de la voie excrétrice supérieure et impact sur la survie : une revue systématique

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Facteurs pronostiques des tumeurs

de la voie excrétrice supérieure et impact sur la survie : une revue systématique

pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie

Prognostic factors of upper tract urothelial carcinomas and impact on survival: A systematic review for the yearly scientific report of the French National Association of Urology

P. Colin ^{a ,∗, f} , J. Irani ^b , S.J. Drouin ^{c , d} , S.F. Shariat ^e , M. Rouprêt ^{c , d}

aServiced’urologie,hôpitalprivédelaLouvière,généraledesanté,69,ruedelaLouvière, 59000Lille,France

bServiced’urologie,centrehospitalieruniversitaireLaMilétrie,2,ruedelaMilétrie, 86021Poitiers,France

cServiced’urologiedel’hôpitaldelaPitié-Salpêtrière,AP—HP,83,boulevarddel’Hôpital, 75013Paris,France

dUPMCuniversitéParis06,GRC5,ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie, 75005Paris,France

eDepartmentofurology,medicaluniversityofVienna,Vienna,Autriche

fServiced’urologie,hôpitaldeSeclin,rued’Apolda,59113Seclin,France

Rec¸ule3juillet2014;acceptéle22juillet2014 DisponiblesurInternetle6septembre2014

MOTS CLÉS Carcinome urothélial ; Uretère ; Bassinet ;

Résumé

Objectif.—Lebutdecetravailétaitdedécrirelesprincipauxfacteurspronostiquesidentifiés avecunimpactsurlasurviedespatientsdiagnostiquésavecunetumeurdelavoieexcrétrice supérieure(TVES).

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:docpierrecolin@gmail.com(P.Colin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.07.013

1166-7087/©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

Pronostic ; Récidive ; Survie ;

Modèle prédictif ; Nomogramme

Matérieletméthodes.—Une revue systématique de la littérature a été réalisée en utili- santlemoteurderecherchePubmedsansrestrictiondepériodeaveclesmotscléssuivants (MeSH):urothelialcarcinoma;ureter;renalpelvis;prognosis;recurrence;survival;predic- tivemodels;nomogram.

Résultats.—Leniveaudepreuveétaitfaible(3)danstouteslesétudes.Ilexistait4catégories defacteurspronostiquesdanslesTVES:cliniques(caractéristiquesdupatientetdelatumeur), chirurgicaux,anatomopathologiquesetmoléculaires.Lesfacteurspronostiquespréopératoires lesplusimportantsétaientlataille>3cm,legrade(biopsie),la multifocalité,unehydroné- phroseimportante, lescomorbidités(ASA),lestatutECOGetledélaiopératoire(>3mois).

Aprèschirurgie,lesfacteurspronostiqueslesplusimportantsétaient:lestade,legrade,lecar- cinomeinsitu,lesembolestumorauxetl’invasionganglionnaire.Labiologiedel’inflammation (CRP) pourrait être utile dansla prédiction des stades localementavancés. Les marqueurs moléculairessontencoreenévaluation.

Conclusion.—L’identificationdefacteurspronostiquesdesTVESaprogresséaucoursdeces dernièresannées.Cesfacteurssontàprendreenconsidérationseulsougroupésauseind’outils prédictifspourdétermineraumieuxlasurviedesmalades.

©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS

Urothelial carcinoma;

Ureter;

Renal pelvis;

Prognosis;

Recurrence;

Survival;

Predictive models;

Nomogram

Summary

Aim.—Todescribethemainprognosticfactorswithanimpactonsurvivalofpatientsdiagnosed withuppertracturothelialcarcinomas(UTUC).

Materialandmethods.—AsystematicreviewoftheliteraturehasbeenperformedusingPub- medwithouttimelinerestrictionwiththefollowing keywords(MeSH):urothelial carcinoma;

ureter;renalpelvis;prognosis;recurrence;survival;predictivemodels;nomogram.

Results.—Thelevelofevidencewaslow(3)ineveryavailablestudies.Therewere4categories ofprognosticfactorsinUTUCs:clinical(patientandtumorcharacteristics);surgical;pathologi- calandmolecular.Themostimportantpre-operativeprognosticfactorswere:size>3cm,grade (biopsyandcytology);multifocality;importanthydronephrosis;co-morbidity(ASA),ECOGsta- tus,andasurgicaldelayofnomorethan3months.Aftersurgery,themostimportantprognostic factorsare:stage,grade,carcinomainsitu,lymphovascularinvasionandlymphnodeinvolve- ment.Serummarkersfrominflammation(CRP)couldbeusefulforthepredictionofadvanced stages.Molecularmarkersarestillunderevaluation.

Conclusion.—TheidentificationofprognosticfactorsinUTUChasimprovedoverthepastyears.

Theseprognosticfactorscanbeconsideredalonebutalsoasapanelorinsidepredictivetools topredictaccuratelypatient’ssurvival.

©2014ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Les tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) sont diagnostiquées dans 60 % des cas à un stade musculo-invasif [1,2]. Le pronostic des TVES est hétérogène et difficile à prédire d’un patient à l’autre [3]. Les recommandations des sociétés savantes concernant les TVES ont toujours été fon- dées sur des données rétrospectives et des échantillons de petite taille. Depuis cinq ans, la recherche clinique a permis d’explorer de fac ¸on plus approfondie les facteurs pronos- tiques des TVES sous l’impulsion de groupes collaboratifs.

Le rôle des facteurs pronostiques et leur inclusion dans des modèles prédictifs est susceptible d’aboutir à une prise en charge des patients plus individualisée.

Le but de ce travail était de rapporter les principaux facteurs pronostiques établis à ce jour dans les TVES en les regroupant en quatre catégories distinctes : clinique (caractéristiques du patient/de la tumeur), chirurgicale, anatomopathologique et moléculaire.

Matériel et méthodes

Une revue exhaustive et systématisée de la littérature a

été effectuée en utilisant le moteur de recherche Pubmed

sans restriction de période mais en limitant la recherche aux

travaux en anglais ou en franc ¸ais. La recherche a été réa-

lisée à partir des mots clés suivants issus du MeSH seul ou

en combinaison :

;

;

;

;

;

;

;

Parmi les 850 articles de la recherche initiale,

101 publications ont été retenues sur des critères qualitatifs

inhérents à la méthodologie, la pertinence et/ou la taille

de l’échantillon. Le niveau de preuve de l’ensemble des

publications était faible (niveau 3) en l’absence d’étude

prospective et/ou randomisée disponible. En pratique,

quatre catégories de facteurs pronostiques ont été indi-

vidualisées : clinique (patient ou tumeur), chirurgicale,

anatomopathologique et moléculaire. La synthèse a été divi-

sée en deux parties distinctes : les facteurs préopératoires

(cliniques, chirurgicaux) et les facteurs postopératoires (anatomopathologiques et moléculaires).

Résultats

Facteurs pronostiques préopératoires

L’orientation thérapeutique du patient en préopératoire est essentielle afin de ne pas sous-traiter un patient nécessitant un traitement radical ou inversement. Le développement de l’urétéro-pyélo-caliscopie moderne et de l’imagerie per- met aujourd’hui de sélectionner une population de malades susceptibles de recevoir un traitement conservateur. A contrario, certains patients présentent d’emblée une mala- die localement avancée pour laquelle la chimiothérapie néoadjuvante peut être discutée.

Facteurs pronostiques cliniques en rapport avec le patient

Le sexe féminin n’est plus considéré comme un facteur pro- nostique de survie dans la littérature [4—6]. Toutefois, il a été constaté que les femmes avaient une TVES histologique- ment plus avancées au moment du diagnostic [4,7].

Inversement, l’âge élevé a été rapporté comme un facteur pronostique corrélé à une survie spécifique (SSP) défavorable [8—10].

Le retentissement de la maladie tumorale est évaluée par le score d’état général (score ECOG-Perfomance Status) ou par les comorbidités (score ASA) [10,11]. Ces deux sys- tèmes de classification préopératoire sont apparus comme des facteurs pronostiques indépendants en termes de survie globale (SG) [10,11]. Par ailleurs, le score ECOG—PS (≥ 1) était également un facteur indépendant de SSP [10,12,13].

L’altération de l’état général et le caractère sympto- matique de la tumeur au moment du diagnostic étaient associés à des TVES agressives et localement avancées.

Les patients qui présentaient des symptômes systémiques préopératoires (état de santé altéré comprenant anorexie, perte de poids, malaise, fatigue, fièvre, sueurs nocturnes ou toux) étaient porteurs d’une maladie au moins micro- métastatique. Cependant, l’indépendance de ce facteur en analyse multivariée n’a pas été retrouvée pour la SSP et la survie sans métastase (SSM) [6,14].

Le tabagisme actif au moment du diagnostic a été asso- cié à des conséquences négatives sur la survie des patients.

Seule une interruption de l’intoxication tabagique depuis au moins 10 ans était associée à un impact favorable sur la survie [15,16].

L’insuffisance rénale chronique au diagnostic pourrait constituer un facteur pronostique de maladie localement avancée [6,17]. Plus cette insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine < 60 mL/min), plus le risque d’une lésion agressive (stade et grade élevés) est important [17].

Cet élément est en défaveur d’un traitement conservateur qui constitue pourtant un impératif de nécessité pour cette classe de patients.

Les données de la littérature sont discordantes en ce qui concerne l’association de l’indice de masse corporel (IMC) avec les stades et grades tumoraux [18,19] ou avec la survie.

Certains auteurs ont identifié un IMC > 30 kg/m

comme un

facteur péjoratif uniquement pour la survie sans métastase (SSM) [18]. Pour d’autres, il y aurait également un impact négatif sur la SPP et la SG [19]. Un IMC < 18,5 impacterait aussi négativement les SSP et SSM [20].

La présence d’une hydronéphrose de haut grade est cor- rélée à un pronostic péjoratif pour les SSP et SSM [21—23].

Facteurs pronostiques en rapport avec la tumeur L’uroscanner (tomodensitométrie des voies urinaires sans et avec injection de produit de contraste avec coupes aux temps précoces et tardifs) est l’examen de référence pour la détection et le bilan de l’extension locorégionale des TVES. Le développement des scanners multibarettes a per- mis d’augmenter la précision diagnostique : amélioration de la détection et de la corrélation de la stadification cTNM aux résultats anatomopathologiques (de 59,5 % à 87,8 %) [24—26]. Cependant, la distinction des stades Ta à T2 est dif- ficile en imagerie et le risque de sous-stadifier des lésions reste réel (10 % environ) [24]. Des études expérimentales ont rapporté l’intérêt des séquences de diffusions en IRM pour définir le grade tumoral. Ainsi, la valeur de l’ADC pourrait être corrélée non seulement au grade tumoral mais égale- ment à l’immunomarquage par Ki67 qui est un marqueur de prolifération cellulaire [27,28].

La taille tumorale

La corrélation entre la taille mesurée au scanner et celle mesurée en anatomopathologie est bonne pour les TVES (r

= 0,83) voire excellente pour les lésions pyélo-calicielles [26]. Si le diamètre de 1 cm est généralement retenu pour limite de l’indication d’un traitement conservateur, il a été rapporté que les TVES pyélo-calicielles < 3 cm au scanner étaient de stade < pT2 dans 93 % des cas [26]. En cas de loca- lisation urétérale, un diamètre > 1,5 cm était associé à un stade

pT2 dans 42 % des cas [21].

L’hydronéphrose de haut grade

L’hydronéphrose de haut grade est généralement associée à l’existence d’une TVES de stade localement avancé et de haut grade [21—23].

La localisation tumorale/multifocalité

La controverse concernant l’influence de la localisation

est probablement expliquée par la manière de classer les

lésions qui diffère d’une étude à l’autre. Certains auteurs

(dont le groupe collaboratif international) ont considérés

que les lésions étaient soit pyélo-calicielle soit urétérale

et qu’en cas de localisations multiples, seul le siège de

la tumeur index devrait être pris en considération. Dans

ce cas, les TVES pyélo-calicielles étaient significativement

associées à des stades élevés [29—31]. Évaluée de manière

indépendante, ces mêmes auteurs ont décrit la multifoca-

lité comme associée à des TVES de haut grade et stade

[32]. Pour d’autres auteurs (dont les groupes collabora-

tifs franc ¸ais et canadien), les TVES étaient classées comme

pyélo-calicielles, urétérales ou les deux. Dans ce cas, c’est

la double localisation qui était corrélée de manière significa-

tive à des stades élevés [33—35]. Enfin, à stade équivalent,

il n’y avait pas de différence entre une tumeur de l’uretère

et des CPC.

L’architecture tumorale

Les tumeurs sessiles, telles qu’évaluées en endoscopie et en imagerie, étaient corrélées à des TVES de stade élevé, de haut grade et à un envahissement ganglionnaire [36,37].

Le grade

Un haut grade cytologique ou biopsique présentait une bonne corrélation avec un stade infiltrant (62 % et 62 à 100 %, respectivement) [23,38,39].

Le délai opératoire

Un délai opératoire > 3 mois impacterait défavorablement la survie des patients [40,41].

L’inflammation

L’inflammation induite par l’interaction entre les cellules immunitaires de l’hôte et la tumeur pourrait être associée à une lésion localement avancée. Ainsi, une CRP > 5 mg/L était associée à une maladie non confinée à l’organe (≥ pT3), agressive (haut grade) et à un envahissement ganglionnaire [42,43]. De même, un taux de fibrino- gène plasmatique > 370 mg/dL était associée à des stades musculo-invasifs et des grades élevés [44]. Le ratio polynu- cléaires neutrophiles/lymphocytes > 3,0 préopératoire était associé à un stade et à un grade élevés, à un envahissement ganglionnaire et à la présence d’emboles vasculaires tumo- raux [45—47]. L’anémie préopératoire (Hb

13 ou 12 g/dL chez les hommes et les femmes, respectivement) pourrait être associée à des TVES agressives [48].

À l’instar de ce qui est fait dans les tumeurs de la ves- sie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) depuis des années, Roupret et al. ont suggéré de regrouper les critères pronos- tiques les mieux établis dans les TVES afin de les classer en tumeurs de faible et de haut risque [49]. Ceci permettrait au clinicien d’orienter au mieux les patients vers une prise en charge thérapeutique adaptée (Tableau 1).

Outils de prédiction

Aucun de ces outils préopératoires rapportés n’a été validé dans une population externe.

Outils prédictifs d’un stade musculo-invasif ou loca- lement avancé

Margulis et al. ont développé un nomogramme utilisant les données préopératoires suivantes : grade tumoral, architec- ture et localisation tumorale. Leur modèle présentait une précision de 77 % pour prédire le risque de cancer localement avancé [50].

Brien et al. ont mis au point un outil prédictif basé sur la présence d’une hydronéphrose, d’un haut grade biopsique et d’une cytologie urinaire positive [23]. Lorsque les trois examens sont positifs, la valeur prédictive positive (VPP) du modèle était respectivement de 89 % et 73 % pour les stades musculo-invasifs et localement avancés respectivement. En cas de négativité de l’ensemble des facteurs, la VPP était de 100 % pour un stade n’infiltrant pas le muscle.

En combinant l’imagerie préopératoire et les données de l’endoscopie (envahissement local, hydronéphrose en ima- gerie, lésions de haut grade et localisation tumorale en urétéroscopie), Favaretto et al. ont créé un outil prédictif d’une précision de 70 % pour déterminer le risque de tumeur infiltrante et/ou localement avancée [51].

Récemment, le groupe collaboratif franc ¸ais a proposé un modèle prédictif de stade tumoral final basé sur la

Tableau1

Stratification des tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) à partir des variables préopératoires.

TVEShautrisque

Facteurs cliniques

Hydronéphrose

Haut grade biopsie urétéroscopie Haut grade cytologique

Taille tumeur > 1 cm

Aspect infiltrant en imagerie Maladie multifocale

Échec de traitement endoscopique de TVES de faible risque

Facteurs personnels Tabagisme actif

Antécédent de tumeur de la vessie

Facteurs cliniques Faible grade biopsique Faible grade cytologique Taille tumeur < 1 cm

Aspect non infiltrant en imagerie Maladie unifocale

Surveillance endoscopique rapprochée possible et acceptée par le patient

classification TNM en imagerie, la cytologie urinaire, la pré- sence d’une insuffisance rénale et le sexe [6]. Ce modèle avait une précision respective de 65 % et 67 % pour la pré- diction des stades musculo-invasif et localement avancé.

Outils prédictifs préopératoires de la survie après traitement radical

Hashimoto et al. ont mis au point une stratification du risque de récidive métastatique basée sur le stade locale- ment avancé en imagerie et l’hyperleucocytose neutrophile (≥ 4000/mm

) [52]. Le risque de métastase à 3 ans était de 91 % pour le groupe à faible risque contre 34 % pour le groupe à haut risque (p < 0,001). Sakano et al. ont mis au point un modèle similaire pour la survie spécifique incluant le stade localement avancé en imagerie, une cytologie de haut grade et l’hyperleucocytose > 7600/mm

[53].

Si la mortalité péri-opératoire après NUT (dans les 90 jours) est peu importante (4,4 %), il paraît nécessaire d’identifier les patients à risque chez qui l’attitude radicale peut conduire au décès. À partir des registres SEER, Jeldres et al. ont développé un modèle évaluant ce risque avec une précision de 73,4 %[54]. Ce modèle est cependant imparfait car il inclut des données anatomopathologiques obtenues après chirurgie (grade, stade pT, pN) en association à l’âge.

Les facteurs pronostiques postopératoires sont résumés dans le Tableau 2.

Facteurs pronostiques postopératoires

Les facteurs pronostiques postopératoires sont résumés dans

le Tableau 3.

Tableau2

Tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) : facteurs pronostiques préopératoires.

Taille > 3 cm Impact majeur

Multifocalité

Grade (biopsie, cytologie) Âge avancé

Consommation de tabac Exérèse de l’uretère distal Symptômes révélateurs ECOG- PS

1

Co-morbidités (ASA score) Symptômes révélateurs Hydronéphrose

Délai opératoire > 3 mois Localisation tumorale Race (Afro-américain) Obésité (IMC > 30)

Sexe Impact mineur

Facteurs chirurgicaux

La gestion de la collerette vésicale au cours de la NUT [55]

ainsi que la zone anatomique de dissection du curage gan- glionnaire associé [56,57] étaient des facteurs pronostiques impactant la survie des patients. Ils sont traités dans un autre chapitre du rapport de l’AFU consacré au traitement chirurgical des TVES.

Tableau3

Tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES) : facteurs pronostiques postopératoires.

Stade Impact majeur

Grade

Carcinoma in situ Collerette vésicale

Emboles vasculaires tumoraux Envahissement ganglionnaire Architecture tumorale sessile Marges chirurgicales

Nécrose tumorale Marqueurs moléculaires

Variant histologique Impact

mineur / en évaluation

Figure1. Courbedesurviespécifiqueaprèsnéphrourétérectomie enfonction dustaded’infiltrationdestumeursdelavoieexcré- tricesupérieure(TVES)(groupecollaboratiffranc¸aisn=750patients M0audiagnostic).

Facteurs anatomopathologiques Stades et grades tumoraux

Les stades et grades tumoraux constituent les facteurs pro- nostiques les plus importants des TVES [58,59]. Ainsi, les stades

pT2 étaient de mauvais pronostic en termes de SSP à 5 ans (Fig. 1, 2 et 3). Le grade histologique corrélé au stade tumoral est un élément pronostique reconnu. La plu- part des publications ont utilisé la classification OMS 1973, la période du début d’inclusion dans ces études commenc ¸ant avant 2004, année de l’élaboration de la nouvelle classifica- tion de l’OMS. Dans les TVES confinées à l’organe (pTa-pT2), la présence d’un grade histologique élevé était un élément défavorable en termes de SSM et de SSP. La problématique de la sous-classification des pT3 a été abordée ailleurs dans le rapport de l’AFU. Il faut simplement souligner que l’invasion macroscopique du parenchyme rénal et de la graisse péri- pyélique étaient des éléments de mauvais pronostic [60].

Les emboles vasculaires tumoraux (EVT)

Leur présence est un préalable à l’envahissement ganglion- naire, à la libération de cellules cancéreuses circulantes et à la formation de micro-métastases. Ces emboles sont retrouvés chez environ 15 à 20 % des patients porteurs d’une TVES et corrélés aux stades et grades tumoraux [61,62].

Le rôle pronostique défavorable de ces emboles a été mis en évidence dans la SSP et la SSM [61—63]. En l’absence d’envahissement ganglionnaire, les EVT constituaient un facteur de mauvais pronostic [62].

L’invasion ganglionnaire

L’invasion ganglionnaire est un facteur péjoratif important

avec une SSP à 5 ans de seulement 35 à 40 % en cas de sta-

tut pN+ [64]. Kondo et al. avaient montré dans leur série

une proportion de ganglions envahis de 0 %, 5 %, 24 % et 84 %

Figure2. Courbedesurviespécifiqueaprèsnéphrourétérectomie enfonctiondugradetumoral(OMS73)destumeursdelavoieexcré- tricesupérieure(TVES)(groupecollaboratiffranc¸aisn=750patients M0audiagnostic).

pour les patients porteurs d’une TVES respectivement de stade CIS/pTa/pT1, pT2, pT3 et pT4 [65,66]. Cette propor- tion était de 0 %, 11 % et 35 % en cas de grade G1, G2 et G3, respectivement. Si le curage ganglionnaire constitue un élément pronostique important, certaines réserves sont

Figure3. Courbede surviespécifiqueaprèsnéphrourétérecto- mie en fonction du grade tumoral (OMS 2004) des tumeurs de lavoieexcrétricesupérieure(TVES)(groupecollaboratiffranc¸ais n=750patientsM0audiagnostic).

à signaler : d’une part, les principes de standardisation du curage ganglionnaire décrits par Kondo et al. sont à valider de manière prospective [65,66] et, d’autre part, l’impact sur la survie reste controversé [57,64,65,67,68].

CIS concomitant

Sa présence est un facteur pronostique défavorable pour la SSP en cas de tumeur confinée à l’organe (< pT3) [69,70].

Atteinte des marges chirurgicales

L’atteinte des marges chirurgicales (R+) après NUT est cor- rélée à des stades localement avancés et aux localisations urétérales. Ce paramètre est significativement associé au développement des récidives métastatiques [71].

La nécrose tumorale

C’est un facteur indépendant de SSM avec une survie à 5 ans de 24 % s’il existe une nécrose étendue (> 10 % de la masse tumorale), 45 % en cas de nécrose focale (≤ 10 % de la tumeur), et 78 % en l’absence de celle-ci [72—74]. Elle semble plus fréquemment rencontrée en cas de localisation pyélique.

Variant histologique

Sa présence est corrélée à des stades et grades avancés mais son impact sur les SSP et SSM n’a pas été retrouvée en analyse multivariée [75].

Facteurs pronostiques moléculaires

Les patients avec une forte instabilité intratumorale des microsatellites (MSI) ont une meilleure SSP [76]. En cas de lésion pT2-T3 pN0 M0, le statut MSI permettrait de distinguer des patients de bon et de mauvais pronostic.

Le rôle pronostique de nombreux autres marqueurs molé- culaires a été évalué dans des études rétrospectives de petits effectifs [77—80]. Aucun de ces marqueurs n’est cependant aujourd’hui utilisé en pratique clinique quo- tidienne. Le Tableau 4 expose les différents marqueurs moléculaires rapportés dans la littérature.

Outils de prédiction

Sur la période 2010—2012, trois nomogrammes postopéra- toires pour prédire la SSP ont été proposés par deux groupes collaboratifs multicentriques [54,58,81] :

•

le seul nomogramme à avoir eu une validation externe est celui du groupe collaboratif franc ¸ais combinant cinq variables (âge, localisation tumorale, stade et grade tumoraux et le statut ganglionnaire) avec une précision de 78 % pour la SSP à 5 ans [58,82] ;

•

un nouveau nomogramme réunissant les deux popu- lations de patients de ces deux groupes collaboratifs (3387 patients) a permis d’estimer la SSP à 5 ans avec une précision de 80 % (95 % IC, 0,77—0,86) [83]. Celui-ci se base sur cinq variables que sont l’âge, le stade pT, le sta- tut ganglionnaire, l’architecture tumorale et la présence d’emboles vasculaires ;

•

enfin en 2014, toujours à partir des données de ces

2 groupes collaboratifs, Seisen et al. ont publié un nomo-

gramme basé sur 2233 patients traités par NUT pour une

TVES pT1-3, N0-x, M0 sans chimiothérapie néoadjuvante

[59]. En se basant sur l’âge, le stade pT, le grade, la

localisation, l’architecture tumorale et la présence d’EVT,

Tableau4

Facteurs pronostiques moléculaires potentiels.

Marqueurs Fonction Détection Commentaires Références

Tissulaires

Cadhérine-E Adhésion cellulaire IHC Facteur indépendant

de SSM

Fromont et al., en 2005

Snail Transition

épithélio-mésenchymateuse

IHC Facteur indépendant de SSM et de SSP

Kosaka et al., en 2010

Antigène Ki-67 Prolifération IHC Facteur indépendant

de SSM et de SSP

Kamai et al., en 2000

Jeon et al., en 2010

HIF-1␣ Angiogenèse IHC Facteur indépendant

de SSM

Nakanishi et al., en 2005

p53 Régulation cycle cellulaire IHC Associé à un stade pT élevé et à la récidive tumorale

Zigeuner et al., en 2004 p63 Régulation cycle cellulaire IHC Associé à un stade pT

élevé et à la récidive tumorale

Zigeuner et al., en 2004

Survivin Apoptose IHC Associé à un stade pT

élevé

Nakanishi et al., en 2002

Bcl-2 Apoptose IHC Associé à un stade pT

élevé

Nakanishi et al., en 1998

Télomérase (RNA) Maintien intégrité ADN FISH Facteur indépendant de SSM

Nakanishi et al., en 1999

EGFR Croissance et

différenciation cellulaire

IHC Associé à un stade pT élevé

Leibl et al., en 2008

CD24 Adhésion cellulaire IHC Associé à un stade pT

et grade cytologique élevé, EVT

Winkler et al., en 2007

Génériques

MSI Maintien intégrité ADN PCR Facteur indépendant

de SSP

Roupret et al., en 2004

Roupret et al., en 2005

Roupret et al., en 2010

FGFR-3 Différenciation et prolifération cellulaire

PCR Associé à un faible stade pT et grade et à une meilleure SSP

Van Oers et al., en 2009

SSP:surviespécifique;SSM:surviesansrécidivemétastatique;EVT:embolesvasculairestumoraux;MSI:instabilitédesmicrosatellites; IHC:immuno-histochimie;FISH:fluorescenceinsituhybridization;PCR:polymerasechainreaction.

la précision à prédire la SSP était de 81 % (95 % CI, 0,78—0,85).

L’intégration de marqueurs biologiques dans les futurs modèles prédictifs de survie constitue un défi important [53,84].

Facteurs pronostiques postopératoires de récidive vésicale

Une récidive vésicale après traitement radical a été rap- portée dans 20 à 50 % des cas de TVES. L’identification des facteurs de cette récidive devrait permettre d’orienter les patients à risque vers une instillation précoce et

systématique de mitomycine après NUT [85—87]. Les fac- teurs pronostiques de récidive vésicale après NUT étaient :

•

un âge avancé [85,88] ;

•

un antécédent de lésion vésicale : [85,89] ;

•

le sexe masculin ;

•

la consommation tabagique élevée [85,90] ;

•

la présence de CIS concomitant [33,69,88,89] ;

•

la multifocalité tumorale [33,69,88,89] ;

•

la localisation urétérale, et plus particulièrement le tiers distal de l’uretère [85,89—94] ;

•

stade tumoral : un stade tumoral musculo-invasif (≥ pT2)

était significativement associé à un taux de récidive vési-

cale important [85,89—94] ;

•

d’autres pistes ont été proposées mais nécessitent confir- mation :

◦

les résultats concernant l’impact de la taille tumo- rale sur les récidives vésicales sont contradictoires dans la littérature [92,94]. Pour ces mêmes auteurs, la présence d’une nécrose tumorale étendue

10 % pourrait être un élément péjoratif de cette survie [92,94],

◦

un IMC > 30 kg/m

pourrait être associé à des récidives vésicales plus fréquentes de part la difficulté à obtenir une collerette vésicale chez les patients obèses [18],

◦

une surexpression de Ki67 au sein de la lésion tumorale ainsi que l’amplification 20q13.2 pourraient constituer des facteurs de risque de récidive vésicale après NUT [95,96],

◦

un nomogramme permettant de prédire la survie sans récidive vésicale des patients après NUT a été récemment proposé [85]. Il tient compte des fac- teurs généraux et tumoraux (âge, sexe, lésion vésicale préalable, localisation, stade pT et pN, présence de CIS concomitant) mais également chirurgicaux (voie d’abord, gestion du bas uretère). Ce modèle nécessite d’être validé avant de pouvoir être utilisé en pratique quotidienne.

Conclusion

Les efforts de recherche des groupes collaboratifs multi- centriques a permis de faire progresser la connaissance des facteurs pronostiques des TVES au cours de ces dernières années, bien que le niveau de preuve de ces études reste faible. Des collaborations internationales prospectives sont aujourd’hui nécessaires pour valider et faire progresser les outils prédictifs en intégrant les données moléculaires.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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