Cancers urologiques - Partie 2

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 1

Cancers du rein

Caractérisation moléculaire des cancers papillaires du rein

Les formes héréditaires de type 1 sont caractérisées par des mutations constitutionnelles de MET. Des mutations somatiques de MET surviennent dans 13 à 15 % des formes non héréditaires. Les formes hérédi- taires de type 2 sont caractérisées par des mutations germinales du gène de la fumarate hydratase (FH).

Les connaissances sur les anomalies génomiques des formes sporadiques étaient, jusqu’à présent, limitées.

Le Cancer Genome Atlas Research Network (47) a réalisé un séquençage de l’exome entier, ainsi que des analyses de gains et pertes géniques, de méthy- lation de l’ADN et de protéomique, de 161 tumeurs primaires papillaires (75 de type 1, 60 de type 2 et 26 inclassables) permettant leur caractérisation moléculaire et montrant qu’il s’agit de tumeurs hétérogènes. Les altérations de copies de gènes permettent de distinguer des anomalies distinctes entre 3 sous-groupes : un composé comportant principalement des tumeurs de type 1 et des tumeurs de bas grade, défini par des gains multiples de chromosomes, notamment 7 et 17 (moins fréquemment 2, 3, 12, 16 et 20) ; les 2 autres essentiellement avec des tumeurs de type 2 caractérisées par un haut degré d’aneuploïdie avec de multiples pertes de chromosomes (9p) associés à une moindre survie (p < 0,001). Les données de séquençage ont identifié 10 380 mutations somatiques potentielles, dont certaines récurrentes impliquant MET, SEDTD2, NF2, KDM6A et SMARCB1. Des altérations du statut de MET ont été identifiées dans 81 % des cas de type 1.

Les altérations de CDKN2A sont fortement associées aux tumeurs de type 2 et à une moins bonne survie.

Dans les tumeurs papillaires de type 2, il existe au moins 3 différents sous-types ayant des caractéris- tiques moléculaires et phénotypiques diverses. Tout cela laisse entrevoir les difficultés rencontrées pour envisager, dans l’avenir, des traitements ciblés.

La composante sarcomatoïde

est un facteur pronostique indépendant dans les cancers du rein de grade 4

Une étude réalisée à partir du registre de la Mayo Clinic (48) a comparé 204 patients traités par néphrectomie radicale ou partielle pour un cancer du rein avec composante sarcomatoïde à 207 patients néphrectomisés pour un cancer sporadique unilatéral de grade 4 sans composante sarcomatoïde. La survie spécifique à 2 ans est de 31 % (25-38). Les résultats

montrent que le taux de composante sarcomatoïde peut être utilisé comme un facteur pronostique indépendant de la survie spécifique. Cette composante est associée à une augmentation de 58 % du risque de décès (p < 0,001) pour tous les cas de grade 4 (M0 et M1). Pour les patients M0, l’augmentation du risque de décès est de 82 % (p < 0,001).

Chaque élévation de 10 % du contenu sarcomatoïde augmente le risque de décès de 6 %. Néanmoins, un sous-groupe semble avoir une survie prolongée, qu’il conviendrait de pouvoir caractériser.

Expression de PD-L1 dans les cancers du rein non à cellules claires

Une étude (49) a évalué l’expression en IHC de PD-L1 dans une série de 101 cancers du rein non à cellules claires. La positivité était définie par le marquage de plus de 5 % des cellules tumorales.

Onze tumeurs (10,9 %) ont été considérées comme positives : 2 tumeurs chromophobes sur 36 (5,6 %), 5 tumeurs papillaires sur 50 (10 %), 3 tumeurs avec translocation XP11.2 sur 10 (30 %), 1 tumeur des tubes collecteurs sur 5 (20 %). La positivité de PD-L1 au niveau des cellules tumorales était significativement associée au stade et au grade de Fuhrman.

Au niveau des cellules immunitaires, une positivité de PD-L1 des cellules mononucléées infiltrant les tumeurs (TIMC) était observée dans 57 tumeurs : 13 tumeurs chromophobes sur 36 (36,1 %), 30 tumeurs papillaires sur 50 (60 %), 9 tumeurs avec translocation XP11.2 sur 10 (90 %), 5 tumeurs des tubes collecteurs sur 5 (100 %). De façon similaire, une expression de PD-L1 élevée dans les TIMC était associée à des facteurs d’agressivité comme le grade et le stade. Aussi, le nivolumab pourrait-il s’avérer intéressant dans certains cas de cancer du rein non à cellules claires.

Caractéristiques des tumeurs du rein du syndrome de Birt-Hogg-Dubé : données d’une étude rétrospective française

Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) est un syndrome génétique rare de susceptibilité aux tumeurs du rein, associé à la présence de kystes pulmonaires, de pneumothorax et de papules cutanées nommées fibrofolliculomes. Il est lié à une mutation germinale du gène FLCN, transmissible sur un mode dominant. FLCN code pour la folliculine, une protéine impliquée dans la voie mTOR. Son inactivation conduit à une augmentation du

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80 60 40 20

00 12 24 36 48 60 72 84

Mois Sunitinib

Médiane : 5,8 ans Sorafénib Médiane : 5,8 ans Placebo Médiane : 6,0 ans

Événements Patients SSP à 5 ans IC_97,5 HR IC_97,5 (n) (n) (%)

Sunitinib 265 647 53,8 49-59,1 1,01 0,83-1,23 Sorafénib 272 649 52,8 48-58 0,98 0,81-1,19 Placebo 270 647 55,8 51,2-60,9

Survie sans maladie (%)

Figure 7. Essai de phase III en adjuvant ASSURE : survie sans maladie (d’après Haas NB et al., ASCO® 2015: abstr. 4508, actualisé).

métabolisme oxydatif mitochondrial. Les tumeurs du rein, constituées principalement de cancers chromophobes et d’oncocytomes (ou d’histo logies hybrides des 2), affectent jusqu’à 34 % des patients présentant une mutation. Une étude rétrospective française (50) a analysé les données de 33 patients (21 hommes, 12 femmes) atteints d’une tumeur du rein dans le contexte d’un BHD sur un total de 124 sujets porteurs (soit 27 %) provenant de 72 familles distinctes. C’est une des plus larges séries publiées. Au total, 21 mutations distinctes ont été retrouvées. L’âge moyen était de 46 ans (extrêmes : 20-83). Vingt-trois patients (70 %) présentaient un oncocytome, un cancer chromophobe ou un hybride des 2, mais 3 avaient un carcinome à cellules claires ; 1, un carcinome papillaire, et 1, un carcinome indif- férencié. Quatre avaient une tumeur bifocale ; 9, une tumeur multifocale. Deux points importants sont à retenir de cette série : la nécessité de dépister à un âge jeune, vu les 2 cas survenus à une vingtaine d’années, et la possibilité de survenue de carcinomes à cellules claires de plus mauvais pronostic. Jusqu’à présent, le risque de cancer métastatique était jugé très faible en cas de BHD.

Cancer du rein localisé

par Oncotype® DX pour prédire le risque de récidive après chirurgie : développement et cohorte de validation

Cette signature génomique de 16 gènes comprend des gènes “vasculaires”, de “réponse immune”, de

croissance et de division cellulaires, de l’inflam- mation et des gènes de référence. Dans une première analyse avec un suivi médian de 6,2 ans, le RS (Recurrence Score) était significativement associé à l’intervalle sans récidive (HR = 3,91 ; IC₉₅ : 2,63-5,79).

Cette signature a été validée dans une cohorte fran- çaise indépendante de 626 patients (suivi médian : 5,5 ans) comme facteur prédictif de rechute et de risque de décès spécifique à 5 ans (51). Le stade et le grade sont associés au risque de récidive. Le RS prédit le risque de récidive après ajustement sur les variables cliniques conventionnelles (taille, grade de Fuhrman) et permet de stratifier le risque de récidive à la fois dans les stades I et II/III. Le RS identifie une population avec un faible risque de récidive ainsi que, à l’inverse, un nombre significatif de patients de stade I avec plus de 20 % de risque de rechute à 5 ans.

Aucun bénéfice d’un traitement adjuvant par sorafénib ou sunitinib pour les cancers du rein de mauvais pronostic après néphrectomie

L’essai de phase III ASSURE (52) a inclus 1 943 patients, randomisés en 3 bras : placebo, sunitinib et sorafénib. Il évaluait l’intérêt d’un traitement adjuvant de 1 an dans les cancers du rein de mauvais pronostic (pT1b de haut grade à pT2-4 et N+ totalement réséqués). Il n’y a strictement aucune différence de survie sans récidive ni de SG entre les bras. La survie sans récidive à 5 ans est de 55,8, 53,8 et 52,8 % pour les bras placebo, sunitinib et sorafénib, respectivement (figure 7).

L’analyse des sous-groupes ne montre pas non plus de différences, en particulier dans le sous-groupe des carcinomes à cellules claires, qui représentaient 79 % des tumeurs. Il n’y a donc aucune place pour un traitement adjuvant après néphrectomie.

The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model

Ce modèle représente un outil pronostique chez des patients métastatiques traités préalablement par une première ligne de traitement ciblé (53).

Traitement des récidives rétropéritonéales après néphrectomie totale

Les récidives locales isolées après néphrectomie totale pour cancer du rein sont délicates à prendre en charge. Les résultats rapportés par A.Z. Thomas

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100 80 70 60 90

50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Mois

Suivi minimum : 14 mois ; NE : non estimable.

Évérolimus Nivolumab

SG médiane, mois (IC₉₅) Nivolumab 25,0 (21,8-NE) Évérolimus 19,6 (17,6-23,1)

Survie globale (%)

Patients à risque (n)

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0 HR (IC_98,5) = 0,73 ; IC₉₅ : 0,57-0,93 p = 0,0018

Figure 8. Étude CheckMate 025 : survie globale.

à l’ASCO^® GU (54) concernant une prise en charge chirurgicale chez 67 patients (43 % ont reçu une thérapie ciblée avant ou après le traitement chirur- gical) montrent, sur un suivi médian de 33 mois, des survies spécifiques à 1, 3 et 5 ans de 95, 77 et 50 %, respectivement. Les facteurs associés à une récidive sont le stade T et N de la tumeur initiale ainsi que le taux de lactate déshydrogénase (LDH).

Selon le nombre de ces facteurs de risque retrouvés, la survie à 5 ans varie de 100 % (aucun facteur) à 19 % (2 facteurs ou plus). Cette étude rétrospective apporte des données sur la survie sans récidive inté- ressantes puisque la moitié des patients étaient en rémission à 5 ans.

Le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) est un facteur pronostique dans le cancer du rein métastatique : validation dans une large cohorte de patients traités dans des essais prospectifs

Pour confirmer qu’un NLR supérieur à 3 est associé à un mauvais pronostic dans les formes métastatiques et voir si la conversion du NLR sous traitement est un indicateur de l’efficacité, un premier échantillon rétro- spectif de 1 199 patients de 9 sites puis une cohorte de validation prospective comprenant 4 350 patients inclus dans 12 études ont été analysés (55). Les résultats confirment que les patients dont le NLR est supérieur à 3 ont un pronostic plus péjoratif en termes de SSP et de SG dans les 2 cohortes.

Le paradoxe de l’IMC dans les cancers du rein métastatiques : vaut-il mieux être obèse en cas d’évolution métastatique ?

En règle générale, excès de poids et cancer ne font pas bon ménage. Une très large étude a rapporté que pour chaque augmentation de 5 kg/ m², il existe une association linéaire avec le risque de cancer du rein (HR = 1,25 ; IC₉₅ = 1,17-1,33) et qu’au moins 10 % des cancers du rein pourraient être attribuables à un excès de poids. Une première étude avait montré, en 2014, de façon quelque peu inattendue et para- doxale, que l’IMC était associé à la survie dans une cohorte de 1 975 patients atteints d’un cancer du rein métastatique traités par des thérapies ciblées. L’IMC apparaissait comme un facteur indépendant de la classification pronostique internationale. L. Albiges, en session orale à l’ASCO^® GU (56), a confirmé ces résultats sur une cohorte de 4 657 patients. L’obésité est associée à une meilleure SG, à une meilleure SSP et à un meilleur taux de réponse.

L’axitinib en première ligne dans le CRCC métastatique n’a pas montré de gain de SG

Une étude de phase III, qui a randomisé 288 patients entre axitinib 5 mg × 2/j (n = 192) et sorafénib 400 mg × 2/j (n = 96), a démontré un allongement significatif de la SSP pour l’axitinib (10,1 versus 6,5 mois) chez des patients naïfs de traitement (57).

Les résultats de SG sont négatifs (58), avec une médiane de 21,7 mois (extrêmes : 18,0-31,7) pour l’axitinib et 23,3 mois (18,1-33,2) pour le sorafénib (HR = 0,995 ; IC₉₅ : 0,73-1,36 ; p = 0,49).

CheckMate 025 :

nivolumab versus évérolimus dans les cancers du rein avancés, un progrès majeur

R.J. Motzer avait publié les résultats encourageants du nivolumab dans une étude de phase II (59).

Scoop de l’ESMO 2015, l’étude CheckMate a inclus 821 patients. Les résultats ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medicine le jour même (60). Cette étude de phase III internationale montre que, par rapport à l’évérolimus (10 mg/ j p.o.), le nivolumab, un anticorps anti-PD-1, utilisé à la dose de 3 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines, apporte, chez des patients traités auparavant par un anti- angiogénique, un bénéfice significatif en SG, critère de jugement principal de l’étude, avec une meilleure tolérance. Les médianes de survie sont respectivement de 25 (21,8-NA) et 19,6 (17,6-23,1) mois (HR = 0,73 ; IC_98,5 : 0,57-0,93 ; p = 0,0018) [figure 8].

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80 70 60 90

50 40 30 20 10

00 3 6 9 12 15 18

Mois Évérolimus

Cabozantinib

Patients SSP médiane, mois Événements

(n) (IC₉₅) (n)

Cabozantinib 187 7,4 (5,6-9,1) 121

Évérolimus 188 3,8 (3,7-5,4) 126

HR pour progression ou décès = 0,58 ; IC₉₅ : 0,45-0,75 ; p < 0,001

Survie sans progression (%)

187 152 92 68 20 6 2 188 99 46 29 10 2 0 Figure 9. Essai METEOR : survie sans progression.

Le deuxième point majeur est que l’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales n’est pas un facteur prédictif. Pour les 24 % de patients présentant une expression de PD-L1 supérieure ou égale à 1 %, les médianes de survie étaient de 21,8 mois, pour le nivolumab, et de 18,8 mois, pour l’évérolimus (HR = 0,79 ; IC₉₅ : 0,53-1,17). Pour ceux avec une expression inférieure à 1 %, elles étaient respectivement de 27,4 et 21,2 mois (HR = 0,77 ; IC₉₅ : 0,60-0,97).

C’est la première fois qu’un traitement montre un bénéfice en survie dans les cancers du rein méta- statiques. En revanche, paradoxe, les médianes de durée de réponse sont identiques, de 12 mois dans les 2 groupes, avec des SSP de 4,6 et 4,4 mois (p = 0,11). Il faut noter que 44 et 46 % des patients ont été traités au-delà de la progression. Le nivolumab vient d’être enregistré par la Food and Drug Administration.

Essai METEOR : un avantage en survie nécessitant confirmation

Les résultats de l’étude METEOR ont représenté le deuxième scoop de l’ESMO 2015, et eux aussi ont été publiés en ligne dans le New England Journal of Medi- cine (61). Cette étude a évalué l’efficacité et la tolé- rance du cabozantinib (330 patients, 60 mg/ j p.o.) et de l’évérolimus (328 patients, 10 mg/ j p.o.) chez des patients atteints d’un cancer du rein avancé,

déjà traités par ITK anti-VEGFR (≥ 2 pour 30 % d’entre eux). Les résultats montrent une amélio- ration très significative de la SSPr (évaluation par une revue radiologique centralisée indépendante) avec le cabozantinib : 7,4 mois (IC₉₅ : 5,6-9,1) versus 3,8 mois (IC₉₅ : 3,7-5,4) [HR = 0,58 ; IC₉₅ : 0,45-0,75 ; p < 0,001] (figure 9).

Pour les patients n’ayant reçu que 1 ligne d’ITK auparavant, la différence est encore plus nette : 9,1 mois (IC₉₅ : 5,6-11,2) versus 3,7 mois (IC₉₅ : 1,9-4,2) [HR = 0,41 ; IC₉₅ : 0,28-0,61]. Le taux de réponse objective (RO) est plus élevé (21 versus 5 % ; p < 0,001), avec un moindre taux de progression (14 versus 27 %). Les durées médianes de traitement ont été de 7,6 et 4,4 mois. Concer- nant les toxicités de grade 3-4, le cabozantinib a entraîné plus de diarrhées (11 %), de fatigue (9 %), d’hyper tension (15 %) et de syndromes palmo- plantaires (8 %). Les données de cette analyse intermédiaire montrent une forte tendance à une amélioration de la SG avec le cabozantinib (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,51-0,89 ; p = 0,005). La borne fixée pour la significativité statistique n’est néan- moins pas atteinte (p = 0,0019).

Le cabozantinib se positionne comme une nouvelle option thérapeutique chez les patients ayant été traités par 1 ligne ou plus d’ITK anti-VEGFR, en compétition avec le nivolumab pour détrôner l’évérolimus.

Trébananib en combinaison

avec le sunitinib dans les cancers du rein métastatiques

Cela fait longtemps que l’on essaie, dans les cancers du rein métastatiques, de combiner des antiangio- géniques, entre eux ou avec un inhibiteur de mTOR, mais ces associations se sont heurtées jusqu’à présent à des toxicités rédhibitoires et à l’absence d’amélioration thérapeutique.

L’axe angiopoïétine-Tie2 joue un rôle important dans l’angiogenèse des cancers du rein métastatiques.

Le trébananib (AMG-386) est une protéine recom- binante neutralisant l’interaction entre Tie2 et l’angio poïétine 1 et 2. Une étude de phase II (62) a étudié 2 cohortes traitées toutes 2 par sunitinib p.o.

50 mg/ j, 4 sem. sur 6, et trébananib i.v. à la dose de 10 (n = 43) ou de 15 mg/ kg × 1/ sem. (n = 42).

Durant les 12 premières semaines, le sunitinib a été interrompu chez 58 et 57 % des patients, respectivement, le plus souvent en raison de diarrhées ou de poussées hyper tensives. Il faut relever aussi la survenue très fréquente d’œdèmes périphériques

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 5 (56 et 48 %). En revanche, les résultats théra-

peutiques sont encourageants pour les 2 cohortes, avec respectivement des médianes de SSP de 13,9 et 16,3 mois ; ainsi que des médianes de SG de 36 mois et non atteinte. La conclusion des auteurs est que le trébananib semble augmenter la toxicité du sunitinib mais pourrait apporter un bénéfice.

À suivre…

Étude de phase II randomisée à 3 bras comparant le lenvatinib, l’évérolimus et la combinaison des 2

chez les patients atteints

d’un cancer du rein métastatique après une première ligne de traitement ciblant VEGF

L’activation de la voie du FGF pourrait être un mécanisme d’échappement aux thérapies ciblant le VEGF. Le lenvatinib est un inhibiteur puissant de VEGFR1-3 et de FGFR1-4. Une étude de phase I avait retrouvé un taux de RO de 30 %. L’objectif principal de cette étude (63) était la SSP de la combinaison. Les objectifs secondaires étaient la SSP de la combinaison versus celle du lenvatinib seul, le taux de RO et la tolérance. Les médianes de durée de traitement ont été de 7,6 mois pour la combinaison, de 7,4 mois pour le lenvatinib et de 4,1 mois pour l’évérolimus. Une réduction des doses de lenvatinib a été nécessaire dans 71 % des cas pour la combinaison et dans 62 % des cas avec le lenvatinib seul. Les résultats montrent une amélio- ration significative de la SSP avec la combinaison : 14,8 mois (5,9-20,1), versus 7,4 mois (5,6-10,2) pour le lenvatinib et 5,5 mois (3,5-7,1) pour l’évérolimus (HR = 0,40 ; IC₉₅ : 0,24-0,63 ; p < 0,001). Les taux de RO pour les 3 groupes étaient de 43 % (29-58), 27 % (16-41) et 6 % (1-17). Cette association méri- terait une évaluation dans le cadre d’une étude de phase III, mais, dans le contexte actuel, cela risque d’être difficile.

Il paraissait rationnel de penser qu’une double inhibition de TORC1 et TORC2 par l’AZ2014 pourrait être plus efficace qu’une simple inhibition de TORC1 : résultat inverse

(64)

L’AZ2014 s’est montré très significativement infé- rieur à l’évérolimus en termes de SSP et de SG dans une population de patients atteints d’un cancer du rein métastatique en progression après antiangio- géniques.

ALK1, un ciblage plus prometteur que celui de mTORC2 ? Étude de phase I évaluant la combinaison de l’axitinib et du dalantercept

ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1) est un récepteur de type 1 de la superfamille du TGF-β, exprimé sur les cellules endothéliales, qui constitue une nouvelle cible dans la voie de l’angiogenèse. M.H. Voss (65) a présenté les résultats d’un essai de phase I avec extension de cohorte évaluant l’association d’un inhibiteur d’ALK1, le dalantercept, et d’axitinib.

Les patients devaient avoir reçu au minimum 1 ligne d’antiangiogénique. Il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre les 2 molécules, et les œdèmes ont été les principaux effets indésirables. La dose d’axitinib était de 5 mg × 2/ j. L’extension de cohorte a montré des résultats prometteurs, avec un taux de RO de 25 % et une SSP de 8,3 mois. À suivre…

Résultats finaux de l’étude de phase II randomisée ASPEN comparant

évérolimus et sunitinib dans les cancers du rein métastatiques non à cellules claires

ASPEN (66) est le plus important essai randomisé conduit dans ces tumeurs. Cent huit patients ont été randomisés entre évérolimus et sunitinib. Il y avait une stratification selon le groupe à risque du MSKCC et l’histologie. La médiane de durée de traitement a été de 5,1 mois dans le bras sunitinib et de 4,1 mois dans le bras évérolimus. La médiane de SSP, critère de jugement principal, était en faveur du sunitinib (58,3 versus 5,6 mois ; HR = 1,41 ; IC₈₀ : 1,03-1,92). Le sunitinib améliore la SSP dans les groupes de risque bas et intermédiaire, ainsi que dans les tumeurs papillaires et les sous-types non classés. En revanche, l’évérolimus améliore la SSP dans les groupes de mauvais pronostic et en cas de cancers chromophobes.

Cette étude confirme surtout que, pour les 2 agents, le taux de réponse est faible, et la SSP, courte.

Cancer papillaire métastatique en première ligne : essai SUPAP du GETUG

(67)

Cette étude de phase II a évalué le sunitinib chez 15 patients atteints de cancers papillaires de type 1 et 46 de type 2. L’efficacité est moins bonne que pour les carcinomes rénaux à cellules claires (CRCC), avec des médianes de SSP de 6,6 mois (IC₉₅ : 2,8-14,8) dans les cas de type 1 et de 5,6 mois dans les cas

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6 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

de type 2 (IC₉₅ : 3,8-7,1) et des médianes de SG de respectivement 17,8 mois (IC₉₅ : 5,7-26,1) et 12,4 mois (IC₉₅ : 8,2-14,3).

L’association gemcitabine + sunitinib dans le cancer du rein sarcomatoïde et de mauvais pronostic

R.R. McKay (68) a rapporté les résultats d’une étude de phase II évaluant l’association gemcitabine + suni-

tinib dans le cancer du rein sarcomatoïde (n = 39) et de mauvais pronostic (n = 33). Le critère de jugement principal était la RO. Le taux de RO a été de 24 % dans le sous-groupe de mauvais pronostic, et de 26 % dans le sous-groupe sarcomatoïde. Les patients avec une composante sarcomatoïde dépassant 10 % avaient une tendance à une meilleure RO. Les médianes de TTP et de SG étaient de 5 et 10 mois pour les patients avec composante sarcomatoïde et de 5,5 et 15 mois pour les patients de mauvais pronostic.

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100 80 60 40 20

00 1 2 3 4 5 6 7 8

Années Défavorable/BEP Défavorable/dose-dense HR = 0,66 ; IC₉₅ : 0,44-1,00 ; p = 0,05 59

48

RC clinique : 63 versus 46 patients

Survie sans progression (%)

98 46 37 31 30 20 9 2 1

105 60 47 41 34 22 12 7 4

Figure 10. Étude GETUG 13 : survie sans progression des patients randomisés ayant une décroissance défavorable des marqueurs.

Cancers du testicule

Cancer bilatéral : double peine qui ne modifie pas le pronostic

Une large étude réalisée à partir de la base de données SEER (69) a analysé, entre 1973 et 2011, l’incidence du cancer du testicule bilatéral, qui est de 1,7 % (668 cancers bilatéraux sur un total de 39 261 cas), ainsi que ses principales caractéristiques. Cinquante- trois pour cent (n = 353) des deuxièmes tumeurs sont survenues dans l’année (élément important pour la surveillance), 29 % étaient synchrones, 41 % avaient des histologies discordantes, 82 % étaient de stade localisé. Seuls 8 décès ont été rapportés (1 %). Le taux de décès liés à une tumeur d’une autre origine était le même (2 %) que le cancer soit uni- ou bilatéral.

Seconds cancers

après cancer du testicule

Les patients traités pour un cancer du testicule peuvent présenter un risque d’autres cancers, notamment radio-induits ou chimio-induits (70). Une étude danoise (71) a évalué le risque de décès et de deuxième cancer chez des patients traités pour une tumeur germinale entre 1984 et 2007. Les données de 5 191 patients (surveillance : n = 2 527 ; BEP [bléo- mycine + cisplatine + étoposide] : n = 1 646 ; RT : n = 713 ; plus d’une ligne de traitement : n = 305) ont été comparées à celles de sujets contrôles, issus du registre national danois. La médiane de suivi était de 15 ans. Le risque de deuxième cancer et de décès était augmenté par rapport à la population générale dans tous les groupes, sauf en cas de surveillance. L’incidence cumulée de second cancer était augmentée pour les patients traités par RT après 10 ans. La surmortalité était précoce dans les groupes BEP et chez les patients traités par plus de 1 ligne de traitement, car il s’agissait de cas plus sévères. Elle était différée dans le groupe radiothérapie. Le risque reste cependant modéré, avec un HR de 1,3 pour le groupe RT et de 2,4 pour le groupe ayant reçu plus de 1 ligne de traitement. Ces données montrent que les patients guéris d’une tumeur germinale du testicule doivent être surveillés à long terme et que, bien évidemment, il faut éviter tout surtraitement, notamment une RT adjuvante, quand on le peut.

Fatigue chronique dans le suivi à long terme des cancers du testicule

Une étude norvégienne (72) a évalué la santé somatique et psychosociale d’une cohorte de 812 longs

survivants de cancer du testicule, traités entre 1980 et 1994. Elle a utilisé des questionnaires comprenant en particulier une échelle d’anxiété/dépression (HADS [Hospital Anxiety and Depression Scale]), a recherché une éventuelle neuropathie séquel- laire, apprécié l’activité physique et effectué des bilans hormonaux sanguins (testostérone, LH). Elle a analysé la prévalence et les déterminants de la fatigue chronique avec un recul de 20 ans. Cette enquête nationale avec 2 périodes de surveillance montre que la prévalence de la fatigue chronique augmente avec le temps, passant de 12 %, à 12 ans, à 27 %, 19 ans après le traitement. Des niveaux élevés d’anxiété, de dépression, de neurotoxicité (et de syndrome de Raynaud) et de baisse de la testo- stéronémie (dernier quartile) sont tous des facteurs significativement associés. La RT est également significativement associée à la fatigue chronique (peut-être du fait de l’âge) en analyse univariée, mais pas en analyse multivariée.

En revanche, l’activité physique a clairement un effet protecteur. C’est le point positif à retenir, avec la substitution de testostérone quand les taux sont bas.

Cancers du testicule

de mauvais pronostic : résultats de l’étude GETUG 13

Deux études avaient montré l’importance de la cinétique de décroissance initiale des marqueurs pour anticiper le pronostic. Cette donnée a servi de base au schéma thérapeutique du GETUG 13 (73).

Le deuxième élément important a été d’introduire

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(8)

un schéma dose-dense de molécules ayant montré leur utilité chez des patients en rechute (paclitaxel, oxaliplatine, ifosfamide). Après 1 cycle de BEP, les patients présentant une décroissance défavo- rable de leurs marqueurs étaient randomisés entre poursuite du BEP (4 cycles au total) et schéma dose-dense. Le critère de jugement principal était la SSP. Deux cent soixante-trois patients ont été inclus. Parmi les 254 évaluables sur les marqueurs, 20 % ont eu une décroissance favorable, et 80 %, une décroissance défavorable. L’objectif principal a été atteint, avec une amélioration statistique- ment significative de la SSP à 3 ans : 59 versus 48 % (HR = 0,66 ; IC₉₅ : 0,44-1,00) [figure 10]. Elle était de 70 % dans le groupe favorable traité par 4 cycles de BEP. Les principales toxicités extrahémato- logiques dans le groupe dose-dense ont été les neurotoxicités (23 %), qui ont été majoritairement réversibles. Une CT intensive de rattrapage a été réalisée chez 6 % des patients du groupe déva- forable/CT dose-dense, versus 16 % du groupe défavorable/BEP.

Ce schéma thérapeutique se positionne comme le nouveau standard des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) à haut risque, les essais d’intensification terminale n’ayant pas fait la preuve de leur efficacité.

Échec d’une CT haute dose après 2 cycles de BEP : données matures d’un essai randomisé italien

(74)

Les patients étaient randomisés entre, d’une part, 4 cycles de BEP (n = 43) et, d’autre part, 2 cycles de BEP suivis d’une CT haute dose (n = 42) avec du cyclophosphamide (7 g/m²), 2 cycles de cisplatine et étoposide HD (2,4 g/m²) avec un seul cycle de carboplatine (ASC = 27) avec support de cellules souches périphériques (CSP). Sur un suivi médian de 114 mois, les taux de SSP étaient de 55,8 et 54,8 % pour les 2 bras, et les taux de SG à 5 ans de 62,8 et 59,3 %, confirmant l’absence d’intérêt de ce schéma.

TI-CE dans le traitement des récidives

G. O’Kane, de l’hôpital St. James de Dublin, centre expert européen de greffe de moelle (75), a rapporté les résultats du protocole TI-CE chez 25 patients présentant une récidive de tumeur germinale.

Dans ce protocole, après 2 cycles de paclitaxel (200 mg/ m² à J1) + ifosfamide (2 000 mg/ m², de J2 à J4), la CT intensive associe 3 cycles de carboplatine (ASC 21-24, division en 3 doses) et étoposide

(400 mg/ m²/j de J1 à J3). Après un suivi médian de 43 mois (extrêmes : 6-198), 18 patients étaient en rémission complète, ainsi que 14 après chirurgie.

Il faut relever qu’aucun patient ne présentait de tumeur médiastinale primitive.

Chimiothérapie haute dose avec support de CSP et bévacizumab dans les tumeurs en rechute de mauvais pronostic

L’équipe du MD Anderson Cancer Center, au Texas, a publié dans Annals of Oncology (76) les résultats de son étude monocentrique réalisée entre mai 2008 et août 2014, évaluant une CT intensive associée au bévacizumab chez 43 patients multitraités présentant une rechute d’une tumeur germinale.

Le bévacizumab pourrait avoir une action syner- gique avec la CT et permettre aux molécules de CT de mieux accéder aux sites tumoraux. Trente- quatre patients ont reçu les 2 cycles de CT intensive.

Quatre patients (9,3 %) sont décédés de toxicités. Le taux de RO final global après les 2 intensifications est de 89 %. Treize patients ont subi une chirurgie des masses résiduelles. Après une médiane de suivi de 46 mois (9-84), les taux de survie sans récidive et de SG sont de 55,8 et 58,1 %, respectivement. Ces résultats sont donc intéressants dans une population déjà lourdement prétraitée, mais avec une toxicité non négligeable ayant nécessité une adaptation des doses de CT.

Tératome avec transformation maligne somatique (TMT) : une transformation à haut risque

La TMT, définie par la présence d’un contingent malin rencontré dans d’autres organes ou tissus, est rare et survient dans 4 à 6 % des cas de tumeurs germinales avancées. L’origine germinale est démontrée par la présence, dans la majorité des cas, d’un isochromo- some 12, i(12p). Néanmoins, la réponse des tumeurs germinales à la CT est limitée lorsque survient une TMT. Cette étude (77), fruit d’une collaboration internationale, a permis de regrouper 320 cas de TMT, la plus large série jamais rapportée, dans le but d’analyser les facteurs cliniques pronostiques de la SG et le rôle de la CT. Parmi les critères de mauvais pronostic figurent : la présence d’une TMT au diagnostic initial (p = 0,009) ; la présence de métastases hépatiques, osseuses ou cérébrales (p = 0,014) ; le stade (p < 0,001) ; l’histologie (p = 0,019), distinguant les rhabdomyosarcomes des autres sarcomes, les adénocarcinomes et les PNET ;

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(9)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 9 une tumeur primitive médiastinale (p = 0,008)

plutôt que gonadique ou extragonadique ; au moins 2 lignes de CT (p = 0,008). Les rhabdomyosarcomes sont plus chimiosensibles que les autres TMT. Pour les 80 patients en rechute après traitement primaire (27 après chirurgie seule, 53 après chirurgie + CT adjuvante), les auteurs ont comparé le pronostic des patients traités avec une CT de type tumeur germinale ou avec une CT de type TMT. Le taux de survie à 2 ans était respectivement de 61,3 % (IC₉₅ : 44,1-74,7) et 35,1 % (IC₉₅ : 16,5-54,3). Aucune recommandation ne peut néanmoins être émise, à partir des données rétrospectives de cette étude, concernant le bénéfice de la CT dans le traitement de la TMT, qui repose principalement sur une chirurgie agressive.

Métastases cérébrales dans les tumeurs germinales, facteurs pronostiques et options thérapeutiques : données du Global Germ Cell Cancer Group

Les données de 523 hommes porteurs de méta- stases cérébrales de tumeurs germinales ont été collectées rétrospectivement par le Global Germ Cell Cancer Group (78), regroupant 46 centres de 13 pays. Chez 228 d’entre eux (groupe A), les métastases cérébrales étaient présentes d’emblée, tandis qu’elles sont survenues lors de rechutes pour 295 patients (groupe B). Dans le groupe A, des méta- stases pulmonaires étaient présentes initialement dans 94 % des cas, et 47 % des patients étaient asymptomatiques. Dans le groupe B, 62 % avaient des métastases pulmonaires synchrones, et 30 % étaient asympto matiques. La SSP à 2 ans était de 29 % (IC₉₅ : 23-35) versus 21 % (IC₉₅ : 16-26 ; p < 0,05), respectivement. Le taux de SG à 3 ans est supérieur dans le groupe A (48 versus 27 % ; p < 0,001). La multiplicité des lésions cérébrales ainsi que la présence de métastases hépatiques ou osseuses sont des facteurs pronostiques péjo- ratifs dans les 2 groupes. Une localisation primitive médiastinale d’une TGNS, dans le groupe A, un taux d’AFP supérieur à 100 ng/ml ou un taux d’hCG supérieur à 5 000 UI/ml, dans le groupe B, sont des facteurs pronostiques indépendants asso- ciés. Dans le groupe A, 4 groupes pronostiques ont été identifiés : bas risque (score 0 : 16 % des patients ; SG à 3 ans = 71 %), risque intermédiaire (score 1 : 51 % des patients ; SG à 3 ans = 54 %), haut risque (score 2 : 29 % des patients ; SG à 3 ans = 30 %) et très haut risque (score 3 : 4 % des patients ; SG à 3 ans = 0 %). De façon similaire, dans le groupe B,

un score pronostique a été calculé, variant de 0 à 3 avec seulement 3 groupes : bas risque (score 0 : 22 % des patients ; SG à 3 ans = 52 %), risque intermédiaire (score 1 : 41 % des patients ; SG à 3 ans = 30 %) et haut risque (score 2-3 : 37 % des patients ; SG à 3 ans = 7 %). La CT haute dose n’est pas associée à une amélioration du pronostic dans le groupe A. Dans le groupe B, seuls 54 % des patients ont reçu une CT, les traitements multimodaux apparaissant associés à une amélioration du pronostic tout comme les CT haute dose.

Et pourquoi pas une immunothérapie pour le testicule ? Expression fréquente de PD-L1 dans les tumeurs germinales du testicule

C.D. Fankhauser et al. (79) ont étudié l’expression en IHC de PD-L1 au niveau de 479 échantillons correspondant à toute une variété de tumeurs germinales testiculaires, 208 séminomes purs, 121 tumeurs non séminomateuses (87 carcinomes embryonnaires, 48 tumeurs du sac de yolk, 46 téra- tomes, 10 choriocarcinomes), 20 néoplasies germinales intratubulaires inclassées et, pour 20 échantillons, à du tissu testiculaire bénin. Cette équipe de Zurich a pu montrer un taux d’expression élevé à la fois dans les séminomes (73 %) et dans les tumeurs non séminomateuses (64 %), mais aucune expression dans les tissus bénins et les lésions intratubulaires. Une positivité au niveau des cellules stromales n’a été retrouvée que dans les séminomes. Il faut aussi relever que l’expression semble hétérogène dans le tissu tumoral. La vraie donnée qui nous manque pour notre pratique est le taux d’expression chez les patients en rechute ou réfractaires au cisplatine. Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 représentent une nouvelle classe thérapeutique qui mériterait d’être évaluée dans ces cas.

Analyse génomique des séminomes

Une étude s’est donné pour objectif d’analyser les mutations somatiques pour déterminer quels gènes sont affectés (80). Le séquençage de l’exome entier de 8 séminomes a permis de détecter 5 fois plus de mutations que ce qui avait été décrit jusqu’à présent.

Des mutations somatiques non silencieuses, possi- blement drivers, ont été retrouvées au niveau de 96 gènes. Néanmoins, le taux de mutations des séminomes est bien inférieur à celui des autres tumeurs solides.

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10| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 100

80 60 40 20

00 10 20 30 40 50

Suivi médian pour non-progresseurs : 31 mois p < 0,001

60 Mois

Survie sans progression et statut TP53/MDM2 (%)

Altération Pas d’altération

< 0,0001

Statut Sensible Résistant p

de TP53/MD2 au cisplatine au cisplatine

(n = 44) (n = 76)

Pas d’altération, n (%) 44 (100) 56 (74) Altération, n (%) 0 (0) 20 (26)

Figure 11. Altérations génomiques associées à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales (d’après Feldman DR et al., ASCO® 2015: abstr. 4510, actualisé).

Altérations génomiques

associées à la résistance au cisplatine dans les tumeurs germinales avancées

[figure 11] (81)

Le but de cette étude était de détecter par NGS des altérations génomiques impliquées dans la

résistance au cisplatine dans une population de 19 patients (9 sensibles au platine, 10 résistants au platine). TP53 et MDM2 jouent un rôle central dans la réponse aux dommages de l’ADN. À la diffé- rence d’autres cancers, les mutations de TP53 sont rares dans les tumeurs germinales. MDM2 inactive TP53, mais, jusqu’à présent, son rôle dans la résis- tance au cisplatine dans les tumeurs germinales n’a pas clairement été identifié. Des altérations de TP53 et de MDM2 ayant été retrouvées chez 50 % des patients résistants au cisplatine et chez aucun des patients sensibles, les altérations génomiques ont été caractérisées dans une cohorte totale de validation de 120 tumeurs germinales. Les altérations de TP53 et de MDM2 y ont été identifiées et validées pour être associées avec la résistance au cisplatine.

Elles sont mutuellement exclusives, retrouvées chez 26 % des patients résistants au cisplatine et plus fréquentes dans les tumeurs de mauvais pronostic.

Les mutations de TP53 sont présentes dans 64 % des tumeurs germinales médiastinales. Les alté- rations de TP53 et de MDM2 apparaissent comme des facteurs indépendants des différents groupes à risque de l’IGCCCG (Inter national Germ Cell Cancer Collaborative Group).

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Cancer urothélial : une maladie hétérogène divisée en 3 sous-types moléculaires Basal

• Chimiosensible

• Signature immunitaire

• Angiogenèse

Traitements

• GC/ddMVAC

• CTLA-4/PD-1/PD-L1 ?

• Inhibiteur du VEGF ?

p53-like

• Chimiorésistante

• Enrichissement des cellules stromales

• Métastases osseuses Traitements

• Inhibiteur de Met ?

• Chirurgie initiale ?

Luminal

• Chimiosensibilité intermédiaire

• Signature FGFR

Traitements

• GC/ddMVAC

• Inhibiteur du FGFR ?

100 80 60 40 20 00

SG à 5 ans (%) IC₉₅ 91 75-100 73 51-100 36 18-70

Basal Luminal p53-like

p = 0,015

60 50 40 30 20 10

Mois Mois

ddMVAC + bévacizumab SG à 5 ans : 91 %

100 80 60 40 20 00

SG à 5 ans (%) IC₉₅ 77 57-100 56 37-87 56 37-87 p = 0,021

300 250 200 150 100 50

MVAC SG à 5 ans : 77 % Figure 12. Changement de paradigme dans les cancers urothéliaux (d’après

Siefker-Radtke AO et al., ASCO® GU 2015: abstr. 291, actualisé).

Figure 13. Résultats des 2 cohortes de chimiothérapie néo-adjuvante : intérêt majeur de la chimiothérapie néo- adjuvante dans le sous-type basal (d’après Siefker-Radtke AO et al., ASCO® GU 2015: abstr. 291, actualisé).

Cancers urothéliaux

Classification moléculaire

des cancers urothéliaux : une signature pronostique et prédictive de l’intérêt d’une CT néo-adjuvante par MVAC dose-dense + bévacizumab

Le profil d’expression génique des tumeurs urothé- liales envahissant le muscle suggère l’existence de 3 sous-types : basal, p53-like et luminal. Ils présentent des caractéristiques particulières d’agres- sivité, de prolifération et de sensibilité thérapeutique qui vont permettre, enfin, une prise en charge plus personnalisée (figure 12).

À partir d’un essai de phase II testant, chez 60 patients, une combinaison de CT néo-adjuvante par 4 cycles de MVAC (méthotrexate + vinblastine + doxorubicine + cisplatine) intensifié (dose-dense) + bévacizumab, D.J. McConkey et al. (82) ont publié les données d’efficacité des 3 sous-groupes. La survie à 5 ans est meilleure pour les tumeurs basales que pour les tumeurs luminales et p53-like (91 versus 73 et 36 % ; p = 0,015). Il n’y avait des métastases osseuses que dans le sous-groupe p53-like. Une cohorte séparée traitée par MVAC a confirmé le bénéfice en survie en fonction des sous-types génomiques, avec des taux de survie à 5 ans de 77 % pour les tumeurs basales, de 56 % pour les luminales et de 56 % pour les p53-like (p = 0,021) [figure 13].

La limite de cette publication tient aux faibles effec- tifs cliniques. Néanmoins, même s’ils nécessitent confirmation, les résultats sont très importants, notamment en ce qui concerne les tumeurs basales, qui bénéficient de façon importante d’une CT néo- adjuvante, alors qu’au contraire celle-ci apparaît inefficace pour les tumeurs p53-like. Il faudra doréna- vant tenir compte, comme dans les cancers du sein, de l’appartenance à l’un des 3 sous-types génomiques.

Le phénotype basal est prédominant chez les Afro-Américains

J. Kardos et al. (83) ont rapporté les résultats d’une étude évaluant la proportion de phénotypes basaux et luminaux chez ces patients, en utilisant une

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(12)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 13 méthode de classification selon les variations d’ex-

pression d’un ensemble de 47 gènes. Sur 2 cohortes indépendantes, une augmentation significative du phénotype basal par rapport au phénotype luminal a été retrouvée.

Ces résultats fournissent une base rationnelle bio- logique pour mieux comprendre le pronostic plus péjoratif de ce groupe ethnique.

L’analyse des caractéristiques génomiques des cancers urothéliaux peut-elle améliorer la prise en charge des patients ?

L’équipe du Weill Cornell Medicine, à New York (84), a analysé le profil moléculaire de 21 patients atteints d’un cancer urothélial métastatique devenu résistant à la CT. Les analyses ont été réalisées sur des métastases obtenues par biopsie ou par autopsie. Les résultats montrent que le profil moléculaire est extrêmement différent d’un patient à l’autre. Les anomalies moléculaires les plus fréquentes sont des mutations de p53, des délétions de CDKN2A/B ou encore des mutations de gènes impliqués dans la régulation épigéné- tique. Des altérations moléculaires touchant HER2 (essentiellement des mutations) étaient retrouvées dans 16 % des cas. Des aberrations moléculaires de FGFR3 étaient présentes dans 21 % des cas. L’analyse séquentielle de plusieurs prélèvements chez un même patient a permis d’évaluer l’hétérogénéité spatiale et temporelle de l’architecture clonale de ces tumeurs. Cette étude confirme que des essais thérapeutiques évaluant une stratégie reposant sur l’analyse moléculaire des tumeurs pour guider le traitement seraient justifiés. Cependant, l’hétéro- généité spatiale et temporelle souligne la nécessité de réaliser une nouvelle biopsie afin d’évaluer de façon très précise le paysage génomique de chaque patient au moment où se pose la question d’un traitement personnalisé.

Profil moléculaire comparatif

des tumeurs urothéliales infiltrantes de la vessie et du haut appareil

Une étude (85) a analysé, dans 537 tumeurs urothé- liales avancées ou métastatiques de la vessie, 74 du haut appareil, et 55 tumeurs de la vessie non urothé- liales, les mutations (NGS et séquençage de Sanger) et l’expression de marqueurs prédictifs de réponse en FISH et IHC. Il a été constaté un taux élevé compa- rable de surexpression de la topo- isomérase 2 α et

de PTEN dans les primitifs vésicaux (68 et 21 %, respectivement) et du haut appareil (72 et 27 %).

Dans les tumeurs urothéliales de la vessie, une surexpression plus importante de HER2 (10 versus 3 % ; p = 0,04), de c-Kit (11 versus 5 %), du proto- oncogène de c-MET et de son récepteur (25 versus 8 %), ainsi que du RA (16 versus 6 %) a été retrouvée.

Des mutations ont été constatées dans 51 cas de cancers urothéliaux de la vessie (38 %). Les plus fréquentes concernaient TP53 (23/46, 50 %), PIK3CA (19/113, 17 %), PTEN (4/47, 9 %) et CDH1 (3/47, 6 %).

Il n’a été retrouvé des mutations de FGFR3 que dans les tumeurs du haut appareil (3 sur 10). Ces données confirment que les anomalies moléculaires

“ciblables” sont fréquentes dans les tumeurs urothé- liales, quelle que soit la localisation primitive. Il faut noter que ces différentes mutations n’étaient pas exclusives.

La sous-stadification TNM T1a/b/c, principal facteur pronostique

du devenir des cancers de la vessie T1 de haut grade : résultats

d’une méta-analyse de 15 215 patients

(86)

Cette méta-analyse des données issues de 56 études, dont les patients présentaient une tumeur T1 de haut grade, montre des taux de récidive, de progression et une survie spécifique liée au cancer 5 ans après le diagnostic de respectivement 42 % (IC₉₅ : 39-45), 21 % (IC₉₅ : 18-23) et 87 % (IC₉₅ : 85-89).

L’analyse des facteurs pronostiques portant sur 33 études cumulant 8 880 patients montre que le facteur de risque le plus important est la profon- deur de l’infiltration à travers la lamina propria (T1b/c) [HR = 3,34 ; p < 0,001]. D’autres facteurs pronostiques précédemment décrits sont également prédictifs du risque de progression et de la survie au cancer : l’envahissement lympho vasculaire, la présence de CIS, l’absence de traitement par BCG, une taille tumorale supérieure à 3 cm et l’âge (HR entre 1,32 et 2,88 pour le risque de progression, et entre 1,28 et 2,08 pour le risque de décès spécifique ; p < 0,02). Les auteurs recommandent l’utilisation de ces facteurs pour stratifier le pronostic des patients dans les essais cliniques à venir, insis- tant notamment sur l’importance d’inclure la sous-classification TNM en stades T1a/b/c dans les critères d’inclusion, et la sélection des patients pour la cystectomie précoce. Ce travail constitue une référence désormais incontournable pour la prise en charge des cancers de la vessie T1 de haut grade.

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(13)

14| La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Tumeur de l’urètre : impact de la CT périopératoire sur la survie, résultats d’une étude rétrospective internationale

Les carcinomes primitifs de l’urètre sont des tumeurs rares, avec une incidence annuelle estimée à 650 nouveaux cas ( 1,6/ million pour les hommes, 0,6/ million chez les femmes) en Europe. Aux États-Unis, l’incidence est 3 fois plus élevée, selon les données SEER ( 4,3/ million pour les hommes, 1,5/ million pour les femmes). Le taux de survie est estimé à environ 40 % pour les tumeurs localisées traitées par chirurgie seule. La place de la RT n’est pas clairement précisée, pas plus que celle d’une CT périopératoire. Une revue rétrospective multi- centrique (87) de bases de données prospectives de 10 centres spécialisés a concerné 124 patients (86 hommes, 38 femmes ; âge médian : 66 ans) traités entre 1993 et 2012, avec un suivi médian de 21 mois. Trente-neuf (31 %) ont reçu une CT pério- pératoire. En règle générale, le nombre de cycles reçus était de 3 ou 4, à base de cisplatine dans 57,2 % des cas. L’utilisation de cette CT était souvent asso- ciée à une atteinte ganglionnaire clinique. Sur les 39 patients traités par CT, 23 (59 %) ont rechuté (survie sans récidive [SSR] à 3 ans : 54 %). La RFS était associée seulement au stade (≥ pT3). La survie à 3 ans était de 100 % pour les patients ayant une RO au traitement néo-adjuvant, et de 58,3 % pour les maladies stables ou en progression (p = 0,30). Dans cette cohorte, 26 patients (21 %) avaient un stade avancé (≥ cT3 ou cN+). Pour les 16 (62 %) ayant reçu une CT avant la chirurgie, il existait une améliora- tion significative de la RFS à 3 ans (p = 0,022) mais aussi de la SG (p = 0,022). Il est difficile de tirer des recommandations de données rétrospectives très limitées, vu les biais.

Comparaison de l’efficacité en situation néo-adjuvante

de l’association gemcitabine + cisplatine et du MVAC

Dans une étude rétrospective (88) qui a analysé les données de 146 patients traités par gemcitabine + cisplatine et de 66 patients traités par MVAC (médiane de 3 cycles), les taux de réponse patho- logique complète (pCR) étaient comparables, respectivement de 31 et 29 %, ce qui peut justifier l’utilisation de gemcitabine + cisplatine en routine.

Étude randomisée de phase II comparant, en première ligne

métastatique de cancers de la vessie, gemcitabine/cisplatine + OGX-427 ou placebo

L’OGX-427 est un oligonucléotide antisens (ASO) de deuxième génération inhibant Hsp27, une protéine chaperon qui joue un rôle de promotion dans l’agressivité des tumeurs et la résistance aux traitements. Son blocage augmente l’apop- tose, inhibe la transition épithéliale et sensibi- lise les cellules cancéreuses à la CT. Une étude à 3 bras (89) a évalué 2 doses différentes d’OGX-427 (600 mg et 1 000 mg/ sem. après 1 dose de charge la première semaine). Elle a inclus 179 patients. Il n’a été retrouvé aucune différence notable entre les 3 bras, avec des médianes de SSP de 7,5 mois et de SG de 15 mois.

Étude internationale de phase II randomisée JASINT-1 :

vinflunine + gemcitabine (VG) versus vinflunine + carboplatine (VC) chez les patients unfit au cisplatine

(90) Pour pouvoir être inclus, les patients devaient avoir une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/ mn et ne pas avoir reçu plus de 1 ligne de CT anté- rieure. Au total, 69 patients ont été inclus. Avec la combinaison VG, il y a eu moins de toxicités hématologiques de grade 3-4 (38 versus 68 %) et de neutropénies fébriles (3 versus 14 %). La dose reçue, dans les 2 groupes, était de 77 %. Les taux de réponse étaient respectivement de 44,1 et 28,6 %, les médianes de SSP étaient de 5,9 et 6,1 mois, et les médianes de SG, de 14 et 12,8 mois.

Étude randomisée de phase II/III comparant un traitement d’entretien par lapatinib à un placebo

après une première ligne de CT dans les cancers de la vessie métastatiques HER1+ ou HER2+

Le lapatinib est un double inhibiteur de HER1 et HER2. L’étude menée par C. Wülfing et al. (91) avait montré des résultats très décevants. Difficile de justifier cette étude de phase II/III qui ne modifie pas les critères de sélection des patients, recrutés sur la positivité en IHC de HER1/HER2 (environ la moitié des patients tout-venant). Après des tests pour 446 patients, 232 ont été randomisés entre lapatinib 1 500 mg/j et placebo. Dans ces conditions, espérer 30 % d’augmentation de la SSP tenait du rêve… Les résultats sont conformes à la réalité, avec

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 15 des médianes de SSP de 4,6 mois pour le lapatinib

(avec un taux de réponse de 14 %) et de 5,1 mois pour le placebo (92).

Dans les cancers urothéliaux avancés, en deuxième ligne, une combinaison avec taxane pourrait être supérieure à un taxane seul :

données regroupées de 8 essais

Une étude (93), réalisée à partir des données de 8 essais ayant inclus au total 370 patients, a évalué l’impact de l’association d’un autre cytotoxique à un taxane par rapport à un taxane utilisé seul.

Deux essais ont utilisé le docétaxel ou le paclitaxel seul, 6 essais ont évalué une combinaison de paclitaxel et de gemcitabine, de cyclophosphamide, d’ifosfamide + nédaplatine, d’ifosfamide + cisplatine ou d’épirubicine. En analyse multiva- riée, après ajustement sur les variables pronostiques initiales, l’utilisation d’une combinaison s’est avérée associée à une amélioration de la SG (HR = 0,60 ; IC₉₅ : 0,45-0,82). Il faut évidemment prendre ces données avec beaucoup de circonspec- tion, vu les limites inhérentes à la méthodologie de cette analyse rétrospective, mais elles peuvent servir de support à de possibles essais prospectifs pour évaluer la place d’une combinaison à base de taxane.

Éribuline dans les cancers de la vessie métastatiques,

étude d’expansion en deuxième ligne et au-delà après sel de platine : essai NCI/CTEP 7435 du California Cancer Consortium

Cette étude (94) a inclus 150 patients en progression après un sel de platine, répartis en 2 cohortes traitées ou non par un inhibiteur de la tubuline.

La dose d’éribuline était classique (1,4 mg/m² à J1 et J8 tous les 21 jours). Le taux de réponse a été de 34,7 % (26,7 % après exposition à un inhibiteur de la tubuline) ; la SSP, de 4,1 mois, et la SG, de 9,5 mois.

L’éribuline n’est pas néphrotoxique et peut être délivrée à pleine dose avec une tolérance accep- table, y compris chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une étude de phase III comparant l’éribuline au meilleur choix du clinicien est programmée.

Association de l’expression de PD-L1 au niveau des cellules mononucléées infiltrant la tumeur (TIMC) avec la SG chez les patients atteints d’un cancer urothélial métastatique

Une étude portant sur 160 patients présentant une tumeur urothéliale avait pour objet d’analyser l’impact pronostique de l’expression de PD-L1 au niveau des TIMC en IHC (95). L’expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales a été retrouvée posi- tive dans 32 cas (20 %) et négative dans 128 (80 %).

Dans la sous-population métastatique traitée par une CT de première ligne à base de platine, PD-L1 était exprimé dans 14 cas sur 100 (14 %). Pour la recherche d’expression spécifique au niveau des TIMC, sur les 143 tumeurs qui en présentaient, 58 (37 %) ont été considérées comme positives. Dans la sous-population métastatique, 33 patients sur 89 ont été consi- dérés comme positifs (37,1 %). Dans cette population métastatique, la positivité de l’expression de PD-L1 au niveau des TIMC était significativement associée à un allongement de la survie (12 versus 23 mois), à la fois en analyse univariée (p = 0,04) et multivariée (p = 0,0007), alors que l’expression au niveau des cellules tumorales ne l’était pas (p = 0,45). Il n’a été retrouvé de relation ni avec le stade ni avec le tabagisme. Si ces résultats préliminaires sont intéres- sants, seules des études prospectives permettront de définir le rôle pronostique et prédictif de l’expression de PD-L1, que ce soit au niveau de la tumeur ou des cellules mononucléées qui l’infiltrent.

Anticorps anti-PD-L1 actif dans les cancers de la vessie métastatiques

Ce n’est pas tous les jours que l’on publie dans Nature des résultats cliniques précoces (96). C’est que l’on sent poindre à l’horizon l’amorce d’une révolution thérapeutique pour une tumeur qui n’a pas vu les standards de sa prise en charge dans les formes méta- statiques évoluer en 20 ans. Les données de l’étude de phase I du MPL3280A, un anticorps ciblant PD-L1 exprimé sur les lymphocytes T activés, montrent qu’un pourcentage élevé de patients dont les tumeurs expriment des TIL PD-L1+ présente une RO. La toxicité est apparue faible, sans toxicité rénale notamment, ce qui laisse prévoir une utilisation potentielle chez des patients âgés, moins capables de tolérer une CT.

Néanmoins, 57 % ont présenté une toxicité, qui n’était de grade 3 que pour 3 patients (1 asthénie, 1 thrombo- pénie, 1 hypo phospho rémie). En moyenne, la durée de traitement a été de 65 jours (259 jours maximum).

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16 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 IHC (IC) 0 IHC (IC) 1

IHC (IC) inconnu IHC (IC) 2 IHC (IC) 3

Atézolizumab Pembrolizumab

Taux de réponse globale : 28 % (8/33)

Taux de réponse globale : 34 % (30/87) 100

80 70 90 60 40 20

– 20 – 40 – 60 – 80 – 100 0

20 % 64 % des patients

présentent une diminution des lésions cibles

– 30 %

* Réponses complètes

* * Réduction maximale par rapport à l’inclusion (%) *

100 80 60 40 20 – 20 – 40 – 60 – 80 – 100 0

Modifications à l’inclusion des lésions cibles (%)

43 (26-63) 11 (4-26) PD-L1 HC RO, % (IC₉₅) RO, % (IC₉₅) Cellules immunes

infiltrant la tumeur (IC) IHC 3 (n = 10) 50 (22-78) IHC 2 (n = 20) 40 (21-64) IHC 1 (n = 23) 13 (4-32) IHC 0 (n = 12) 8 (0,4-35)

Figure 14. Cancers urothéliaux et anticorps anti-PD-L1 et anti-PD-1 : taux de réponse objective (d’après Petrylak DP et al., ASCO® 2015: abstr. 4501, et Plimack E et al., ASCO® 2015: abstr. 4502, actualisés).

Au total, 67 patients étaient évaluables après 6 semaines, 17 (25 %) ont répondu. Sur les 30 patients avec une expression élevée de PD-L1, 13 (43 %) ont présenté une RO, dont 7 % une réponse complète. En revanche, parmi les patients avec une expression faible de PD-L1, seuls 4 sur 35 (11 %) ont été répondeurs.

Actualisation à l’ASCO

^®

GU 2015 des 2 études évaluant l’atézolizumab (MPDL3280A), un inhibiteur

de PD-L1, et le pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1

(figure 14) [97, 98]

En termes d’efficacité, l’atézolizumab obtient une RO chez environ 50 % des patients exprimant PD-L1 au niveau des cellules immunitaires. Et, même chez les patients n’exprimant pas PD-L1, le taux de réponse n’est pas nul (16 %). Ces réponses sont obtenues rapidement et sont en général durables.

Des résultats similaires ont été rapportés avec le pembrolizumab. Le score pour établir la positivité du statut PD-L1 est différent de celui utilisé pour l’atézolizumab. Parmi les patients exprimant PD-L1, le taux de réponse était de 25 %, avec des réponses complètes et durables. Des études de grande ampleur avec randomisation sont en cours pour évaluer l’efficacité de ces 2 molécules par rapport

à une CT classique chez les patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique résistant aux sels de platine. Ces molécules sont également évaluées à des stades plus précoces de la maladie et pourraient donc radicalement changer le pronostic des patients atteints d’un cancer urothélial.

Données de la cohorte 2 de l’étude de phase II IMvigor 210 présentées à l’ESMO 2015, portant sur 311 patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, progressant pendant ou après une CT à base de platine

(99)

Ils ont reçu 1 200 mg d’atézolizumab i.v. toutes les 3 semaines jusqu’à disparition du bénéfice clinique.

Le critère principal de cette étude était le taux de RO.

Les patients étaient porteurs de métastases viscé- rales dans 78 % des cas, et 20 % étaient en troisième ligne de traitement ou au-delà. La répartition était équilibrée entre les patients avec expression de PD-L1 inférieure à 1 % (IC0 : 33 %), comprise entre 1 et 5 % (IC1 : 35 %) et de 5 % ou plus (IC2/3 : 32 %). Le taux de réponse global était de 15 % pour l’ensemble de la cohorte et de 27 % dans le groupe IC2/3. Le critère principal était atteint pour tous les sous- groupes (taux de réponse > 10 %). Au total, 43 %

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