Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 37 Résumé :Le traitement de choix du cancer bronchique non à petites cellules est la chirurgie. Cependant, seuls 25 à 30% des patients sont opérables. Dans les formes disséminées (50% des cas), la chimiothérapie est le principal traitement palliatif. Actuellement, de nouvelles associations font reconsidérer la classique chimio-résistance de ces tumeurs.
Dans les formes localement avancées (25%) des cas, l’association radiochimiothérapie concomitante représente un standard. De nouveaux produits tels les inhibiteurs de l’angiogenèse pourront dans l’avenir être associés aux cytotoxiques déjà existants.
Mots-clés :Cancer bronchique non à petites cellules, chimiothérapie branchique, radiothérapie.
LA CHIMIOTHERAPIE DANS LE CANCER BRONCHIQUE NON A PETITES CELLULES
THE CHEMOTHERAPY IN NON
SMALL CELL LUNG CANCER
L KANOUNI, H ERRIHANI, P M GAYE, E. EL GHAZI, H MANSOURI, A MANSOURI, M AL HILAL, N BENJAAFAR, B K EL GUEDDARI.
Abstract :The treatment of choice for non small cell lung cancer is surgery. But only 25 to 30% are operable.
Chemotherapy is the best treatment for metastatic disease (50%) and the classical chemoresistance of non small cell lung cancer is reconsidered by new chemotherapeutic agents.
For locally advanced disease (25%), the standard is concomitant chemoradiotherapy.
New drugs may be associated in the future to preexisting cytotoxics as angiogenesis inhibitors.
Key-words :Non small cell lung cancer, chemotherapy, radiotherapy.
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Tiré à part :L. Kanouni : Service de radiothérapie, Institut National d’Oncologie CHU de Rabat, Maroc
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Mise au point
38 Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 La chimiothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules L. Kanouni et coll.
INTRODUCTION
Le traitement de choix du cancer bronchique non à petites cellules est la chirurgie. Cependant, seuls 25 à 30% des cancers bronchiques non à petites cellules sont opérables.
25% des patients présentent une forme localement avancée et la moitié des patients sont métastatiques. Ainsi, près de 75%
des patients auront recours à un moment de leur vie à la chimiothérapie.
Les cancers bronchiques non à petites cellules sont classiquement réputés chimiorésistants. Actuellement, de nouveaux produits et de nouvelles associations font reconsidérer cette notion de chimiorésistance.
MATERIEL ET METHODES
Plusieurs familles de médicaments ont été utilisées dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules en phase métastatique.
Nous avons revu la littérature récente concernant la chimiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules, en se basant surtout sur la méta-analyse du Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group [1], puis sur les essais randomisés ainsi que les essais de phase II et I [2-14].
RESULTATS
Les monochimiothérapies
Cinq drogues classiques donnent un taux de réponses objectives > 15%, ce sont la vinblastine, la vindesine, le cisplatine, l’ifosfamide et la mitomycine C. Le tableau I résume l’activité des cytotoxiques classiques en monochimiothérapie.
Parmi les nouveaux agents anticancéreux cinq donnent des réponses objectives > 15%: la gemcitabine, la vinorelbine, l’irinotecan, le paclitaxel et le docetaxel qui, lui, est réservé à la 2èmeligne. Le tableau II résume l’activité des cytotoxiques récents en monochimiothérapie.
Les polychimiothérapies
Les études comparatives prospectives randomisées démontrent que les polychimiothérapies sont supérieures à la monochimiothérapie.
Plusieurs combinaisons ont été testées se basant sur l’activité des monochimiothérapies.
Anciennes associations
La drogue essentielle en association est un sel de platine, essentiellement le cisplatine [1]. Plusieurs associations ont été utilisées. Le tableau III résume les taux de réponse obtenus avec les diverses combinaisons.
L’association vindesine-platine a été rapportée initialement par Gralla et Coll. [2] qui ont mis en évidence une supériorité des doses élevées de cisplatine sur les faibles doses (120 mg/m2 contre 60 mg/m2). Le taux de réponse observé avec cette association sur une compilation de 551 patients est de 34%. Cette association a longtemps été considérée comme référence. L’association cisplatine- vepeside offre 30% de réponses objectives sur 974 patients.
Les études randomisées comparant l’association vepeside ou vindesine au cisplatine ou au carboplatine donnent des résultats équivalents [4].
Les anciennes associations à 3 ou 4 médicaments représentées essentiellement par le protocole cyclophosphamide+doxorubicine + cisplatine associé ou non au méthotréxate ne donnent pas, dans les études randomisées, de différence significative sur la survie des malades par rapport aux associations platine+
un vinca alcaloïde ou vépéside [4].
L’association cisplatine-étoposide ou vinblastine représentait le standard aux Etats-Unis alors qu’en Europe, l’association la plus fréquemment utilisée était cisplatine + vindesine.
Nouvelles associations
L’essai européen qui compare la vinorelbine seule au cisplatine associé à la vinorelbine ou à la vindesine montre un avantage significatif en terme de survie dans le groupe cisplatine -vinorelbine par rapport aux deux autres groupes. Ainsi, des protocoles comprenant certains nouveaux produits ont maintenant pu être évalués dans des essais randomisés les comparant aux protocoles standards antérieurs. Les taux de réponses se sont améliorés avec des gains faibles en terme de survie.
Cytotoxiques % de réponses objectives
Doxorubicine 12
Cyclophosphamide 12
5 Fluoro-Uracile 8
Mitomycine C 17
Méthotrexate 11
Ifosfamide 27
CCNU 10
Vindésine 16
Vinblastine 27
Etoposide intraveineux 8
Cisplatine 16 Tableau I
Activité des cytotoxiques classiques en monochimiothérapie (phases II) [2]
Cytotoxiques Nombre de cas % de réponses objectives
Irinotecan 72 32 %
Topotécan 68 12 %
Paclitaxel 403 22 %
Docétaxel 160 27 %
Vinorelbine 165 29 %
Gemcitabine 535 21%
Tableau II
Activité des cytotoxiques récents en monochimiothérapie en première ligne (phases II)
Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 39 L. Kanouni et coll. La chimiothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules
Par ailleurs deux importants essais randomisés récents ont comparé les nouvelles associations entre elles. L’essai
du (SWOG) South West Oncology Group [5] a randomisé cisplatine + vinorelbine versus paclitaxel + carboplatine. Il n’y avait pas de différence significative en terme de réponses objectives (28% versus 25%) et la médiane de survie est de 8 mois dans les deux bras. Des différences modestes en terme de toxicité.
Le deuxième essai randomisé capital est celui de l’(ECOG) Eastern Cooperative Oncology Group qui a comparé le paclitaxel/platine au gemcitabine/platine, paclitaxel/carboplatine et docetaxel/platine. L’essai n’a trouvé aucune différence significative en terme de survie avec une médiane de survie à 1 an pour les différents protocoles.
Ainsi l’association de deux nouvelles drogues est devenu un standard pour une majorité d’auteurs, et le choix se fait en fonction de l’équipe. Les meilleurs taux de réponses objectives sont obtenus avec le cisplatine+gemcitabine protocole le plus utilisé en Espagne et en Italie. Le protocole le moins coûteux est le cisplatine + vinorelbine standard au Maroc et en France, alors que le moins toxique est le carboplatine + paclitaxel standard aux USA.
Actuellement, plusieurs essais randomisés tentent de comparer de nouvelles associations à 3 drogues versus 2 drogues.
Ainsi, l’essai italien de phase III publié dans le JCO en avril 2000 a comparé l’association gemcitabine + cisplatine+vinorelbine aux associations cisplatine+gemcitabine ou cisplatine+vinorelbine [6]. Les taux de réponses objectives étaient de 47% dans le bras gemcitabine+cisplatine+vinorelbine, 30% pour le bras cisplatine+gemcitabine, et 25% pour le cisplatine+vinorelbine.
Les toxicités hématologiques et non hématologiques ne sont pas supérieures dans le bras gemcitabine+ cisplatine+vinorelbine.
Le protocole gemcitabine+cisplatine+vinorelbine est responsable d’un gain de survie de 3 mois versus le protocole cisplatine +vinorelbine, ce qui a stoppé le recrutement dans le bras cisplatine +vinorelbine. Reste à prouver l’impact sur la survie versus le bras cisplatine + gemcitabine.
Par ailleurs, des essais randomisés ont comparé le platine + docetaxel versus docetaxel + gemcitabine et ont obtenu des taux de réponse équivalents (32% versus 34%), une médiane de survie de 9,5 mois versus 10 mois avec une toxicité moindre pour le bras docétaxel + gemcitabine. Il est donc possible de nos jours de se priver du cisplatine [7].
Des drogues encore plus récentes sont en cours d’investigation et ont donné des résultats encourageants dans le cancer bronchique non à petites cellules, seules ou en association.
C’est le cas du tirapazamine, du multitargeted antifolate, de l’oxaliplatine et de tegafur et uracile. C’est ainsi que l’association cisplatine+tirapazamine a donné en phase III une médiane de survie de 34,6 semaines versus 27,7 semaines pour le cisplatine seul [8], sans augmenter la toxicité. Les associations à base d’oxaliplatine+gemcitabine, multitargeted antifolate+cisplatine sont très prometteuses en phase II avec une toxicité limitée.
A l’avenir, les nouvelles cibles thérapeutiques visées en association avec les chimiothérapies existantes sont les inhibiteurs de l’angiogenèse. Les inhibiteurs de récepteurs à l’EGF, les inhibiteurs des télomérases, les anti-corps monoclonaux T. Rastuzumals ciblants l’HER2 [9].
Protocole Dose Taux de réponse (%) CAP
Cyclophosphamide 500 mg/m2x 1
Doxorubicine 50 mg/m2x 1 15-25%
Cisplatine 50 mg/m2x 1 PV
Carboplatine 120 mg/m2x 1
Vinblastine ou Vindésine 6 mg/m2x 2 15-30%
3 mg/m2x 2 CE
Carboplatine 300-375 mg/m2x 1 10-30%
Etoposide 100-120 mg/m2x 3 EP
Etoposide 80-100 mg/m2x 3 20-30%
Cisplatine 80-100 mg/m2x 1 MVP
Mitomycine 8-10 mg/m2x 1
Vinblastine ou Vindésine 6 mg/m2x 1 30-60%
3 mg/m2x 1 Cisplatine 80-120 mg/m2x 1 PFL
Cisplatine 100 mg/m2x 1 29%
5-Fluoro-uracile 800 mg/m2/j x 5 Leucovrine 100 mg PO /4h x 5j IM
Ifosfamide 1,5 g/m2/j x 5 25-30%
Mitomycine 1,2 mg/m2/j x 5 IE
Ifosfamide 2 g/m2/j x 5 27%
Etoposide 120 mg/m2/j x 3 IP
Ifosfamide 2 g/m2/j x5 18-35%
Cisplatine 75 mg/m2x 1 MIP
Mitomycine 6 mg/m2x 1 35-50%
Ifosfamide 3 g/m2x 1 Cisplatine 50 mg/m2x 1 ICE
Ifosfamide 1,5 g/m2/j x 3 43%
Carboplatine 300-350 mg/m2x 1 Etoposide 60-100 mg/m2/j x 3 ICE
Ifosfamide 4 g/m2x 1 25-40
Cisplatine 25 mg/m2/j x 3 Etoposide 100 mg/m2/j x 3 PIE
Cisplatine 20 mg/m2/j x 3
Ifosfamide 1,8 g/m2/j x 3 25-40
Etoposide 80 mg/m2/j x3
Tableau III
Principales associations classiques de chimiothérapie pour les CNPC (3).
40 Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 La chimiothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules L. Kanouni et coll.
DISCUSSION
En phase métastatique, la chimiothérapie a prouvé sa supériorité par rapport au traitement palliatif avec un gain de survie à 1 an de 10% (26% versus 15%) et un gain de survie globale de 2 mois (6 à 8 mois) [1].
Dans les formes localement avancées non opérables (grande partie des stades III),la majorité des essais randomisés prouve une supériorité de la radiochimiothérapie concomitante sur la radiothérapie seule et la radiochimiothérapie séquentielle en terme de survie médiane et en pourcentage de survivants à long terme [11]. La méta-analyse a confirmé ce bénéfice qui est de l’ordre de deux mois en terme de médiane de survie.
Par ailleurs, la radiochimiothérapie concomitante a permis jusqu’à 85% de resécabilité sur les stades IIIN2 avec près de 30% de stérilisation de la pièce opératoire rendant ainsi opérables des patients initialement inopérables [12].
Dans les formes opérables (stades I, II, certains IIIa), il n’y a pas de place à la chimiothérapie adjuvante après exérèse chirurgicale complète d’un cancer bronchique non à petites cellules en routine. Les résultats de la méta-analyse [1] suggèrent une diminution de la mortalité de 5% à 5 ans en cas de chimiothérapie adjuvante comportant du cisplatine.
Plusieurs essais de polychimiothérapie adjuvante sont en cours et tentent d’évaluer la place d’une chimiothérapie adjuvante dans ces formes. Depuis plusieurs années, les chimiothérapies néoadjuvantes ont permis d’obtenir des résultats prometteurs avec des taux de réponse objective de
l’ordre de 70%. L’effet de la chimiothérapie pré-opératoire sur la survie a été confirmé en 1994 dans deux études randomisées incluant toutefois chacune un faible nombre de patients [13-14]. Plus récemment, la large étude randomisée française, évaluant le rôle de la chimiothérapie pré-opératoire chez les malades porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules opérable d’emblée, a mis en évidence un bénéfice (quoique non significatif) de cette approche par rapport à la chirurgie d’emblée.
Dans les stades IV ayant déjà reçu une chimiothérapie ou dans les progressions ou récidives des formes localement avancées (chimiothérapie de rattrapage), les anciennes molécules donnent des taux de réponse < 10%. Les études sont disparates concernant les nouvelles molécules. La seule drogue ayant prouvé sa supériorité en phase III en 2èmeligne métastatique est le docetaxel à raison de 75 mg/m2/3 semaines, en terme de qualité de vie, de temps jusqu’à progression et même en gain de survie globale et survie à 1 an (10).
CONCLUSION
La chimiothérapie a pris une importance croissante dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules.
Les nouvelles drogues actives offrent un taux de réponse et un impact sur la survie qui justifie leur utilisation.
L’avenir est aux nouveaux produits cytostatiques tels que les inhibiteurs de l’angiogenèse, des récepteurs à l’EGF, en association avec les cytotoxiques déjà existants.
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