Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 33 Résumé :Le carcinome bronchique à petites cellules est parmi les tumeurs solides les plus chimio-sensibles mais non chimio-curables.
Dans les formes disséminées , la chimiothérapie est le principal traitement palliatif et l’assosiation cisplatin-étoposide reste le standard.
Dans les formes localisées, elle est intégrée à la radiothérapie.
Les résultats des nouvelles associations ainsi que des autres modalités thérapeutiques sont très encourageants et attendent la confirmation.
Mots-clés : Carcinome bronchique à petites cellules, chimiothérapie, biothérapie, radiothérapie.
LA CHIMIOTHERAPIE DANS LE CARCINOME BRONCHIQUE A
PETITES CELLULES
THE CHEMOTHERAPY IN SMALL CELL LUNG CANCER
H ERRIHANI, L KANOUNI T KEBDANI, B K EL GUEDDARI
Abstract :Small cell lung cancer is very chemosensitive.
The association cisplatyl-etoposide is actually the standard protocol indicated in palliative care of metastatic disease.
The standard therapy in the localised disease is the combination of this protocol and radiation therapy.
New therapeutic modalities and the effective of new drugs are very promising Key-words :Small cell lung cancer, chemotherapy, biotherapy, radiation therapy.
ÉjÓÿG Ò¨°üdG áFôdG ¿ÉWô°S êÓY ‘ ájhɪ«µdG OGƒŸG
Tiré à part :H. Errihani: Service de chimiothérapie, Institut National d’Oncologie, Rabat, Maroc.
¢üî∏e
.ÉjÓÿG Ò¨°üdG áFôdG ¿ÉWô°ùd ádÉ©ØdG äÉLÓ©dG øe ájhɪ«µdG OGƒŸÉH êÓ©dG :
êÓ©dG ™e ájhOC’G ¬JÉg èeOh äÉ«∏«≤ædG ™e áeó≤àŸG ä’É◊G êÓY ‘ á«°ù«FôdG ájhOC’G øe ¿Gó©j ójRƒHƒW’G ™e ÚJÓÑ°ù«°ùdG .á«©°VƒŸG ä’É◊G êÓ©d á«°ù«FôdG á«é«JGΰS’G ƒg á©°TC’ÉH .èFÉàædG ∂∏J ó«cCÉàd ájQÉL ᫪∏Y äÉ°SGQO ∑Éægh á©é°ûe óL Iójó÷G ájhOC’G ¢†©Ñd IÒNC’G èFÉàædGh
á«°SÉ°SC’G äɪ∏µdG
.á©°TC’ÉH êÓ©dG ,…ƒ«◊G êÓ©dG ,ájhɪ«µdG OGƒŸÉH êÓ©dG ,ÉjÓÿG Ò¨°üdG áFôdG ¿ÉWô°S :
Mise au point
34 Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 Chimiothérapie dans le carcinome bronchique à petites cellules H. Errihani et coll.
INTRODUCTION
Le cancer bronchique comporte les carcinomes non à petites cellules (CNPC) qui regroupent les épidermoïdes (40%), les adénocarcinomes (20%), les carcinomes à grandes cellules (20%) et les carcinomes à petites cellules (CPC) (20%)
Le carcinome bronchique à petites cellules est l’une des tumeurs solides les plus chimiosensibles. Néanmoins, le pronostic reste grave.
La chimiothérapie reste le principal traitement palliatif dans les formes disséminées. Son association avec la radiothérapie reste le traitement standard dans les formes localisées.
Dans cet article nous étudions l’efficacité de différentes drogues de chimiothérapie ainsi que les nouvelles approches utilisée dans cette maladie grave.
MONOCHIMIOTHERAPIE
La doxorubicine, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, l’étoposide, la vincristine et le cisplatine représentent les médicaments classiques les plus actifs (tableau I) [1].
Actuellement, plusieurs nouveaux agents anti-cancéreux ont montré leur efficacité. Les produits les plus actifs sont le docétaxel, le paclitaxel, l’irinotécan, topotécan, vinorelbine et le carboplatine ( tableau II)[2]. Les réponses en première ligne sont toujours supérieures aux réponses de deuxième ligne. L’effet dose existe surtout pour le cyclophosphamide, cisplatine et l’étoposide. la durée de réponse reste limitée et ne dépasse guère 4 mois.
LA POLYCHIMIOTHERAPIE
L’association des produits anticancéreux est plus efficace que la monochimiothérapie.
Les taux de réponse objective doublent et peuvent atteindre 100% avec plus de 60% de réponses complètes. La durée médiane de réponse est estimée à 8 mois. La médiane de survie varie entre 12 et 16 mois selon les études, et on peut atteindre une survie à 5 ans de 10% par une polychimiothérapie.
Les principes de ces associations sont l’activité des produits et l’absence de toxicité croisée.
La polychimiothérapie classique
Le protocole historique qui était de référence jusqu’au milieu des années 80 est le (CAV) associant Cyclophophamide 1 g/m2, adriamycine 50mg/ m2, vincristine 1,2 mg/m2
L’étoposide à été utilisé à la place de la vincristine dans un protocole nommé CAE. Les résultats sont comparables au CAV avec plus de toxicité.
Un protocole de deuxième ligne comportant de l’étoposide 100mg/m2J1 et J5et du cisplatine 100 mg/m2 (EP) chez les patients échappant au CAV permettait d’obtenir plus de 50%
de RO. Ces résultats ont autorisé l’utilisation du protocole EP en première ligne [3].
Deux essais [4,5] ont comparé les protocoles CAV, EP, CAV/EP. Leurs résultats montrent des taux de réponses supérieurs pour le protocole EP, mais une survie identique.
Toutefois les protocoles CAV ou CAV/EP apparaissent plus toxiques sur le plan hématologique.
L’adjonction de l’étoposide et du cisplatine à la doxorubicine et au cyclophophamide a amélioré les taux de réponses objectives mais avec une toxicité plus marquée.
L’ifosfamide [6] a été utilisé en polychimiothérapie essentiellement dans deux types de protocoles: L’ICE (Ifosfamide, Carboplatine, Etoposide) et le VIP (Ifosfamide, Etoposide, Taux de réponse % (RP+RC)
Anti-cancéreux 1ère ligne 2ème ligne
Cisplatine 30 11
Cyclophosphamide 43 -
Doxorubicine 22 20
Epirubicine 44 -
Etoposide 55 16
Ténéposide 51 15
Vincristine 42 0 ?
Ifosfamide 58 50
Carboplatine 79 9
Efficacité des agents anti-cancéreux classiques en monochimiothérapie dans le traitement des CBPC
Tableau I
Taux de réponse % (RP+RC)
Anti-cancéreux 1ère ligne 2ème ligne
Docetaxel 25 8
gemcitabine 27 2
irinotécan 50 31
paclitaxel 35 -
topotécan 39 21
vinorelbine 27 16
Efficacité des nouveaux agents anti-cancéreux en mono-chimiothérapie Tableau II
Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 35 H. Errihani et coll.. Chimiothérapie dans le carcinome bronchique à petites cellules
Eisplatine). Ces deux protocoles donnent également des médianes de survie comparables à celles des protocoles précédents au prix d’une hémato-toxicité importante avec plus de 50% de toxicité hématologique de garde III et IV de l’OMS.
Les chimiothérapies alternant des associations ayant des mécanismes d’action différents n’ont pas démontré de supériorité.
Le nombre de 4 à 6 cycles reste le standard actuel selon le stade de la maladie. Il n’a pas été démontré d’avantages en terme de survie à poursuivre une chimiothérapie au delà de six cycles.
Les nouvelles associations
Les résultats intéressants de monochimiothérapie des taxanes (docétaxel, paclitaxel) et des anti-topo-isomérases I (irinotécan, topotécan), la vinorelbine et de la gemcitabine ont amené à de nouvelles associations soit avec l’association étopside et cisplatine, soit avec de nouveaux produits. Parmi ces associations actuellement en cours d’investigations et qui sont prometteuses, l’association paclitaxel et carboplatine avec 67% de RO et 82 % pour l’association paclitaxel, étoposide et cisplatine, voire même 100% pour l’association paclitaxel- topotécaneen 1ère ligne [7].
Les résultats sont encourageants et attendent confirmation par des études phase III.
LA CHIMIOTHERAPIE HAUTE DOSE
La forte chimiosensibilité du CPC a amené à proposer des augmentations d’intensité de dose par chimiothérapie intensive. L’étude randomisée d’Arriagada [8] a montré que l’augmentation de 25% de la dose de cyclophosphamide et de cisplatine à la premiére cure de chimiothérapie permet d’obtenir un gain de survie. Les autres études d’intensification sont négatives.
Un exemple de ces études est celle de Humbet [9] randomisant une intensification tardive avec greffe de moelle autogénique après chimiothérapie standard. cette étude n’a pas montré l’avantage de survie.
L’utilisation de facteures de croissance hématopoïétiques et de greffons de cellules souches sanguines à incité au développement de protocoles de chimiothérapie intensive première dans les formes localisées avec l’espoir d’améliorer la survie en augmentant la dose intensité des agents anti-cancéreux.
LA BIOTHERAPIE
L’échec des thérapeutiques conventionnelles dans l’amélioration de pronostic des CPC a conduit à réfléchir à d’autres traitements innovateurs.
Théoriquement, cette maladie représent une excellente approche à une biothérapie adjuvante.
Mattson [10] était le premièr à trouver un avantage de survie par le traitement par interféron αen entretien après dans une étude randomisée comparant une chimio- radiothérapie versus pas de traitement. Les résultats n’ont pas été confirmés par l’étude de kelly [11].
Une autre étude a été publiée récemment sous forme de résumé pour démontrer l’avantage d’un traitement par interféron α. La survie à 2 ans est 22% versus 13% dans le bras sans interféron.
Une autre approche adjuvante récemment en cours d’étude est l’utilisation des inhibiteurs de la matrice métalloprotéise (MMPI) adressée contre le MMP qui lorsqu’il est exprimé par la tumeur contribue à la progression et au développement des métastases. Elle est un indicateur du mauvais pronostic [12].
Certains anticorps monoclonaux dirrigés contre certains antigènes exprimés par la tumeur sont en cours d’études.
LA CHIMIOTHRAPIE STANDARD INTEGREE DANS LE TRAITEMENT DU CPC
La chimiothérapie première ligne : dans les formes localisées :
L’étoposide combiné au cisplatine représente le protocole standard utilisé dans le traitement du CPC localisé combiné à la radiothérapie (alternée ou concomitante). Les autres nouvelles associations combinées à la radiothérapie sont en cours d’études et attendent confirmation.
dans les fromes disséminées :
L’étoposide et le cisplatine restent les deux drogues majeures dans cette indication et toutes les autres associations intégrant un ou deux de ces produits dans leurs combinaisons Ainsi nous avons plusieurs associations efficaces mais plus toxiques nécessitant des facteurs de croissance : CAE (Cisplatine, Adriamycine, Etoposide), PCAE (Cisplatine, Adriamycine, Etoposide, Cyclophosphamide), VIP (Ifosfamide, Platine, Etoposide),ICE (ifosfamide, carboplatine, etoposide).
Le standard reste l’EP pour deux raison : son efficacité et sa bonne tolérance par rapport aux autres associations.
La chimiothérapie deuxième ligne des rechutes
La médiane de survie d’un CPC en rechute après une première ligne de chimiothérapie est de l’ordre de 3 mois.
On peut distinguer les récidives précoces et les rechutes tardives chez les survivants à long terme.
36 Maroc Médical, tome 25 n°1, mars 2003 Chimiothérapie dans le carcinome bronchique à petites cellules H. Errihani et coll.
Les récidives précoces ou les progressions sous traitement restent de très mauvais pronostic.
Après le CAV, on peut proposer l’EP et inversement.
Il semble toutefois que l’on obtienne plus de réponses avec la séquence CAV puis EP (20 à 50%) qu’avec la séquence EP suivie de CAV (8%) mais sans gain en terme de survie [13].
Les autres malades ayant déjà eu les deux associations doivent être intégrés dans des protocoles de recherche clinique pour tester les nouvelles drogues ou de nouvelles modalités thérapeutiques.
CONCLUSION
Le C.P.C est parmi les tumeurs solides les plus chimiosensibles, l’étoposide+cisplatine reste l’association standard. Elle est intégrée à la radiothérapie surtout dans les formes localisées.
Les résultats de nouvelles associations ainsi que des autres modalités thérapeutiques sont très encourgeants et attendent confirmation.
1- Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N.Engl.
J.Med 1992 ; 327 :1434-41.
2-Thatcher N, Lee S.M, Wall P.J et al. dose intensity in small cell lung cancer. Semin Oncol 1998 ; 25 (suppl.4) : 12-8.
3-Evans W.K, Osoba D, Feld R et al. Etoposid (VP16) and cisplatin : an effectiv treatement for relapse in small cell lung cancer. J Clin oncol 1985 ; 69 ;479-81.
4-Fukuoka M, Furuse K, Saijo N et al. Randomized trial of cyclophosphamid, doxorubicin and vincristin verus cisplatin and etoposid versus alternation of these three regimens in small cell lung cancer. J Natl cancer Inst 1981;
83 :855-61.
5-Roth B.J, Johnson D.H, Einhorn L.H et al. randomized study of cyclophosphamid, doxorubicin and vincristin vesus alternation of these two regimens inextensive small cell lung cancer : a phase III trial of the Southeatern Cancer Study Group.J clin oncol 1992 ; 10 : 282-91.
6- Loehrer P J, Ansor R, Gonin R et al. cisplatin plus etoposid with and without ifosfamid in extensive small cell lung cancer : a Hoosier Oncology Group.J clin Oncol 1995; 13 :2594-9.
7-Gligorou J, Couteau C, Debourdeau et al. le carcinome bronchique à petites cellules. Bull cancer, 1999 ; 3 :5-15.
8-Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon J.P et al. Initial
chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small cell lung cancer. N Engl J Med 1993; 329 : 1848-52.
9-Humblet Y, Syman M, Boslay A et al. late intensification chemotherapy with antologus bone marrow transplantation in selected small cell carcinom of the lung : a randomized study.
J clin oncol 1987; 5 :1864-1873.
10- Mattson K, Niiramen A, Pyrhonen S et al. natural interferon alfa as maintenance therapy for small cell lung cancer. Eur. J cancer 1992; 28A :1387-1391.
11-Kelly K, Crowley J.J, bunn P.A et al. role of recombinant interferon alfa 2a maintenance in patient with limited stage small cell lung cancer responding to concurrent chemo radiation: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1995; 13 :2924-2930.
12-Babic M B, Khakha R, Tsao M. et al. Expression and prognostic significance of metalloproteinase and their tissue inhibitions in patient with small cell lung cancer. J Clin oncol 1999 ;17 :1802-1808.
13-Roth B J, Johnson D.H, Einhorn L.H et al : Randomized study of cychophamid, doxorubicin and vincristin versus cisplatin and etoposide verus alternation of these two regimens in extension small cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J clin Oncol 1992 ; 10 :282-91.
