adjuvant chemotherapy for upper tract uro- thelial cancer. Lancet Oncol 2017;18(2):e73.
Au total, 762 patients (23,42 %) ont reçu une chimiothérapie dans les 90 jours postopéra- toires. Ces patients présentaient une tumeur avancée pT3/T4 N+ ou les 2, les autres étant simplement surveillés.
Les résultats montrent que les patients ayant reçu un traitement adjuvant ont une survie globale plus longue, avec une médiane de 47,41 mois dans le bras chimiothérapie et de 35,78 mois dans le bras observation (p = 0,001).
Le taux de survivants à 5 ans était estimé respectivement à 43,90 et 35,85 %.
Commentaire. Les études antérieures avaient été entachées de biais possibles ne permettant pas de tirer des conclusions et d’établir des recom- mandations.
À la suite de cette étude, on peut légitimement discuter cas par cas en réunion de concertation
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec ces articles.
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