Cancer bronchique non à petites cellules : quoi de neuf entre fin 2016 et début 2018 ?

(1)

N. Girard

p < 0,001

Traitement standard Traitement alternatif 0

20 40 60 80 100

0 12

Mois depuis le diagnostic Patients à risque (n)

Survie globale (%)

24 36 48 60 72 84

104 76 61 44 37 28 21 16

52 27 17 12 8 7 4 3

Figure 1. Survie globale en fonction du traitement utilisé : alternatif, administré par des

“non-soignants” ou standard.

D. Moro-Sibilot

Cancer bronchique

non à petites cellules :

quoi de neuf entre fin 2016 et début 2018 ?

Lung cancer: what’s new between the end of 2016 and the end of 2017?

D. Moro-Sibilot*, N. Girard**

* Unité médicale d’oncologie tho- racique, service de pneumologie, pôle Thorax et vaisseaux (PTV), CHU Grenoble- Alpes.

** Département d’oncologie médi- cale, institut Curie, Paris.

E

n 2017, la marche du progrès a continué avec, comme nous le verrons dans cet article, un plus grand nombre de thérapeutiques ciblées à notre disposition et la possibilité d’utiliser plusieurs immunothérapies. À une période où les “fake news”

et les traitements “alternatifs” sont omniprésents sur Internet et les réseaux sociaux, ces nouvelles données enrichissent nos stratégies thérapeutiques avec des approches très différentes de celles de nos traitements

historiques. Une étude observationnelle sur données rétrospectives a comparé l’impact de ces traitements alternatifs administrés par des “non-soignants” aux références thérapeutiques conventionnelles. Cette étude a été réalisée sur la période 2004-2013 et concernait les 4 cancers les plus répandus (cancers du sein, de la prostate, du poumon et colorectal) à un stade non métastatique. Dans tous les types de tumeurs, l’effet défavorable sur la survie des traitements exclusivement alternatifs était relevé (figure 1) [1]. Cette étude rappelle aux personnes tentées par ces approches alternatives le risque que présentent les traitements à l’efficacité non prouvée.

Nouveautés administratives et réglementaires

Tout comme l’année précédente, les avancées impor- tantes observées dans les essais cliniques ont été accom- pagnées de la mise à disposition ou de l’enregistrement de médicaments innovants. Ainsi, le Comité des médica- ments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé d’étendre les indications de l’alectinib en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez le patient adulte ALK+ et celles du céritinib en monothérapie, qui est aussi indiqué dans le traitement en première ligne du CBNPC ALK+. Le crizotinib est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un CBNPC ROS1+ et avancé.

En outre, une extension d’indication a été obtenue pour l’association tramétinib + dabrafénib dans le traitement de l’adulte atteint de CBNPC avancé présentant la mutation BRAFV600.

(2)

En ce qui concerne les immunothérapies, le pembrolizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure.

L’année 2017 a aussi vu le désengagement de l’Institut national du cancer (INCa) du financement des plateformes de biologie moléculaire du cancer, au profit du financement des missions d’enseignement, de recherche, de référence et d’innovation (MERRI) (Référentiel des actes innovants hors nomen clature [RIHN] et liste complémentaire). Ce changement a été accompagné de façon hétérogène sur le territoire, entraînant des problèmes de trésorerie importants pour les gestionnaires des plateformes.

Il conduit à des perturbations qui perdureront encore cette année.

Mutations classiques de l’EGFR

Le traitement des adénocarcinomes avec mutation de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) a été largement remodelé en 2017 par l’introduction de nouveaux médicaments chez les patients ayant un CBNPC naïfs d’inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) et prétraités.

IMPRESS est un essai randomisé de phase III ayant comparé, en association à une chimiothérapie par cisplatine et pémétrexed, la poursuite du géfitinib et un placebo chez 265 patients porteurs de tumeurs avec mutation de l’EGFR, en situation de résistance acquise.

Les résultats actualisés de cette étude ont confirmé l’effet délétère sur la survie globale (SG) du géfitinib associé au cisplatine + pémétrexed comparativement à la chimiothérapie seule (2).

En 2016, l’étude LUX-Lung 7 (3) avait comparé un ITK de deuxième génération, l’afatinib, et une molécule de première génération, le géfitinib. Cette étude avait pour double objectif principal la survie sans progression (SSP) et le temps jusqu’à échec du traitement. Cinq cent soixante et onze patients ont été évalués pour cette étude, et 319 randomisés (groupe afatinib : 160, groupe géfitinib : 159).

L’afatinib améliore de façon significative la SSP, le taux

de réponse et le temps jusqu’à échec du traitement par rapport au géfitinib. Les résultats peuvent être observés dans l’ensemble des sous-groupes étudiés, en particulier celui des patients porteurs à la fois d’une délétion de l’exon 19 et d’une mutation L858R.

Après un suivi médian de 42,6 mois, la SG médiane (afatinib versus géfitinib) était respectivement de 27,9 mois pour l’afatinib contre 24,5 mois pour le géfitinib (HR = 0,86 ; p = 0,2580). Des analyses de sous-groupes prédéterminés ont montré des tendances similaires de SG chez les patients porteurs d’une délétion de l’exon 19 (30,7 contre 26,4 mois ; HR = 0,83 ; p = 0,2841) et mutation L858R (25,0 versus 21,2 mois ; HR = 0,91 ; p = 0,6585).

L’avantage des inhibiteurs de deuxième génération sur la première génération a été fortement débattu depuis ces résultats. ARCHER 1050 est un essai clinique de phase III comparant le dacomitinib et le géfitinib chez des patients sans métastases céré- brales et porteurs d’une mutation de l’EGFR (del19 ou L858R) [4]. Après 14,7 mois de suivi, le groupe traité par dacomitinib avait une meilleure SSP que le groupe contrôle. Les taux de réponse semblables dans les groupes géfitinib et dacomitinib suggèrent que l’avantage en termes de SSP était la conséquence d’une plus grande profondeur de réponse avec le dacomitinib, résultant peut-être d’une inhibition plus forte de l’EGFR. Ces résultats favorables avec le dacomitinib ont été contrebalancés par un taux élevé d’effets indésirables graves (9,3 %) entraînant des réductions de dose fréquentes (66 %) et des interruptions de traitement. Les données de SG sont actuellement immatures, mais elles seront probablement influencées par les thérapeutiques prescrites au-delà de la première ligne. L’étude ARCHER 1050 positionne le dacomitinib comme une option de première ligne potentielle.

L’osimertinib est un ITK de l’EGFR de troisième géné- ration, sélectif pour les mutations de l’EGFR, incluant la mutation T790M. L’étude AURA3, publiée fin 2016, a comparé, chez des patients résistants aux ITK de première génération et porteurs de la mutation T790M, l’osimertinib et le pémétrexed + cisplatine ou carboplatine éventuellement suivi d’un traitement d’entretien (5). Dans cette étude, l’osimertinib améliorait la SSP, qui passait de 4,4 mois avec la chimiothérapie à 10,1 mois (HR = 0,30 ; p < 0,001).

associations avec la chimiothérapie.

» L’immunothérapie a montré son intérêt en traitement de consolidation après chimio-radiothérapie en situation de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé.

ciblées

Immunothérapie

Highlights

»Osimertinib significantly improves PFS in the first-line treatment of EGFR mutated patients compared to first- generation TKI.

»Alectinib compared to crizotinib in the first line treatment of ALK (ALEX trial) significantly improves PFS.

»Immunotherapy is now part of the management of patients with metastatic non-small cell lung cancer in the first- line setting with PD-L1≥50%

expression.

»Many trials will be reported in 2018 with combinations of immunotherapies and combinations with chemotherapy.

»Immunotherapy has shown interest as consolidation therapy after concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer.

Keywords

Lung cancer Epidemiology Biomarkers Chemotherapy Targeted therapy Immunotherapy

(3)

100

80

HR = 0,46 ; IC₉₅ : 0,37-0,57 ; p < 0,001 60

Osimertinib

18,9 mois (IC₉₅ : 15,2-21,4)

10,2 mois (IC₉₅ : 9,6-11,1)

ITK de l’EGFR 1^re génération 40

20

0 0 3

Mois depuis la randomisation Patients à risque (n)

Survie sans progression (%)

6 9 12 15 18 21 24 27

279

ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.

262 233 210 178 139 71 26 4 0

277 239 197 152 107 78 37 10 2 0

Figure 2. Survie sans progression : comparaison entre l’osimertinib et un inhibiteur de tyrosine kinase de première génration (géfitinib ou erlotinib).

Dans le groupe de patients présentant des métastases cérébrales, la SSP était de 8,5 mois avec l’osimertinib contre 4,2 mois avec la chimiothérapie, et le taux de réponse, de 70 % contre 31 %.

L’étude FLAURA est un essai de phase III comparant l’osimertinib et le géfitinib ou l’erlotinib en première ligne chez des patients ayant un CBNPC porteurs de la mutation de l’EGFR del19 ou L858R (6). L’osimertinib améliore significativement la SSP (18,9 contre 10 mois, p < 0,001) comparativement aux ITK de première génération (figure 2). Dans le sous-groupe de patients présentant une atteinte cérébrale, l’osimertinib montrait un taux de réponse de 76 %, très comparable à celui observé dans AURA3. La SSP était aussi meilleure dans ce groupe de patients présentant des métastases cérébrales. Le profil de tolérance du traitement était très en faveur de l’osimertinib.

À la suite de cette étude, l’osimertinib devient-il la nouvelle norme pour les CBNPC avec mutation de l’EGFR ou devrait-il être considéré comme un traitement de deuxième ligne, prescrit en cas de résistance liée à l’acquisition de la mutation T790M ? Il est encore trop tôt pour répondre à cette question, la SG de l’essai FLAURA n’étant actuellement pas encore assez mature.

En outre, des données complémentaires sur l’activité de l’osimertinib dans les atteintes du système nerveux central (SNC) sont attendues, bien que celles-ci soient en partie biaisées par l’absence d’évaluation systématique du SNC.

Les données matures sur la survie dans l’essai AURA3 représentent une référence importante pour les traitements, mais ces données ne concernent que les patients avec mutation T790M traités par osimertinib en deuxième ligne. La question de la séquence est posée, les patients de AURA3 ont initialement reçu de l’erlotinib ou du géfitinib, puis de l’osimertinib après la première ligne. L’utilisation d’afatinib, de dacomitinib ou d’une association ITK + bévacizumab en première ligne, suivis d’osimertinib en cas de résis- tance liée à la T790M, peut améliorer davantage encore la SG mais au prix d’une plus grande toxicité.

Dans l’étude AURA, les mécanismes de résistance à l’osimertinib ont été étudiés. L’ADN tumoral circulant a été analysé par séquençage de nouvelle généra- tion (NGS) chez 33 patients (7).

Les mutations de C797 (ex. : C797S) affectent la fixa- tion de tous les ITK irréversibles (afatinib, osimertinib et rociletinib). En effet, ceux-ci se fixent de façon covalente à l’EGFR au niveau de l’acide aminé C797.

La mutation de résistance C797S a été identifiée chez 7 patients, les amplifications de MET chez 3 patients, PI3KCA dans 3 cas, enfin KRAS, BRAFV600E et le réarrangement de FGFR3 et de RET chez 1 patient chacun. La perte de T790M a été associée à l’appari- tion précoce de la résistance à l’osimertinib. De plus, la mutation C797S a été observée exclusivement chez les patients qui maintiennent la mutation T790M.

La perte de T790M était plus volontiers associée à d’autres mécanismes de résistance.

Enfin, la transformation en carcinome à petites cellules (CPC) a été décrite comme un mécanisme de résistance aux ITK de l’EGFR dans environ 5 % des CBNPC mutés résistants aux ITK. Une étude récente (8) a montré que le clone responsable de la transformation est initialement présent dès le diagnostic initial d’adénocarcinome. Celui-ci comporte, outre une mutation de l’EGFR, la perte de RB1 et de TP53. Ces anomalies moléculaires sont corrélées à un risque accru de transformation en CPC. Cette étude a suggéré que les tests p53 et RB1 au diagnostic dans le CBNPC avec EGFR muté pourraient être utiles pour prédire les tumeurs les plus susceptibles de se transformer en CPC.

Mutations inhabituelles de l’EGFR

Les mutations-insertions de l’exon 20 de l’EGFR repré- sentent 9 % de toutes les mutations de l’EGFR et ne sont pas des cibles appropriées pour les ITK disponibles actuellement. Les tumeurs comportant cette mutation doivent être traitées par chimiothérapie.

(4)

Cependant, une étude récente avec le poziotinib, inhibiteur de l’EGF, a montré des résultats prometteurs in vitro et en clinique humaine dans une étude de phase II, avec 8 patients répondeurs sur 11 (73 %) [9].

Les mutations de l’EGFR avec altérations L861Q, G719X et/ou S768I représentent 10 à 12 % des mutations de l’EGFR (10). Dans une analyse de 32 patients inclus dans LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 porteurs de ces mutations, on observe un taux de réponse de 66 % (IC₉₅ : 47-81) ; 52 % des répondeurs ont eu une réponse pendant plus de 1 an et 33 % pendant plus de 18 mois.

Ciblage d’ALK

Environ 5 % des patients atteints de CBNPC ont un réarrangement dans le gène ALK. Le crizotinib a été approuvé comme traitement de première ligne et a montré une meilleure SSP que la chimiothérapie (11).

Cependant, il a une mauvaise biodisponibilité au niveau du SNC, et c’est à ce niveau que l’on observe le plus souvent une progression de la maladie chez les patients ALK+. Un ITK de deuxième génération, l’alectinib, a été comparé au crizotinib en première ligne dans les études ALEX et J-ALEX (12, 13). Dans ALEX, la médiane de SSP était significativement plus importante dans le groupe alectinib (non atteint contre 11,1 mois ; HR = 0,47 ; IC₉₅ : 0,34-0,65 ; p < 0,0001).

Le taux de progression au niveau du SNC était plus important chez les patients traités par crizotinib que chez ceux traités par alectinib (incidence à 12 mois de 41,4 % [IC₉₅ : 33,2-49,4] contre 9,4 % [IC₉₅ : 5,4-14,7]).

Ces résultats vont dans le même sens que ceux de l’étude J-ALEX, présentée en 2016 et réalisée dans une population essentiellement asiatique.

En première ligne toujours, le céritinib (14) a égale- ment été comparé à la chimiothérapie, avec une amélioration de la SSP, mais au prix d’effets indé- sirables de grade 3 ou 4 rapportés par 78 % des patients. Le choix de la thérapie de première ligne évoluera donc en faveur de l’alectinib, mais la compé- tition pour la première ligne demeure ouverte, avec 2 molécules, le lorlatinib et le brigatinib, qui sont comparés en phase III avec le crizotinib.

Le choix de la thérapie de deuxième ligne et au-delà dépend de l’exposition antérieure aux ITK, de la connaissance éventuelle de la présence d’une mutation de résistance, enfin du profil de tolérance des ITK.

Plusieurs mutations acquises de résistance au crizotinib ont été identifiées. Celles-ci confèrent un profil de sensibilité différentielle à divers inhibiteurs de l’ALK de nouvelle génération.

La mutation G1202R est la plus récalcitrante et aussi la plus commune ; le brigatinib a une activité in vitro sur cette mutation, et des réponses cliniques ont été observées (15).

Le lorlatinib cible efficacement la mutation de résis- tance de ALK Gly1202Arg (G1202R). Cette mutation de résistance est la plus commune après traitement par alectinib ou céritinib (16).

Outre la progression intracrânienne et l’émergence de mutations de résistance, un certain nombre d’autres mécanismes de résistance ont été iden- tifiés. Ils incluent l’amplification d’ALK ou de c-Kit, et l’activation de voies de signalisation alternatives telles que MEK et SRC, qui peuvent potentiellement conduire à des phénomènes de transformation morphologique tels que la transition épithélio- mésenchymateuse ou la transformation histologique en CPC. En outre, dans les populations asiatiques, on note le polymorphisme de suppression de BIM, qui peut conférer une résistance intrinsèque aux crizotinib.

Plusieurs partenaires de fusion d’ALK ont été identi- fiés dans les CBNPC. EML4 est le partenaire d’ALK le plus commun, mais plusieurs variants d’EML4-ALK peuvent conférer une réponse différentielle au crizotinib (17). L’identification à venir de ces différents partenaires et, au moment de la progression, des mécanismes de résistance possibles permettra de mieux personnaliser les traitements.

En deuxième ligne, la SSP sous céritinib (14), alectinib (18) et brigatinib (15) est respectivement de 5,4 mois, 8,1 mois et 12,9 mois chez les patients traités antérieurement par crizotinib. Pour les patients présentant une progression cérébrale, les réponses globales intracrâniennes ont été obtenues par 12 (75 %) des 16 patients traités par alectinib et 12 (67 %) des 18 patients traités par brigatinib.

Les réponses cérébrales au céritinib ont été obser- vées chez des patients avec et sans mutations de résistance (14). Dans une phase I multicentrique évaluant le lorlatinib (19) chez 41 patients ALK+, 19 (46 %) étaient en réponse (IC₉₅ : 31-63). Les effets indésirables les plus courants étaient l’hyper- cholestérolémie (39 des 54 patients, soit 72 %), l’hypertriglycéridémie (21/54 [39 %]), l’œdème péri- phérique (21/54 [39 %]), la neuropathie périphérique (21/54 [39 %]) et les effets cognitifs (13/54 [24 %]).

Dans cette étude, 12 patients avaient au préalable une biopsie. Les 4 patients sans mutation de résistance à ALK n’ont pas eu de réponse tumorale au lorlatinib.

En revanche, les 8 patients ayant une mutation de résis- tance ont répondu au lorlatinib. Cette étude plaide pour la réalisation d’une biopsie au moment de la progression.

(5)

Le lorlatinib a une activité significative au niveau du SNC. Le taux de réponse objective intracrânienne a été atteint chez 42 % des 19 patients ALK+ présentant des métastases cérébrales. Le brigatinib est un puissant inhibiteur d’ALK de nouvelle génération, qui peut être actif sur plusieurs des mutations acquises de résistance au crizotinib. Le brigatinib est disponible aux États-Unis depuis octobre 2014, et en France depuis 1 an dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) pour le traitement des patients ALK+ qui résistent au crizotinib. La posologie initiale du brigatinib recom- mandée en phase II est de 180 mg/j. Au cours de l’essai de phase I/II initial, la survenue précoce d’événements indésirables pulmonaires dépendant de la dose de brigatinib a conduit à une réduction à 90 mg/j de la posologie la première semaine, suivie d’une augmentation à 180 mg ensuite. Sous ce traitement, la SSP médiane était de 12,9 mois pour le dosage continu de 90 mg, de 13,4 mois pour le régime posologique de 90 à 180 mg, et de 10,8 mois pour le régime posologique quotidien continu de 180 mg.

Sur la base de ces résultats, une étude de phase II a été lancée pour définir l’efficacité et l’innocuité de 2 posologies : une dose quodienne de brigatinib de 90 mg/j, ou 90 mg une fois par jour pendant 7 jours puis progression jusqu’à 180 mg/j (15). Les résultats d’efficacité et de tolérance de cet essai ALTA ont été publiés en 2017. Le brigatinib a été bien toléré, avec seulement 20 % des patients nécessitant une réduc- tion posologique. En dehors des effets indésirables respiratoires observés la première semaine (chez 14 des 219 patients, soit 6,4 % ; délai médian d’appa- rition de ces effets : 2 jours), l’étiologie de ces événe- ments pulmonaires consécutifs à l’administration du brigatinib reste inconnue. L’hypertension artérielle est un effet indésirable du brigatinib rarement observé

avec les autres ITK. La SSP médiane a été de 15,6 mois et la SSP intracrânienne de 12,8 mois. Ces valeurs de SSP sont comparables, sinon numériquement supé- rieures, à celles du céritinib et de l’alectinib. La capa- cité d’inhiber un spectre plus large de mutations de résistance peut expliquer les chiffres de SSP.

Des ITK de quatrième génération, tels que l’ensartinib (X-396) et l’entrectinib (RXDX-101), sont en développement.

L’ensartinib est un nouvel ITK d’ALK, avec une activité additionnelle contre MET, ABL, Axl, EPHA2, LTK, ROS1 et SLK. Une étude menée chez 83 patients (51 % de femmes), dont 42 évaluables, rapporte l’obtention d’une réponse partielle (RP) chez 25 patients (60 %) et une maladie stable (SD) chez 6 patients (14 %) [20].

L’entrectinib est actif contre les NTRK, ALK et ROS1.

Les premiers essais cliniques (21) montrent un taux de réponse encourageant de 57 %. L’entrectinib, cependant, semble ne pas pouvoir contrecarrer la résistance induite par une exposition à d’autres ITK.

Ciblage de ROS1

ROS1 définit un sous-groupe très rare de CBNPC, avec une incidence comprise entre 180 et 350 patients par an. Cette maladie touche particulièrement des patients jeunes, majoritairement non fumeurs. Du fait d’un diagnostic souvent tardif, la maladie est diffuse et agressive. La recherche de translocation du gène ROS1 se fait en routine, l’immunohistochimie étant le plus souvent confirmée par la technique FISH et, selon les centres, le diagnostic par NGS.

Le crizotinib a été évalué sur cette mutation, et 4 études ont montré une efficacité importante et durable (tableau) [22-25]. D’autres ITK sont en

Tableau. Études évaluant le crizotinib chez les patients ayant un CBNPC ROS1.

Population Phase Patients (n) Lignes Réponse

objective (%) Survie sans

progresssion (mois) Survie globale (mois) A.T. Shaw

et al. (23) Caucasienne I/II 53 1L : 13 % 2L : 38 % 3L : 49 %

69,8 19,3 Non atteinte

J. Mazières

et al. (24) Caucasienne II 31 1L : 3 %

2L : 29 % 3L et + : 68 %

80,0 9,1 Non rapportée

D. Moro-Sibilot

et al. (25) Caucasienne II 34 1L : 5 %

2L : 27 % 3L et + : 68 %

53,0 (à 2 cycles)

10,0 Non atteinte

Estimée à 18,4 mois K. Goto

et al. (26) Asiatique II 127 1L : 19 %

2L : 42 % 3L et + : 39 %

69,3 13,4 Non atteinte

(6)

évaluation, et on retrouve ainsi des ITK anti-ALK comme le céritinib, le brigatinib ou le lorlatinib.

Le céritinib a été évalué chez 32 patients (26). Tous les patients sauf 2 n’avaient pas reçu de crizotinib. Sur les 32 patients inclus, 28 étaient évaluables pour la réponse. Le taux de réponse objective (RO) était de 62 % (IC₉₅ : 45-77), avec 1 réponse complète (RC) et 19 RP ; la durée de la réponse était de 21,0 mois (IC₉₅ : 17-25) et le taux de contrôle de la maladie était de 81 % (IC₉₅ : 65-91). La médiane de SSP était de 9,3 mois (IC₉₅ : 0-22) pour tous les patients et de 19,3 mois (IC₉₅ : 1-37) pour les patients n’ayant pas reçu de crizotinib.

Le céritinib a démontré une activité clinique puissante chez les patients souffrant de CBNPC réarrangés ROS1.

Une étude menée chez 12 patients ROS1+ (2 prétraités par crizotinib, 4 par chimiothérapie) traités par lorlatinib montre 6 RP (50 %) et 2 maladies stables (17 %), avec une durée médiane de réponse de 12 mois (IC₉₅ : 5,7-non atteinte) et une durée médiane de traitement de 16,6 mois (IC₉₅ : 2,7-23,3) [18]. L’activité de l’entrectinib contre ROS1, pertinente dans les modèles précliniques, est aussi remarquable en clinique. Lors de la mise en commun des résultats de 2 études de phase I ALKA-372-001 et STARTRK-1 (NCT02097810), 11 des 14 patients ayant un CBNPC ROS1+ et naïfs d’entrectinib ont obtenu un taux de réponse de 86 % (27). D’autres molécules comme le cabozan- tinib semblent aussi potentiellement intéressantes pour les réarrangements ROS1.

La révolution thérapeutique de l’immunothérapie

L’année 2017 aura été marquée par la présentation de nombreux résultats montrant que l’immuno- thérapie par ciblage des points de contrôle de la réponse immunitaire antitumorale, en premier lieu PD-1/ PD-L1, est en train de devenir la stratégie théra- peutique centrale de la prise en charge des CBNPC, avec une révolution en cours et à venir dans nos algorithmes thérapeutiques, à tous les stades de la maladie.

Quels sont les agents d’immunothérapie disponibles en 2018 ?

Plusieurs agents inhibiteurs du point de contrôle PD-1/PD-L1 sont disponibles pour les CBNPC méta- statiques. En première ligne, le pembrolizumab est maintenant disponible en monothérapie dans le traitement de première ligne des CBNPC métastatiques,

avec une expression de PD-L1 par au moins 50 % des cellules tumorales, et en l’absence de mutation d’EGFR ou de réarrangement d’ALK (28). Cet accès au pembrolizumab dès la première ligne implique donc la nécessité, avant d’instaurer toute thérapeutique, d’obtenir le résultat de l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales sur la biopsie diagnostique, en plus des données de biologie moléculaire, et ce, quel que soit le type histologique de la tumeur.

En deuxième ligne et au-delà, le nivolumab est indiqué (29), de même que le pembrolizumab, mais uniquement pour les tumeurs qui expriment PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales (30).

L’atézolizumab, inhibiteur de PD-L1, a obtenu en 2017 une AMM européenne pour les patients atteints de CBNPC après une chimiothérapie antérieure, quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur (31) ; il sera très probablement mis à disposition en France en 2018.

Les patients avec mutations activatrices de l’EGFR ou réarrangement du gène ALK (ALK+) doivent toujours avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir l’immuno thérapie, en première ou en deuxième ligne.

L’immunothérapie,

démonstration du bénéfice dès le stade localement avancé

Le premier résultat majeur avec l’immunothérapie pour l’année 2017 aura été la démonstration du bénéfice d’une immunothérapie en situation de consolidation après chimioradiothérapie concomitante en cas de CBNPC localement avancé. L’étude PACIFIC est un essai randomisé de phase III qui a évalué, comparativement à un placebo, l’administration d’une immunothérapie par durvalumab, anticorps dirigé contre PD-L1, pendant 12 mois (32).

Le durvalumab (10 mg/kg) était administré toutes les 2 semaines pendant 1 an maximum. Le traitement était instauré 1 à 42 jours après la fin de la chimio- radiothérapie (figure 3, p. 160). L’essai montre une SSP significativement supérieure, à partir de la randomisation, dans le groupe durvalumab par rapport au groupe placebo : 16,8 (IC₉₅ : 13,0-18,1) versus 5,6 mois (IC₉₅ : 4,6-7,8) avec le placebo (HR = 0,52 ; IC₉₅ : 0,42-0,65 ; p < 0,0001) [figure 4, p. 160].

Le taux de réponse sur la cible tumorale irradiée était supérieur avec le durvalumab : 28 % versus 16 % avec le placebo (p < 0,001), mais le bénéfice en termes de SSP observé avec le durvalumab est principalement lié une augmentation du délai jusqu’à la récidive métastatique : 23,2 mois, versus 14,6 mois avec le placebo (p < 0,001). Le profil de tolérance

(7)

• CBNPC au stade III, localement avancé, non résécable, n’ayant pas progressé sous RCT à base de platine (≥ 2 cyles)

• Patients de 18 ans et +

• PS 0 ou 1

• Prédiction de survie ≥ 12 semaines

• Échantillon de tissus

Stratification : âge, sexe, et statut tabagique

(n = 713) Durvalumab 10 mg/kg/2 sem.

jusqu’à 12 mois (n = 476)

Placebo 10 mg/kg/2 sem.

jusqu’à 12 mois (n = 237)

• Survie sans progression par BICR utilisant RECIST v1.1

• Survie globale

• Taux de réponse objective (par BICR)

• Durée de la réponse (par BICR)

• Innocuité et tolérance

• PRO 1-42 j

après la RCT

Population tout-venant

BICR: Blinded Independent Central Review ; PRO: Patient Reported Outcome.

R 2:1

Critères primaires

Critères secondaires

Figure 3. Essai PACIFIC : schéma de l’essai.

100

Durvalumab Placebo

(n = 476) (n = 237)

SSP médiane (IC₉₅), mois 16,8 (13,0-18,1) 5,6 (4,6-7,8) Taux de SSP à 12 mois (IC₉₅) 55,9 % (51,0-60,4) 35,3 % (29,0-41,7) Taux de SSP à 18 mois (IC₉₅) 44,2 % (37,7-50,5) 27,0 % (19,9-34,5)

HR = 0,52 ; IC₉₅ : 0,42-0,65 ; p < 0,0001 80

Durvalumab Placebo 60

20 40

0 0 3

Mois depuis la randomisation Patients à risque (n)

6 9 12 15 18 21 24 27

476 377 301 264 159 86 44 21 4 1

237 163 106 87 52 28 15 4 3 0

Figure 4. Essai PACIFIC : résultats de survie sans progression.

du durvalumab, en termes d’effets indésirables sévères, en particulier les pneumopathies, n’était pas significativement différent de celui observé dans le groupe placebo.

Ces données sont les premières à montrer l’intérêt, avec un bénéfice cliniquement pertinent, d’un traitement de consolidation après chimioradiothérapie, en cas de CBNPC localement avancé. Elles montrent également l’intérêt d’une exposition précoce à l’immunothérapie dans ce contexte, avant la récidive métastatique,

pour tous les patients, et indépendamment du statut PD-L1 de la tumeur, alors que l’immunothérapie par inhibiteur de PD-1 est aujourd’hui réservée aux situations d’expression élevée, d’au moins 50 %, en première ligne thérapeutique. Nous ne disposons pas de données matures de SG de l’étude, mais le bénéfice observé en termes de survie sans récidive (SSR) est numériquement prolongé et devrait se transposer au-delà de la période de l’essai, comme suggéré par les données préliminaires présentées.

(8)

D’autres études concernant l’association de l’immuno thérapie et de la radiothérapie dans cette situation localement avancée sont en cours ; l’essai de phase II NICOLAS en particulier, promu par l’European Thoracic Oncology Platform, évalue la faisabilité de l’association nivolumab-radiothérapie.

Un accès au durvalumab dans les conditions de l’essai PACIFIC est aujourd’hui possible en France par ATU, ce qui implique d’évaluer précocement, sur les plans clinique et radiologique, les patients ayant terminé la chimioradiothérapie pour s’assurer de l’absence de toxicité résiduelle et de progression néoplasique avant de solliciter l’ATU.

L’immunothérapie en deuxième ligne, confirmation du bénéfice à long terme et données en vie réelle

Les essais CheckMate-017 et -057 avaient évalué l’intérêt du traitement par nivolumab en deuxième ligne thérapeutique par rapport au docétaxel, respectivement dans les CBNPC de type épidermoïde et non épidermoïde (33-35). Les résultats de ces essais en termes de SG ont fait l’objet d’une analyse

“poolée” : les données à 3 ans (35) ont été actuali- sées, montrant la poursuite du bénéfice de survie à long terme avec le nivolumab, avec respectivement 16 % et 18 % des patients vivants à 3 ans, et surtout des réponses très prolongées, avec des durées médianes de réponse de 17,2 mois (versus 5,6 mois sous docétaxel) pour les CBNPC non épidermoïdes, et de 25,2 mois (versus 8,4 mois sous docétaxel) pour les CBNPC épidermoïdes. Au total, plus d’un tiers des patients initialement répondeurs au traitement par nivolumab étaient toujours en réponse après 2 ans de traitement.

Avec le nivolumab, les données de la cohorte de l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique CLINIVO, qui concerne 900 patients atteints d’un CBNPC métastatique traités dans le cadre du programme d’ATU au cours de l’années 2015, montrent la reproductibilité des résultats de ces essais en vie réelle, malgré une population moins sélectionnée et surtout traitée à un stade plus tardif de la maladie (36). Dans CLINIVO, le taux de réponse au nivolumab était en effet de 19 % et la SG médiane de 9,9 mois. La présence de métastases cérébrales était un facteur pronostique défavorable, alors même que l’efficacité du nivolumab était marquée par un taux de réponse de 16 % et une SG médiane de 7,1 mois. Le second facteur pronostique défavorable était le perfor-

mance status (PS) supérieur ou égal à 2 : taux de réponse de 12 % et SSP médiane de 3,4 mois. Sur les 815 patients ayant arrêté le nivolumab à la date d’analyse des données fin août 2017, 319 patients avaient reçu un premier traitement post-nivolumab, qui consistait en une chimiothérapie pour la plupart des patients, avec des monochimiothérapies par docétaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine ou pémétrexed, ou un traitement par erlotinib. Le taux de réponse à ce premier traitement post-nivolumab était de 16 %, avec une SG médiane de 7,8 mois.

Ainsi, les données de l’étude IFCT-1502 CLINIVO formalisent, d’une part, la faible efficacité du nivolumab chez les patients ayant un PS supérieur ou égal à 2 − qui n’étaient d’ailleurs pas inclus dans les essais cliniques l’ayant évalué −, et, d’autre part, l’efficacité des traitements administrés après l’échec du nivolumab, marquée par une grande hétérogénéité dans les durées de traitement par rapport à celle du nivolumab.

Un point important à considérer en pratique clinique est que la disponibilité du pembrolizumab en première ligne conduit à une modification du profil d’efficacité de l’immunothérapie en deuxième ligne, par rapport aux données des essais cliniques l’ayant comparé au docétaxel dans cette situation, car les patients dont la tumeur exprime fortement le PD-L1, c’est-à-dire les patients les plus à même de présenter une réponse tumorale objective et une SSP prolongée, ne seront plus, sauf situation clinique particulière, traités en deuxième ligne, mais dès la première ligne. L’amplitude du bénéfice de survie attendu en situation de ligne avancée, par rapport à la chimiothérapie, pourrait donc être plus faible.

L’immunothérapie en première ligne, un nouveau standard pour une séquence thérapeutique optimale

Chez les patients dont la tumeur exprime le PD-L1 pour au moins 50 % des cellules tumorales, notre standard est donc devenu, en 2017, le pembrolizumab, avec des résultats actualisés de l’essai KEYNOTE-024, qui l’a comparé à la chimio- thérapie à base de platine dans cette indication, montrant des données de SG jamais atteintes en l’absence d’altération moléculaire oncogénique (figure 5, p. 162) [37]. Après un suivi médian de 25,2 mois, la SG était de 30,0 mois avec le pembrolizumab et de 14,2 mois avec la chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC₉₅ : 0,47-0,86 ; p = 0,002) [38].

(9)

• CBNPC au stade IV non traité

• PD-L1 TPS ≥ 50 %

• PS ECOG 0-1

• Mutation de l’EGFR non activée ou translocation d’ALK

• Pas de métastases cérébrales non traitées

• Pas de maladie auto-immune active nécessitant une thérapie systémique

Progression R

Pembrolizumab 200 mg i.v/3 semaines

(2 ans) Chimiothérapie doublet de platine

(4-6 cycles) Pémétrexed + carboplatine

pémétrexed + cisplatineou paclitaxel + carboplatineou gemcitabine + carboplatineou

gemcitabine + cisplatineou

Pembrolizumab 200 mg i.v/3 semaines

(2 ans) (n = 305)1:1

BICR : Blinded Independent Central Review.

• Primaire : survie sans progression (RECIST v1.1, BICR)

• Secondaires : survie globale ; taux de réponse objective, innocuité

• Exploratoire : durée de la réponse Critères d’éligibilité

Critères

Figure 5. Essai KEYNOTE-024 : schéma de l’essai.

100

80

Pembrolizumab Chimiothérapie 60

20 40

00 3

Mois 70,3 %

51,5 % 34,5 %

Patients à risque (n)

Survie globale (%)

6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0

151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

Évts (n) SG médiane, mois (IC₉₅) HR (IC₉₅) Pembrolizumab 73 30,0 (18,3-NA) 0,63 (0,47-0,86) Chimiothérapie 96 14,2 (9,8-19,0) p = 0,002

54,8 %

Figure 6. Essai KEYNOTE-024 : résultats de survie globale.

Les taux de SG à 2 ans étaient de 51,5 % pour le groupe traité par pembrolizumab et de 34,5 % pour le groupe ayant reçu une chimiothérapie, et ce, malgré le crossover, qui a été réalisé chez plus de 60 % des patients (figure 6). Finalement, ces données indiquent que la séquence thérapeutique est importante : les patients dont la tumeur exprime le PD-L1 pour au moins 50 % des cellules tumorales doivent recevoir le pembrolizumab avant la chimiothérapie, la SG étant doublée par rapport à la séquence inverse.

En outre, la question de la sélection des patients pour l’immunothérapie par inhibiteurs de PD-1 a également été posée en 2017 : des résultats inté- grant la charge mutationnelle tumorale – facteur indépendant de l’expression de PD-L1 – avec le nivolumab en première ligne dans le cadre de l’essai CHECKMATE-026 ont été présentés. Dans cet essai mené chez des patients ayant une expression de PD-L1 ≥ 1 % par les cellules tumorales, il n’a pas été montré de différence significative en termes de SSP par rapport à la chimiothérapie avec un

(10)

R 1:1:1

Bras A Atézolizumab + carboplatine + paclitaxel

4 ou 6 cycles Bras B

Atézolizumab + carboplatine + paclitaxel + bévacizumab

4 ou 6 cycles Bras C (contrôle) Carboplatine + paclitaxel + bévacizumab

4 ou 6 cycles

Atézolizumab

Atézolizumab + bévacizumab

Bévacizumab (n = 1 202)

Thérapie d’entretien (crossover non permis)

Traité par atézolizumab jusqu’à progression

par RECIST v1.1 ou perte de bénéfice clinique

et/ou traité par bévacizumab jusqu’à progression

par RECIST v1.1

Suivi

• CBNPC au stade IV ou non épidermoïde métastatique

• Patient naïfs de chimiothérapie

• Tissus tumoraux disponibles pour biomarqueurs

• Tous statuts PD-L1 confondus

• Sexe

• Expression IHC de PD-L1

• Métastases du foie Facteurs de stratification

Figure 7. Essai IMpower150 : schéma de l’essai.

doublet à base de platine (39). Une réanalyse de ces résultats de survie a ainsi été conduite, en inté- grant l’analyse de sous-groupes définis par la charge mutationnelle tumorale mesurée par séquençage d’exome : alors que la SSP semblait superposable quel que soit le niveau de la charge mutationnelle chez les patients ayant reçu la chimiothérapie, elle apparaissait supérieure dans le groupe traité par nivolumab, chez les patients présentant une charge mutationnelle plus élevée ; de plus, chez les patients dont la tumeur combinait une charge mutationnelle élevée – témoin d’une certaine antigénicité de la tumeur – et une expression de PD-L1 par au moins 50 % des cellules tumorales – témoin d’une réponse immunitaire antitumorale –, la SSP était supérieure à 60 % après un suivi de 18 mois. Ces données suggèrent l’intérêt d’une évaluation multi- modale de biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie.

Associations inhibiteurs

de PD-1/PD-L1 + chimiothérapie : s’affranchir d’une sélection des patients sur la base des biomarqueurs PD-L1 et charge mutationnelle ?

Les résultats de plusieurs essais évaluant l’association des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec la chimiothérapie ont été rapportés au cours des dernières semaines de l’année 2017. L’intérêt de ces combinaisons serait, outre le potentiel d’une efficacité significative

en termes de taux et de durée de réponse, de pouvoir s’affranchir d’une sélection sur le statut PD-L1 de la tumeur, aujourd’hui nécessaire pour la prescription du pembrolizumab en première ligne thérapeutique. Ainsi, l’essai IMpower150 a comparé une combinaison de chimiothérapie par carboplatine, paclitaxel et bévacizumab avec ou sans atézolizumab, en situation de CBNPC non épidermoïde métastatique, quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur (figure 7). La SSP était de 8,3 mois avec l’atézolizumab et de 6,8 mois sans (HR = 0,62 ; IC₉₅ : 0,52-0,74 ; p < 0,0001), et la SG de, respectivement, 19,2 et 14,4 mois (HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,62-0,97 ; p= 0,026) [figure 8, p. 164] (40). Dans cette même situation, l’essai KEYNOTE-189 a été rapporté comme démontrant un bénéfice en termes de SSP et de SG avec l’association carboplatine- pémétrexed-pembrolizumab par rapport à l’association carboplatine- pémétrexed (41).

Au-delà des combinaisons avec la chimiothérapie, des associations d’immunothérapies sont égale- ment en cours d’évaluation. L’essai MYSTIC et l’essai CheckMate-227 ont comparé des associations d’anticorps anti-PD-L1 ou anti-PD-1 et d’anticorps anti-CTLA-4, respectivement le durvalumab, le trémélimumab, l’ipilimumab et le nivolumab, avec la chimiothérapie standard (42, 43). L’essai MYSTIC a été rapporté comme étant négatif en termes de SSP ; l’essai CheckMate-227 a été rapporté comme démontrant un bénéfice de l’immunothérapie combinée en termes de SSP en cas de charge mutationnelle élevée.

(11)

100 80

Bras B : atézolizumab + bévacizumab + carboplatine + paclitaxel Bras C : bévacizumab + carboplatine + paclitaxel

60

20 40

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

356 332 311 298 290 265 232 210 186 151 124 111 87 77 58 55 42 39 27 24 16 12 4 3 2 2 2 336 321 292 261 243 215 179 147 125 91 69 55 39 32 21 18 12 9 7 6 3 2 1 1

6,8 mois (IC₉₅: 6,0-7,1)

8,3 mois (IC₉₅: 7,7-9,8)

Patients à risque (n) Mois

HR = 0,617 ; IC₉₅: 0,517-0,737 ; p < 0,0001 Temps de suivi minimal : 9,5 mois

Figure 8. Essai IMpower150 : résultats de survie sans progression.

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Ainsi, la question du meilleur biomarqueur pour la sélection des patients, mais aussi de l’opportunité des combinaisons avec la chimiothérapie et des combinaisons d’immunothérapies entre elles reste très ouverte. Si l’expression de PD-L1 en immunohistochimie demeure un critère pour l’administration du pembrolizumab en monothérapie, la charge mutationnelle – avec un seuil ≥ 10 mutations/Mb – pourrait devenir un critère de sélection pour l’association nivolumab-ipilimumab ; l’enjeu sera l’implé- mentation en routine clinique de l’évaluation de ce paramètre. Mais, parallèlement, les essais combinant immunothérapie et chimiothérapie montrent un bénéfice dans une population non sélectionnée, avec toutefois la nécessité de déterminer les sous-groupes les plus à même de bénéficier de l’association. Dans l’essai IMpower150, la mesure de l’expression de PD-L1, CXCL9 et IFNγ sur l’ARN restait prédictive du bénéfice de l’association avec l’atézolizumab.

L’année 2018 sera passionnante pour analyser et comprendre les résultats définitifs de ces essais, qui seront présentés lors des prochains congrès.

Les questions restent multiples à ce stade : taux de réponse ? survie à long terme ? effet dans les sous- groupes définis par l’expression de PD-L1 et de la charge mutationnelle ?

Conclusion

L’année 2017 aura donc été marquée par un enri- chissement des stratégies de traitement pour nos patients atteints de CBNPC – avec la possibilité d’une

consolidation par durvalumab après chimioradio- thérapie concomitante et osimertinib en première ligne en cas de mutation de l’EGFR –, posant la question des séquences thérapeutiques optimales, et ce, dès la première ligne. Si les données de SSP permettent une évaluation spécifique de l’apport de chaque ligne ou de chaque composante de la stratégie, le clinicien reste finalement confronté à la nécessité de choix thérapeutiques parmi les options disponibles à chaque étape de la prise en charge, dont seules des données de SG peuvent refléter l’effet.

Au-delà des résultats des essais randomisés et des chiffres de survie médiane, l’évaluation individuelle des séquences thérapeutiques est nécessaire, de par l’impact biologique de chaque traitement sur le suivant, la continuation des traitements au-delà de la progression RECIST et la variabilité des réponses thérapeutiques au sein d’une population de patients, ce, en situation de thérapie ciblée sur une altération oncogénique ou de traitement par immunothérapie.

Plus que jamais, la prise en charge de nos patients s’apparente à une course en plusieurs étapes. L’année 2018 sera celle de la présentation de plusieurs études majeures, qui, certainement, deviendront nos futures références pour la définition de nos algorithmes

thérapeutiques. ■

D. Moro-Sibilot déclare avoir des liens d’intérêts avec Eli Lilly, Roche, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Amgen, Ariad, BMS, MSD.

N. Girard déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Boehringer Ingelheim, Roche, AstraZeneca, Pfizer, Novartis, AbbVie, Takeda.

(12)

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