Actualités par l’IFCT
M. Delaunay
Intégration de l’immunothérapie dans la stratégie thérapeutique des cancers bronchiques
non à petites cellules
Immunotherapy in NSCLC treatment strategy
M. Delaunay*, N. Guibert*, J. Mazières*
* Service de pneumologie, hôpital Larrey, université Paul-Sabatier, CHU de Toulouse.
L a chimiothérapie à base de sels de platine, dont la tolérance est souvent médiocre, a atteint un plateau d’efficacité. Les thérapies ciblées apportent un bénéfice certain mais ne s’adressent qu’à un nombre limité de patients, qui développeront inexorablement des mécanismes de résistance, ce qui souligne la nécessité d’élaborer de nouvelles molé- cules. Après les échecs des différentes approches d’immunothérapie dépendante des antigènes, l’im- munothérapie anticancéreuse a enfin fait son entrée dans l’arsenal thérapeutique du cancer du poumon après la multiplication de résultats positifs d’essais évaluant les inhibiteurs de points de contrôle immu- nitaires. Nous reprenons dans cette revue générale les principes physiopathologiques de l’immunité antitumorale, en nous intéressant tout particu- lièrement aux molécules récemment approuvées ciblant l’axe PD-1-PD-L1 et à leur intégration dans les stratégies thérapeutiques actuelles.
Rationnel et physiopathologie
Immunogénicité des cancers
Le concept d’immunosurveillance remonte au début des années 1950 : les cellules effectrices du système immunitaire patrouilleraient dans l’organisme pour identifier et éliminer les cellules tumorales nais- santes. De nombreuses preuves de l’immunogénicité des tumeurs ont été rapportées depuis. Les patients VIH+ au stade sida et les patients transplantés (1) présentent un risque accru de développer des tumeurs. De plus, certains patients transplantés ont développé des cancers de mêmes types histologiques que des cancers présents antérieurement chez les
donneurs et considérés comme guéris au moment de la transplantation. Ces observations suggèrent la présence infraclinique de cellules tumorales contrô- lées par le système immunitaire chez le donneur (2).
Différents travaux ont montré que l’infil tration tumorale par un niveau élevé de lymphocytes T cytotoxiques était corrélée à un meilleur pronostic du cancer, suggérant fortement leur implication dans la régression des tumeurs (3).
Immunoediting
En 2001, R.D. Schreiber et V. Shankaran (4) ont démontré que les tumeurs se développant chez le sujet immunocompétent sont moins immunogènes que chez l’immunodéprimé. Le système immuni- taire favorise donc, paradoxalement, la sélection des cellules tumorales les plus aptes à lui échapper.
L’immunoediting est un processus dynamique classi- quement caractérisé par 3 étapes (5) : élimination, équilibre, échappement.
L’élimination correspond au concept initial d’immuno-
surveillance, et se caractérise par l’identification et
l’éradication des cellules tumorales par le système
immunitaire. Durant l’état d’équilibre, les lympho-
cytes exercent une pression de sélection suffisante
pour contrôler la prolifération tumorale, mais
insuffisante pour éradiquer le lit tumoral. L’échap-
pement correspond à la phase où les cellules tumo-
rales les plus agressives et les moins immunogènes
survivent et se multiplient pour aboutir à une tumeur
cliniquement décelable. Les transitions entre les
phases d’élimination et d’équilibre, puis entre les
phases d’équilibre et d’échappement, reposent sur
plusieurs effecteurs et régulateurs de la réponse
immunitaire anti cancéreuse : des “acteurs” cellu- laires (par exemple, les lymphocytes T effecteurs cytotoxiques), des “acteurs” moléculaires (cytokines pro- ou antitumorales) et, enfin, des “acteurs”
membranaires, comme les molécules coactivatrices ou co-inhibitrices (points de contrôle [checkpoints]
immunologiques).
Les points de contrôle immunologiques L’antigène reconnu via le récepteur du TCR (T-Cell Receptor) est exposé par les cellules présentatrices de l’antigène via la molécule CMH I (complexe majeur d’histocompatibilité de type I). Cette interaction est modulée par des cosignaux activateurs ou inhi- biteurs et aboutit à l’activation, à la différenciation et à l’expansion clonale du lymphocyte T effecteur.
L’expression des points de contrôle (comme CTLA-4 ou PD-L1) est dérégulée dans les cancers, constituant un mode de résistance à l’immunité antitumorale.
◆ CTLA-4
CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen- 4) est un régulateur négatif de l’activation lympho- cytaire dont le rôle physiologique est de maintenir la tolérance, en inhibant les clones T autoréactifs et les clones T inutiles à la réponse immunitaire en cours (6). Les inhibiteurs de CTLA-4 exerceraient leur activité suppressive en inhibant, d’une part, l’effet immunosuppresseur direct de CTLA-4 à la
surface des lymphocytes T effecteurs et, d’autre part, les T régulateurs qui expriment CTLA-4 de façon constitutive (7).
◆ PD-1 et PD-L1/PD-L2
PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) agit au niveau de l’activation du lymphocyte T lors de sa phase effectrice et contrôle l’activation des lympho- cytes et le maintien de la tolérance périphérique (8).
PD-1 est exprimé par les lymphocytes T effecteurs activés CD8 et CD4 ainsi que par les lymphocytes B, les lymphocytes T régulateurs, des cellules NK, des cellules dendritiques et des monocytes. Le ligand principal de PD-1, PD-L1, est exprimé de façon consti- tutive sur les cellules présentatrices de l’antigène, et de façon inductible dans une grande variété de tissus et de cellules. PD-1 est fréquemment exprimé par les lymphocytes infiltrant les tumeurs, alors que PD-L1 et PD-L2 peuvent être surexprimés par les cellules tumorales, les rendant tolérogènes aux lymphocytes T du microenvironnement (9).
Les inhibiteurs de points de contrôle immunologiques (ICI)
Les principales molécules développées ou commer- cialisées, notamment dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), sont détaillées dans le tableau I. On sépare les anti-CTLA-4, qui sont rarement utilisés en monothérapie et dont qu’il y ait une meilleure survie sans progression chez les patients poursuivant le traitement plus de 1 an.
» Les prochains défis pour la recherche en immuno-oncologie seront, d’une part, l’identification de nouveaux biomarqueurs de réponse robustes et, d’autre part, l’étude de combinaisons de traitements avec l’immunothérapie.
Anti-PD-L1 Biomarqueurs
Highlights
» Immunotherapy has become undisputable in second line, regardless of PDL1 status, for nivolumab and atezolizumab, and, in the presence of a posi- tive expression of PDL1 (> 1%), for pembrolizumab.
» Only pembrolizumab is allowed in first line in mono- therapy in selected patients with a PDL1 expression >50%.
» The duration of treatment of these immunotherapies remains to be evaluated prospectively but it seems that there is a better progression-free survival for patients continuing immuno- therapy for more than one year.
» The next research challenges in immuno-oncology will be the identification of new robust response biomarkers and also the study of treatments combi- nations with immunotherapy.
Keywords
Lung cancer
Antitumoral immunity Anti-PD1
Anti-PDL1 Biomarkers Tableau I. Anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1 étudiés dans le cancer bronchique non à petites cellules.
Type Nom Indications
Anti-CTLA-4
Ipilimumab AMM pour le mélanome Phase III dans le CBNPC
Trémélimumab Phase III dans le CBNPC
Anti-PD-1
Nivolumab AMM pour le mélanome, le poumon, le rein, Hodgkin Pembrolizumab AMM pour le mélanome, le poumon et toutes les tumeurs MSI
Avélumab Carcinome de Merckel
Anti-PD-L1
Durvalumab CBNPC de stade III après radiochimiothérapie
Atézolimumab Carcinome urothélial, du poumon
AMM : autorisation de mise sur le marché ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules.
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Tableau II. Synthèse des essais en deuxième ligne.
CheckMate 017 Nivolumab
versus docétaxel
CheckMate 057 Nivolumab
versus docétaxel
KEYNOTE-010 Pembrolizumab (2 ou 10 mg/kg) versus docétaxel
Atézolizumab OAK versus docétaxel
Sélection PD-L1 Non Non Oui (> 1 %) Non
Taille de l’étude (n) 272 (135 versus 137) 582 (292 versus 290) 1 033 (346 versus 344
versus 343) 1 255 (612 versus 613)
Histologie Épidermoïde Non épidermoïde CBNPC CBNPC
Ligne de traitement Deuxième ligne Troisième ligne
Au-delà de la troisième ligne
100 0 0
88
< 1 11
69 20 9
75 25 0
Taux de réponse (%) 20 versus 9 19 versus 12 18 versus 18 versus 9 14 versus 13 Survie globale (mois) 9,2 versus 6 12,2 versus 9,4 12,7 versus 10,4
versus 8,5 13,8 versus 9,6 Survie à 24 mois (%) 23 versus 8 29 versus 16 37,5 versus 30,1
versus 14,5 -
CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules.
Tableau III. Synthèse des indications en deuxième ligne.
Nivolumab Pembrolizumab Atézolizumab
Histologie 2 essais :
SCC et ADK
1 essai : SCC et ADK
1 essai : SCC et ADK
Expression de PD-L1 Pas de sélection ≥ 1 % Pas de sélection
Autorisation de mise
sur le marché (EMEA) Oui Oui Oui
Avis de la Commission
de la transparence SCC : ASMR III
ADK : ASMR IV ASMR IV En cours
Remboursement SCC : oui
ADK : oui CBNPC ≥ 1 % : oui En cours
(4
etrimestre 2018)
ADK : adénocarcinome ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; SCC : carcinome épidermoïde.CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.
CBNPC
Absence de mutation activatrice
PD-L1 ≥ 50 %
PD-L1 indifférent PD-L1 ≥ 1 %
Pembrolizumab
Nivolumab,
atézolizumab Nivolumab, atézolizumab, pembrolizumab Carcinome épidermoïde
Doublet de chimiothérapie à base de platine
Doublet de chimiothérapie à base de platine ± bévacizumab
en maintenance Adénocarcinome PD-L1 < 50 %
Mutation activatrice (EGFR, ALK, ROS1, BRAF)
ITK
ITK de nouvelle génération Stade IIIB
Radiochimiothérapie + durvalumab
Première ligne
Deuxième ligne
Stade IV
Figure. Place de l’immunothérapie dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules de stade III/IV en 2017-2018.
le développement reste moins avancé, et les anti-PD-1 / PD-L1, qui bénéficient d’autorisations de mise sur le marché (AMM) récentes. Les essais et les indications actuelles en deuxième ligne sont présentés dans les tableaux II et III. Un arbre déci- sionnel rappelant la place de l’immunothérapie dans le CBNPC en 2017 et 2018 est proposé sur la figure.
Intégration des inhibiteurs de CTLA-4 dans la stratégie thérapeutique
◆ Ipilimumab
L’ipilimumab est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4.
Il a été étudié ou est en cours d’évaluation dans le cancer du poumon. Une étude de phase II dans le CBNPC de stade IIIB/IV a évalué l’activité de l’ipilimumab associé à la chimiothérapie (paclitaxel et carboplatine). La survie sans progression était améliorée (5,7 mois, contre 4,6 sous placebo ; HR = 0,72 ; p < 0,05), mais sans effet sur la survie globale (p = 0,23) [10].
L’ipilimumab a également été étudié dans un essai de phase III, en addition à la chimiothérapie. Par rapport à la chimiothérapie seule, dans le cancer bronchique à petites cellules (CBPC), il n’a montré aucun effet, que ce soit sur la survie globale ou sur la survie sans progression (11).
Les résultats de l’essai de phase I/II CheckMate 032, qui a comparé le nivolumab seul ou en association avec l’ipilimumab dans le CBPC déjà traité, ont été rapportés récemment. Le taux de réponse était de 12 et 21 %, respectivement (12).
L’essai MAPS2-IFCT a évalué cette même stratégie dans le mésothéliome pleural malin déjà traité, avec des résultats intéressants. Le taux de réponse objec- tive était de 18,5 et 25,9 % pour le nivolumab et la bithérapie, respectivement (contrôle de la maladie : 44,4 et 50 %) [13].
Des combinaisons avec des thérapies ciblées sont actuellement testées dans une étude de phase Ib (NCT01998126) : l’ipilimumab est associé à l’erlo- tinib (EGFR) ou au crizotinib (ALK) dans le CBNPC de stade IV.
◆ Trémélimumab
Un deuxième inhibiteur de CTLA-4, le trémé- limumab, un anticorps monoclonal humain, a été étudié dans un essai de phase II ouvert sur le mésothéliome malin avancé en deuxième ligne de traitement chez des patients résistants à la chimio- thérapie. Dans le groupe traité par trémélimumab, la médiane de survie sans progression était de 6,2 mois, et la médiane de survie globale était de 10,7 mois.
Le trémélimumab est également en cours d’évaluation en association avec un inhibiteur de PD-L1, le durva- lumab (MEDI4736), par rapport au durvalumab seul, d’une part, et à une chimiothérapie à base de sels de platine, comme traitement de première ligne du CBNPC avancé ou métastatique (NCT02453282) ; les résultats, négatifs, n’ont pas encore été publiés (14).
Intégration des inhibiteurs de PD-1/
PD-L1 en deuxième ligne thérapeutique dans les CBNPC de stade IV
Les premiers essais ont été réalisés avec le nivolumab et le pembrolizumab dans des cas de stade IV déjà traités par chimiothérapie.
L’essai randomisé de phase III CheckMate 017 a comparé le nivolumab au docétaxel chez 272 patients atteints de carcinomes épidermoïdes déjà traités, et a rapporté un taux de réponses significativement plus élevé dans le bras nivolumab (20 versus 9 %). De manière particu- lièrement intéressante, les durées médianes de réponse semblaient prolongées (non atteinte dans le bras nivo- lumab, contre 8,4 mois dans le bras docétaxel) [15].
L’essai CheckMate 057, une étude similaire, a ensuite été réalisé sur 582 adénocarcinomes prétraités. Le taux de réponse était respectivement de 19 et 12 % pour les bras nivolumab et docétaxel respectivement, mais, plus intéressant, la durée médiane de réponse était de 17,2 versus 5,6 mois (16). Ces 2 études ont conduit à l’obtention de l’AMM pour le nivolumab en deuxième ligne de traitement dans le CBNPC, en juillet 2015 aux États-Unis et en février 2016 en France.
KEYNOTE 010 est une étude de phase III comparant le docétaxel au pembrolizumab, un autre anti-PD-1, dans le CBNPC chez des patients traités antérieure- ment et exprimant PD-L1 (≥ 1 %). La survie globale médiane était significativement meilleure avec le pembrolizumab (12,7 mois) qu’avec le docétaxel (8,5 mois) [HR = 0,61 ; p < 0,000 1). En outre, chez les patients présentant une forte expression de PD-L1 (au moins 50 % des cellules tumorales exprimant PD-L1), la survie globale était significativement plus longue avec le pembrolizumab qu’avec le docétaxel (17,3 versus 8,2 mois ; HR = 0,50 ; p < 0,000 1) [17].
L’étude de phase III OAK montre que l’atézolizumab,
un inhibiteur de PD-L1, offre également un avan-
tage significatif en survie par rapport à la chimio-
thérapie, indépendamment du statut de PD-L1,
dans le CBNPC. Cette étude a montré que la survie
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médiane des patients sous atézolizumab était de 13,8 mois, contre 9,6 mois dans le groupe traité par chimiothérapie de type docétaxel
a. Cette étude a conduit à l’obtention d’une AMM pour l’atézoli- zumab aux États-Unis en octobre 2016 et à une AMM européenne en octobre 2017. Une AMM devrait être obtenue en France courant 2018.
Enfin, l’avélumab a été évalué dans un essai de phase I. Parmi les 184 patients, 22 (12 %) avaient une réponse objective. La survie sans progression était plus longue (11,9 versus 7,8 mois) chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 (cut-off ≥ 1 % des cellules tumorales) [18].
L’essai de phase III randomisé versus docétaxel JAVELIN vient de se terminer ; ses résultats sont en attente.
La place des inhibiteurs est donc devenue indis- cutable chez les patients antérieurement traités par chimiothérapie, quel que soit le statut de PD-L1, pour le nivolumab et l’atézolizumab, et, lorsque l’expression de PD-L1 est positive (> 1 %), pour le pembrolizumab.
Intégration des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 en première ligne thérapeutique
dans les CBNPC de stade IV
L’essai de phase I CheckMate 012 a montré un taux de réponse de 38 % pour le nivolumab et de 47 % pour l’association nivolumab + ipilimumab en première ligne, un taux de PD-L1 supérieur à 1 % étant associé à une forte réponse (57 % dans les 2 bras) [19]. Ces résultats n’ont malheureusement pas été confirmés par l’essai de phase III versus chimiothérapie à base de sels de platine (CheckMate 026). Le nivolumab n’a pas montré de supériorité sur la chimiothérapie chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 (seuil : 5 %) en première ligne (20).
À l’inverse, KEYNOTE 024, une étude de phase III comparant le pembrolizumab à une chimiothérapie à base de platine en première ligne de traitement du CBNPC avec une expression de PD-L1 supérieure ou égale à 50 %, est positive. La médiane de survie sans progression est de 10,3 mois (p < 0,001) dans le groupe pembrolizumab, contre 6,0 mois
dans le groupe chimiothérapie. Le taux estimé de survie globale à 6 mois est de 80,2 versus 72,4 % (p = 0,005). Le taux de réponse était plus élevé dans le groupe pembrolizumab que dans le groupe chimio- thérapie (44,8 versus 27,8 %), et la durée médiane de réponse était plus longue (non atteinte dans le groupe pembrolizumab, contre 6,3 mois dans le groupe chimiothérapie) [21].
KEYNOTE 021 a également démontré l’intérêt d’associer le pembrolizumab à la chimiothérapie en première ligne dans l’adénocarcinome bronchique, indépendamment du statut de PD-L1 (taux de réponse objective : 55 %, contre 29 % dans le bras chimiothérapie seule ; survie sans progression : 13 versus 8,9 mois) [22].
Le pembrolizumab est ainsi le premier inhibiteur de PD-1 approuvé par la Food and Drug Administra- tion (FDA) en première ligne, en monothérapie chez les patients exprimant fortement PD-L1 (> 50 %), ou en association avec le carboplatine et le pémétrexed quel que soit le statut de PD-L1. Ce résultat, obtenu sur un faible nombre de patients, mérite néanmoins confirmation et n’a pas conduit à un enregistrement en Europe.
D’autres études de combinaison en première ligne (CheckMate 119, MYSTIC et IMPOWER) sont en cours, dont les résultats sont attendus avec impa- tience.
Au bout du compte, seul le pembrolizumab a l’AMM en première ligne en monothérapie dans la popu- lation sélectionnée sur une expression de PD-L1 supérieure à 50 %.
Intégration des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 en première ligne thérapeutique dans les CBNPC de stade IIIB
Pour les CBNPC de stade III localement avancés, le traitement standard est la combinaison d’une chimiothérapie et d’une radiothérapie. Le durva- lumab a été évalué comme traitement de consolida- tion chez les patients n’ayant pas progressé après une radiochimiothérapie concomitante versus placebo dans le cadre de l’essai de phase III PACIFIC. La survie sans progression médiane était de 16,8 mois sous durvalumab et de 5,6 mois sous placebo ; le taux de réponse, de 23,4 et 16,0 % (23). Le durvalumab devrait être approuvé par la FDA dans le CBNPC de stade III non résécable après une radiochimiothérapie concomitante cette année.
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