Traitements non chirurgicaux des tumeurs de la voie excrétrice supérieure :

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Traitements non chirurgicaux des tumeurs de la voie excrétrice supérieure :

état-de-l’art pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie

Non-surgical treatment modalities available for the treatment of upper tract urothelial carcinomas: State-of-the-art for the yearly scientiﬁc report of the French National Association of Urology

F. Audenet

^a

, M. Rouprêt

^b^,^c

, N. Houédé

^d

, P. Colin

^e^,∗,^f

aServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou(HEGP),Assistance

publique—HôpitauxdeParis(AP—HP),universitéParisDescartes,20,rueLeblanc,75015 Paris,France

bServiced’urologie,hôpitaldelaPitié-Salpêtrière,AP—HP,75013Paris,France

cUPMC—universitéParis06,GRC5,ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie, 75005Paris,France

dServiced’oncologiemédicale,CHUCaremeau,facultédemédecinedeNîmes,4,ruedu Professeur-Robert-Debré,30029Nîmes,France

eServiced’urologie,hôpitalprivédelaLouvière,généraledesanté,69,ruedelaLouvière, 59000Lille,France

fServiced’urologie,hôpitaldeSeclin,rued’Apolda,59113Seclin,France

Rec¸ule9juin2014;acceptéle6juillet2014 DisponiblesurInternetle27août2014

MOTSCLÉS Carcinome urothélial; Uretère; Bassinet; Chimiothérapie; Radiothérapie; Instillations

Résumé

Introduction.—L’objectifdecetarticleétaitdeproposerunétat-de-l’artconcernantlesdif- férentstraitementsnonchirurgicauxàdispositiondesurologuespourlapriseenchargedes tumeursdesvoiesexcrétricessupérieures(TVES).

Matérielsetméthodes.—Une revuede la littératureaété effectuée àpartir desbases de donnéesMedlineetEmbaseàl’aidedes mots-cléssuivants:carcinomeurothélial;uretère; bassinet;chimiothérapie;radiothérapie;instillations.

Résultats.—LestraitementsmédicauxdesTVESreposentprincipalementsurlatransposition desprincipesdepriseenchargedestumeursdelavessie,quecesoitpourl’instillationd’agents

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:docpierrecolin@gmail.com(P.Colin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.07.002

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TraitementsnonchirurgicauxdesTVES 1031 topiquesadjuvants,lachimiothérapieoularadiothérapie.L’incidencefaibledecettepatholo- gieet,decefait,lemanqued’essaisprospectifsrandomisésnepermettentpasd’apporterun niveaudepreuveélevéàl’intérêtdecestraitementsmédicaux.

Conclusion.—LapriseenchargemédicaledesTVESestfondéeavanttoutsurl’avissubjectif desexperts,encombinaisonavecletraitementchirurgical.Lescollaborationsinternationales récentesdevraientpermettred’apporterdesréponsesplusconcrètesdansunavenirproche.

KEYWORDS Urinarytract;

Urothelialcarcinoma;

Ureteralcancer;

Renalpelviscancer;

Chemotherapy;

Radiotherapy;

Instillation

Summary

Introduction.—Our purpose was to provide astate-of-the-art regarding the different non- surgical treatmentmodalities available for urologistsin themodern management ofupper urinarytractcarcinoma(UTUC).

Materialsandmethods.—AsystematicreviewoftheliteraturewascarriedoutonMedlineand Embasedatabases:urinarytract;urothelialcarcinoma;ureteralcancer;renalpelviscancer;

chemotherapy;radiotherapy;instillation.

Results.—ThemedicaltreatmentofUTUCisbasedontheextrapolationofdatacomingfrom bladdercancerstudies.Itisbasedoninstillationoftopicalagentsintheuppertract,chemo- therapyorradiotherapy.However,thefactthatUTUCsarescarceandthelackofrandomized prospectivetrialsdonotprovidedeﬁnitiveconclusionsontheimpactofthesetreatments.

Conclusion.—TheoptimalmedicalmanagementofUTUCismostlybasedonexpert’sopinion sofarincombinationwiththesurgicaltreatment.TheinternationalcollaborationsforUTUC thathavebeendevelopedinrecentyearsshouldprovideconcreteanswersinthenearfuture.

Introduction

Le traitement des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES) a connu peu d’évolution ces dernières années.Si le traitementde référencedes TVESlocalisées reste la néphro-urétérectomie (NUT) avec exérèse de la collerettevésicale, letraitement chirurgicalconservateur peut être proposé dans certainestumeurs debas grade à unstadelocalisé,aveclapossibilitéd’instillationsd’agents topiquesadjuvants[1].Danslesformeslocalementavancées oumétastatiques,lachimiothérapiepériopératoireestpro- posée,paranalogieaveclapriseenchargedestumeursde lavessie.L’intérêtd’uneradiothérapieadjuvantepouramé- liorerlecontrôlelocaldelamaladieestégalementdiscuté [2].

L’objectif decet articleétaitde présenterunétat-de- l’artconcernantlesdifférentstraitementsnonchirurgicaux pourlapriseenchargedesTVES.

Matériels et méthodes

Les données sur les traitements médicaux des TVES ont étéexploréesdansMedline(http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com/) en utilisant les mots-clés MeSHsuivantsouunecombinaisondeces mots- clés: upper tract urothelial carcinoma; ureteral cancer; renalpelvis cancer; chemotherapy; radiotherapy; instil- lation. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants: méthodologie,languedepublication(anglais/franc¸ais),per- tinenceparrapportausujettraitéetdatedepublication.

Ainsi,293articlesontétérevuset67ﬁnalementsélection- nés.

Résultats

Instillations dans la voie excrétrice urinaire supérieure

Lapremièresériedepatientsayanteudesinstillationsendo- cavitairesdeBCGenadjuvantd’unerésectionpercutanée d’uneTVESaétérapportéeparSmithetal.en1987[3].Si l’expériencedecesinstillations(BCGoumitomycineC)est peuétudiée dans lalittérature (moinsde 300cas), lafai- sabilitéenestrapportée,aussi bienàviséecurative pour des lésions de carcinome in situ (CIS) (Tableau 1), qu’en thérapeutiqueadjuvanteaprèstraitementconservateurde lésionsTa/T1(Tableau2).

Techniquesd’instillationdesTVES

Ladifﬁculté deréalisation des instillations résidedans la perfusionauseindelavoieexcrétriceurinairesupérieure (VES)etsonmaintienaucontactdel’urothélium,letemps nécessaire pour espérer une action anti-tumorale. Deux principalestechniquesontétédécrites.

Instillationantérogradeparnéphrostomie[4]

Aprèslamiseenplaced’unesondedenéphrostomiechez un patient en décubitus dorsal, une opaciﬁcation de la VES malade est réalisée aﬁn d’éliminer tout obstacle.

L’instillation consisteensuite au passage par la sonde de néphrostomie de 360mg de BCG Pasteur^® ou de 243mg

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Tableau1 Principalessériesd’instillationsdeBCGdanslesvoiesexcrétricesurinairessupérieurespourCIS.

Études Nombrede

patients

Nombre d’unitésrénales

Mode d’instillation

Tauxde réponse

Tauxde récidive

Suivi (mois)

Sharpeetal.,1993[48] 11 17 Rétrograde 76%

(13/17)

18%(2/11) 49

Yokogietal.,1996[49] 5 8 Antérograde

ou rétrograde

63%(5/8) 0%(0/8) 10—46

Nishinoetal.,2000[50] 6 6 Rétrograde 100%(6/6) 0%(0/6) 22

Nonomuraetal.,2000[12] 9 11 Rétrograde 82%(6/11) 22%(2/9) NR

Okuboetal.,2001[51] 11 14 Rétrograde 64%(9/14) 45%(5/11) 18—82

Thalmannetal.,2002[9] 22 25 Antérograde 88%

(22/25)

55%(12/22) 42

Irieetal.,2002[52] 9 13 Rétrograde 100%

(13/13)

11%(1/9) 36

Miyakeetal.,2002[53] 16 16 Antérograde

ou rétrograde

81% (13/16)

19%(3/16) 30

Hayashidaetal.,2004[54] 10 11 Antérograde

ou rétrograde

100% (11/11)

50%(5/10) 51

Kojimaetal.,2006[13] 11 13 Rétrograde 77%

(10/13)

27%(3/11) 1—76

Giannarinietal.,2011[10] NR 42 Antérograde NR 40%(17/42) 42

d’ImmuCyst^®diluédans150mLdesérumphysiologiqueavec une pression de 20cm d’eau. Le produit est délivré en continupendant2heuresavecundébitde1mL/min(Fig.1).

Passécedélai,lasondedenéphrostomieestclampéeetle patienturineaﬁnd’éliminerleproduit.

Aﬁn d’éviter toute hyperpression au sein de la VES et ainsi le passage pyélo-veineux, une technique modiﬁée d’instillationaétédécrite.Celle-cifaitappelàunesonde

Figure 1. Technique d’instillation antérograde à travers une sondedenéphrostomie.

denéphrostomie3voies dontl’uneestendrainagelibreà 20cmduniveaudurein.

Lasondedenéphrostomieestmaintenueenplaceetles instillationssontconduitesdefac¸onhebdomadairependant 6semaines.

Une étude de phase 1 prospective est actuellement ouvertepourévaluerl’efﬁcacitédelavalrubicineparcette voie(ClinicalTrials.govIdentiﬁer:NCT01606345).

Instillation rétrogradeà traversune sondedouble J [5]

Cettetechniqueconsisteàutiliserlerefluxvésico-urétéral iatrogène induit parlamise enplaced’une endoprothèse doubleJ(CH6ou-7).Afindenepasimposerdesurpressionà laVEStraitée,ouaucontraired’hypopressionnepermettant parunrefluxefficace,ilconvientd’évaluerlevolumeopti- malàinstillerdanslavessie.Ceciestréaliséaupréalable parl’obtentiond’uneopacificationrétrogradesatisfaisante delaVESlorsdelamiseenplacedel’endoprothèsechezle maladeenpositiondeTrendelenburg. Laquantitédupro- duit à instiller est alors diluée dans le volume de sérum physiologiqueainsidéterminé.

Durant6semaines,chaqueinstillationhebdomadaireest réaliséeenintravésical,chezunpatientmaintenuenposi- tiondeTrendelenburg,pendant15à30minutes.

Résultats

LesinstillationsdanslaVESsemblentdiminuerlafréquence desrécidiveslocalessansaméliorationdelasurvie[6—8].En

(4)

TraitementsnonchirurgicauxdesTVES 1033

Tableau2 Principalessériesd’instillationsd’agentstopiquesadjuvantsdanslesvoiesexcrétricesurinairessupérieures aprèsdestructiondeTVESTa/T1.

Études Nombrede

patients

Nombre d’unitésrénales

Typede traitement

Mode d’instillation

Tauxde récidive

Suivi (mois) Smithetal.,1987

[3]

6 6 MitomycineC

(1) BCG(5)

Antérograde 17%(1/6) 9,5

OrihuelaetSmith, 1988[55]

6 6 BCG Antérograde 17% 19

[5pt]Schoenberg etal.,1991[56]

9 9 BCG Antérograde 11%(1/9) 24

Easthamet Huffman,1993 [15]

7 7 MitomycineC Rétrograde 29%(2/7) 12

Vasavadaetal., 1995[57]

8 8 BCG Antérograde 37% 24

Martínez-Pi˜neiro etal.,1996[7]

32 36 MitomycineC

(14) BCG(11) Thiotépa (5) IFN-2␣(1)

Antérograde ou

rétrograde

MitomycineC: 14%

BCG: 12,5% Thiotépa: 40%

31

PateletFuchs,1998 [5]

13 17 BCG Rétrograde 12%(2/17) 15

Clarketal.,1999 [58]

17 18 BCG Antérograde 33%(6/18) 11

JabbouretSmith, 2000[59]

13 BCG Antérograde 23%(3/13) 59

Thalmannetal., 2002[9]

15 16 BCG Antérograde 87%

(14/16)

42

Rastinehadetal., 2009[14]

NR 50 BCG Antérograde 18/50

(36%)

61

Giannarinietal., 2011[10]

NR 22 BCG Antérograde 13/22

(59%)

42

Aboumarzouketal., 2013[8]

19 20 MitomycineC Rétrograde 7/20(35%) 24

l’absenced’instillation,ces récidivessont trèsfréquentes (50 à 80% des cas) et justiﬁent une surveillance accrue [1,6,7].

Ilconvientcependant dedifférencierlesrésultats rap- portéspourletraitementcuratifdesCISuniquesetceuxdu traitementadjuvantdesrésections/photovaporisationspour lesTa/T1.Eneffet,cesdeuxcadresnosologiquesprésentent destauxderécidiveetprogressionsensiblementdifférents (40%versus59%;p=0,42et5%versus41%;p<0,01,respectivement)[9,10].

Le CISuniqueestrecensédans seulement2%desTVES [11]. La survie des patients traités par NUT pour un CIS uniqueestdeplusde80%à5ansavecuntauxderécidive métastatiqueà5ansdemoinsde20%[11].Lesinstillations deBCG,réaliséesdanscecadrenosologique,permettraient

d’obteniruneffetcuratifsansnécessiterderecourssysté- matiqueàunenéphro-urétérectomie(NUT).En2002puisen 2012,Thalmannetal.etGiannarinietal.ontainsipublié unesérieactualisée demaladesporteursd’unCIS, traités parinstillationantérogradedeBCG[9,10].Untauxderéci- divede40%estretrouvédanscetteétude,confirmantles donnéesd’étudesantérieuresd’effectifsmoinsimportants [12,13].Dansces études,lanégativitédelacytologieuri- naireestobservéedans63à100%descas.Uneseuleétude arapporté lesrésultats comparésrétrospectifs desseules instillationsdeBCGetdelaNUT(6patientstraitésparNUT versus11patientsparinstillationdeBCG)[13].PourKojima etal.,aucunedifférencesignificativen’estretrouvéeentre les2groupesentermesdesurviesansrécidiveà5ans,nien termesdesurviespécifiqueà5ans.

(5)

En cas de lésions Ta/T1, les résultats des instillations adjuvantesdeBCGaprèsrésection/photovaporisationsont pluscontrastés.LesdonnéesrécentesdeRastinehadetal.

n’ontpasmontrédebénéficeàl’instillationdeBCGaprès résectionparvoiepercutanéedeTVESnoninfiltrantes,com- paréeàlarésectionseule[14].D’autresétudesvont dans ce senset il semble que les instillations de BCGne per- mettentpasdeprévenir lesrécidivesdesTVES papillaires noninvasivesouinfiltrantlechorion[6,10].

Le faibleniveau depreuve de ces études (=4),toutes rétrospectives, ne permet pas d’établir de recommanda- tions en faveur de l’utilisation des instillations des VES [1].L’innocuitédecelles-ci n’est pasprouvée, cependant aucunealtération dela fonctionrénale aprèsinstillations de mitomycineC ou de BCG n’a été décrite. De même, aucuneffetindésirable systémiquen’aétérapporté après l’utilisationdelamitomycineC[15].Unesténoseurétérale secondairepeut être observéedans 15% des casaprèsce typeded’instillation[8].

ConcernantlesinstillationsdeBCG,lerisquedesepticé- mieestpossiblecommelorsdesinstillationsendovésicales.

Uneﬁèvrepersistanteestobservéechez5%despatients,le plussouventrésolutivesousantibiothérapie.

Certaines innovationspourraient, à l’avenir,permettre d’optimiserl’utilisationetladélivranced’agentstopiques adjuvants.Enparticulier,latechnologieTheraCoat^®,quiuti- liselespropriétésdegéliﬁcation àtempérature ambiante d’hydrogels pour améliorer le contact entre la substance activeetl’urothélium,pourraitfaciliterladélivrancelocale aucontactdusitedelalésion[16].

Instillations vésicales après NUT

Après NUT, jusqu’à 40% des patients développeront des tumeurs de la vessie ultérieurement [17]. La diminution durisquedetumeurvésicaleaprèsTVESpermettraitthéo- riquement de réduire le risque d’essaimage dans la VES controlatérale et le risquede progression tumorale, tout en diminuant le coût global de la prise en charge. Une étude rétrospective taïwanaise non randomisée suggérait que l’administration de 6instillations endovésicales heb- domadaires après NUT ne diminuait pas l’incidence des tumeursdelavessiemaisretardaitleursurvenue[18].Plus récemment, une étude prospective randomisée multicen- triqueaétudiél’effetdel’instillationd’uneseuledosede mitomycineC en postopératoire immédiat (ODMIT-C trial) [19]. Cet essai, conduit dans 46centres anglais, a inclus 284patientssansantécédentdetumeurdelavessie,entre 2000 et 2006, constituant le plus grand essai prospectif jamaisréalisépourlapriseenchargedesTVES.Lespatients étaientrépartis en deux groupes: instillation d’une dose uniquede40mgdemitomycineCoupriseenchargestan- dard,avecunesurveillancecystoscopiqueà3,6et12mois.

Àunan, l’instillation d’une dose uniquedemitomycineC en postopératoire précoce après NUT réduisait le risque absoludetumeurdelavessiede11%,sanseffetindésirable notable.

Un essai japonais de phase 2, incluant 77patients, a égalementévaluél’effetd’uneinstillationprécoceunique de pirarubicine (THP) dans les 48heures suivant la NUT [20].L’instillationsemblait diminuerlerisque derécidive

vésicale, sans effet indésirable notable. Une étude de phaseIIIestattenduepourconﬁrmercesrésultats.

Lesrecommandationsfranc¸aiseseteuropéennesontémis une recommandation de grade Ben faveur de la réalisa- tion d’une instillation postopératoireunique intravésicale demitomycineCaprèsNUT[21,22].

Chimiothérapie

Les TVES, commeles tumeurs de la vessie,sont considé- réescommedestumeurschimiosensibles[23].Cependant, enraisondela raretédeces tumeurs,peu desériesdans lalittératurecomptentplusde50patients.Denombreuses étudescliniquesontinclusdestumeursurothéliales,indé- pendamment deleurlocalisation,mélangeanttumeurs de la vessie etTVES, si bien que la plupartdes donnéescli- niquesconcernantl’efﬁcacitédelachimiothérapiedansles TVESreposentdavantagesurdesapproximationsquesurdes résultatsscientiﬁquesrobustes.

Recommandationsactuellespourlachimiothérapie danslesTVES

D’aprèslesrecommandationsdel’AFU,aucunbénéﬁcede survien’aétéétablienfaveurdelachimiothérapiepériopé- ratoiredanslesTVESlocalementavancées,lasurvieglobale à 5ans de ces patients à haut risque de rechute étant de 43% [21]. En situation métastatique, le pronostic est sombreet différentesassociationsdechimiothérapies ont étéproposées,paranalogieaveclestumeursdelavessie.

Le protocoleM-VACa permis d’obtenirdes résultats com- parablesàceuxdestumeursdelavessieavecunetoxicité signiﬁcative [24]. Toutefois, la NUT préalable est un fac- teurlimitantl’utilisationdecisplatine.Lecarboplatineetle paclitaxelontpermisd’obtenir,surunesériede36patients

≥pT3et/oupN+,unesurvieglobaleà5ansde52%,équiva- lentsauxrésultatsduM-VACavecmoinsd’effetsindésirables [25].Enﬁn,l’oxaliplatineetlagemcitabineontdonnédes résultatsprometteursdansuneétudedephase2[26].Pour l’EAU,aucunedonnée scientiﬁquedisponible àcejourne permetd’émettredesrecommandations[22].

Chimiothérapienéoadjuvante

Les avantages théoriques de la chimiothérapie néoadju- vantesontl’éradicationdesmétastasesinfra-cliniques,une meilleuretolérancepourlespatientsavantl’exérèsechirur- gicaleetlapossibilitéd’utiliserducisplatine,plusdifﬁcile enpostopératoiredufaitdeladégradationdelafonction rénale par perte néphronique. La chimiothérapie néoad- juvante à base de cisplatine est recommandée pour les tumeurs de la vessie inﬁltrantes, localisées à localement avancées,les donnéesdela littérature ayant montréune amélioration de la survie globale de l’ordre de 5% [27].

Par analogie, la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine peut être proposée pour les TVES localement avancées.

Actuellement,seulesquatreétudesrétrospectivescom- paratives ontété publiées,soit 123patients ayant euune chimiothérapie néoadjuvante (Tableau 3). Le groupe col- laboratif internationala publiéune sérierétrospective de 313patients, classés selon leur statut ganglionnaire pré- opératoire et la réalisation ou non d’une chimiothérapie

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TraitementsnonchirurgicauxdesTVES1035 Tableau3 PrincipalessériesdechimiothérapienéoadjuvantepourTVES.

Études Typed’étude Nombrede

patients

Typede chimiothérapie

Stadetumoral Survieglobaleà5ans Surviesans récidiveà5ans

Surviespéciﬁqueà 5ans

CNA Contrôle CNA Contrôle CNA Contrôle CNA Contrôle

Portenetal.,2014 [30]

Rétrospective Monocentrique

31 81 Ifosfamide

(77%) mCisplatine (13%)

NScombi(16%)

pT0-1:40(36%) pT2:24(21%) pT3:39(35%) pT4:9(8%) No/x:95(84%) N1:10(8%) N2:9(8%)

80% 62% 90% 62%

Youssefetal.,2011 [28]

Rétrospective Multicentrique

18 295 GC(77,8%)

M-VAC(22,2%)

pT0-1:12(4%) pT2:83(26%) pT3:181(58%) pT4:37(12%) N0:184(59%) N1:98(31%) N2:31(10)

49% N+:30% N0:64%

44% N+:35% N0:69%

Margulisetal., 2008[60]

47 1322 M-VAC(34%)

CMV(29%) GC(20%) Autre(17%) Matinetal.,2010

[29]

43 107 M-VAC(44%)

GC/GCI(33%) Autre(23%)

pT0-2:92(61%) pT3:49(33%) pT4:9(6%) pN+:23(16%)

14%

Igawaetal.,1995 [61]

15 M-VAC(33%)

MVEC(40%) MEC(27%)

pT2:6 pT3:4 pT4:5

13%

Hoffman-Censits etal.,2014[62]

Essaiprospectif dephase2 Monocentrique

10 M-VACaccéléré Hautgrade

Siefker-Radtke etal.,2013[31]

5 IAGpuisCGI Hautgrade

Siefker-Radtke etal.,2012[32]

16 DD-M-VAC

avec bévacizumab

Hautgrade

CNA:chimiothérapienéoadjuvante;CMV:cisplatine,méthotrexate,vinblastine;DD-M-VAC:dose-denseM-VAC;GC:gemcitabine,cisplatine;GCI:GC,ifosfamide;IAG:ifosfamide,doxorubicine,gemcitabine;M-VAC:méthotrexate,vinblastine,adriamycine,cisplatine;mCisplatine:cisplatinemodiﬁé;MEC:méthotrexate,épirubicine,cisplatine;MVEC:méthotrexate, vinblastine,épirubicine,cisplatine;NScombi:nephron-sparingcombination.

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périopératoire.Ilsontretrouvéuntauxdesurviesansréci- dive à 5ans de 49% chezles patients N+ ayant reçu une chimiothérapienéoadjuvante(versus64%chezlespatients N0traitésparNUTseuleet30%chezlespatientsN+surla pièceopératoireayantreçuunechimiothérapieadjuvante) etuntaux de surviespécifiqueà 5ans de44%(versus 69 et 36% chez les patients respectivement N0 et N+)[28].

L’équipe du MD Anderson a décrit dans une série rétros- pectivede45patientsayantbénéficiéd’unechimiothérapie néoadjuvantepour unetumeurdehautgrade,untauxde réponsecomplète histologiquede14% surlapièceopéra- toire [29]. En termes desurvie, ces patients avaientune survieglobaleetunesurviespécifiqueaugmentéeparrap- portà ungroupe témoin(série antérieurede 107patients sans chimiothérapie néoadjuvante), avec un taux de sur- viespécifiqueà5ans de90,1% (versus57,6%;p=0,0204) et un taux de survie globale à 5ans de 80,2% (versus 57,6%; p=0,0015). En analyse multivariée, la chimiothé- rapienéoadjuvante était significativementassociée à une meilleuresurvie[30].

Deuxessaisprospectifsmonocentriques dephaseIIont inclusdespatientsprésentantdestumeursurothélialesloca- lement avancées, comprenant notamment des TVES. Un essai utilisant le traitement séquentiel fosfamide, doxorubicine,gemcitabine—cisplatine,gemcitabine,ifosfamide incluait 5patients avecuntaux deréponse de 60% surla pièceopératoire(≤pT1N0) [31].Ledeuxièmeessai admi- nistraitduM-VACavecdubévacizumabchez16patients:le tauxderéponsehistologiqueétaitde75%(≤pT1N0)[32].

Àpartirdesdifférentsrésultatsexploitables,uneméta- analyserécenteamis enévidence unbénéﬁceentermes desurviespéciﬁqueaprèschimiothérapienéoadjuvantede l’ordre de 59% (HR=0,41; IC95%: 0,22—0,76; p=0,005) [33].

Chimiothérapieadjuvante

S’il existe une tendance en faveur de la chimiothérapie adjuvante, elle n’a pas encore d’efﬁcacité formellement démontrée.Aucuneétuderandomiséen’aévaluélerôlede lachimiothérapieadjuvantedanslesTVES.

Il existe à ce jour une seule étude prospective incluant 36patients traités par carboplatine—paclitaxel [25] et 9études rétrospectives incluant un total de 482patients recevantunechimiothérapie adjuvante après NUT(Tableau4).Parmi ces9études, 5étaientdesétudes monocentriques dans lesquelles les patients recevaient des protocoles de chimiothérapie à base de cisplatine, associant méthotrexate, vinblastine, adriamycine et cisplatine (M-VAC) ou gemcitabine—cisplatine (GC) [34—38].

Dans toutes ces études, la survie globale, spéciﬁque et sansprogressionétaientmeilleuresencasdechimiothéra- pieadjuvante.Quatreautresétudesincluaientdespatients recevantd’autresprotocolesdechimiothérapie[39—42].

Dansunerécenteméta-analyse,lachimiothérapieadju- vanteàbasedecisplatineétaitassociéeàuneaugmentation de57%delasurvieglobale(HR=0,43;IC95%:0,21—0,89; p=0,023) et une augmentation de 51% de la survie sans récidive(HR=0,49;IC95%:0,24—0,99;p=0,048)[33].

La possibilité d’administrer une chimiothérapie adjuvante est souvent limitée en raison de la diminution de la fonction rénale après NUT et de la néphro-toxicité du

cisplatine. Plusieurs séries dans la littérature ont montré queseuls20%despatientsontundébitdeﬁltrationglomé- rulaire (DFG)>60mL/min aprèsNUT, avecune diminution de 30% de la fonction rénale en postopératoire [40]. Par conséquent,seuls19à22%despatientssontéligiblesàune chimiothérapieadjuvanteàbasedecisplatine[43].

Autotal,l’interprétationdesrésultatsdelachimiothéra- pieadjuvantedoitêtrefaiteavecprécaution,enintégrant lesbiaisdesélectiondespatientsinclusquiontsouventune meilleure fonction rénale etunmeilleur état général.De plus,dansplusieursséries,laproportiondepatientsN+rece- vant une chimiothérapie adjuvante était plus importante quedanslegroupetraitéparchirurgieseule.

Lesrésultatsd’étudesdephaseII/IIIsontattenduspour conﬁrmerlaplacedelachimiothérapieenpériopératoire.

Notamment, l’essai anglais de phase 3 POUT (PeriOpera- tivechemotherapyorsUrveillanceinupperTracturothelial cancer,ISRCTN98387754),quidoitrandomiser376patients opérésd’une NUTpourTVES en2groupes,chimiothérapie adjuvante àbase decisplatine ousurveillance,permettra d’apporterdesdonnéesplusrobustes.

Radiothérapie

Le principe dela radiothérapieexterneaprès NUTest de diminuerlerisquederécidivelocalepourlestumeursloca- lement avancées (T3-T4, N+).La plupartdes sériesde la littérature montrant un bénéﬁce à la radiothérapie adju- vantesontdepetitetaille,rétrospectivesetnoncontrôlées (Tableau5).Dansuneétudeincluant41patients,laradio- thérapieadjuvanteétaitassociéeàunediminutiondutaux derécidivelocale,maisn’avaitpasd’effetsurla récidive àdistancenisurlasurvie.Maulard-Durduxetal.ontpublié uneétuderétrospectivede26patientsayantrec¸uunedose de46Gysurle lit d’exérèse aprèsNUT[44]. Lestumeurs étaient T2, T3 etN+ dans respectivement42, 58 et35% des cas.La survieglobaleà 5ansétaitde 49%,avec30% desurviesansrécidive. Cependant,touslespatientsavec unerécidivelocaleontprésentéuneévolutionmétastatique etles auteursconcluaient quela radiothérapieadjuvante n’amélioraitpaslepronostic.

La plus grande série à ce jour a été publiée par Hall etal.en1998[45].Surunesérierétrospectivede74patients traités chirurgicalement pour une TVES localement avan- cée, 49 étaient T3 et 25 étaient T4. Une dose médiane de 40Gy de radiothérapie adjuvante a été administrée à 30% des patients T3(15) et52% des patients T4(13). Le champd’irradiation comprenaitle lit tumoralet lesaires ganglionnaires régionales. Le taux de survie spéciﬁque à 5anspourlesT3avecousansradiothérapieadjuvanteétait respectivementde45et40%(p=0,642).Pourlespatients T4,lamédianedesurvieavecetsansradiothérapieadju- vanteétait respectivementde7 et9mois(p=0,258).Les auteursontconcluquelesrécidiveslocalesisoléesétaient rares après chirurgie et que la radiothérapie adjuvante n’amélioraitpaslasurvie.

Demanièreanecdotique,lacuriethérapieadjuvantepar un ﬁl d’iridium à travers une néphrostomie a également été décriteaprèstraitement endoscopique des TVESdans de toutepetitepopulation de patientsmais sans récidive (n<20)[46,47].

(8)

TraitementsnonchirurgicauxdesTVES1037 Tableau4 PrincipalessériesdechimiothérapieadjuvantepourTVES.

Études Typed’étude Nombrede patients

Typede chimiothérapie

Stade tumoral

Survieglobaleà 5ans

Surviesans récidiveà5ans

Surviespéciﬁqueà 5ans

CA Contrôle CA Contrôle CA(%) Contrôle(%) CA(%) Contrôle(%) CA(%) Contrôle(%)

Sogaetal., 2008[34]

24 22 M-VAC(100%) pT2N0:7(29%) pT3N0:17(71%)

6(27%) 16(73%)

96 87

Kwaketal., 2006[35]

32 11 M-VAC(72%) GC(22%) CISCA(6%)

pT2N0:4(13%) pT3N0:28(87%)

0 11(100%)

78 36 63 36

Suzukietal., 2004[36]

16 15 M-VACouMEC

(100%)

≤pT2:2(13%)

≥pT3:14(87%) pN1:6(38%) pN2:10(63%)

3(20%) 12(80%) 6(40%) 9(60%)

63 27 56 10

Kimetal., 2013[37]

36 29 GC(100%) ≤pT2N1-3:2(6%)

≥pT3-4N0-3:34 (94%)

0 29(100%)

68 54

Leeetal., 2006[38]

16 11 M-VAC(100%) G1:1(6%) G2:7(44%) G3:8(50%)

0 6(55%) 5(45%)

75 71

Yaﬁetal., 2014[40]

59 249 ≤pT2:1(2%)

≥pT3:57(98%) pN0:9(15%) pN+:27(46%) pNx:23(39%)

10(4%) 237(96%) 44(18%) 51(20%) 154(62%)

37 43 38 52

Hellenthal etal., 2009[39]

121 421 M-VAC:59% GC:20% Autre:21%

pT3N0:62(16%) pT4N0:7(22%) pN+:52(41%)

321(6%) 25(6%) 75(18%)

41 45 45 53

Kawashima etal., 2012[41]

38 55 M-VAC:71% GC:11% Autre:18%

pT3G1:2(5%) pT3G2:12(32%) pT3G3:24(63%)

4(7%) 19(35%) 32(58%)

81 64

Vassilakopoulou etal., 2011[42]

140 487 GC:25% M-VAC:14% CMV:12% Carbo-pac:22% Carbo-gem:16%

≤pT2:69(49%)

≥pT3:71(51%) N+M0:38(27%) M+:31(22%)

162(33%) 325(67%) 86(17%) 76(16%)

43 60 54

Bamias etal., 2004[25]

Prospective Monocentrique

36 Carbo-pac:100% pT2N0:2(6%) pT3N0:26(72%) pT4N0:8(22%)

52

CA: chimiothérapieadjuvante; Carbo-pac: carboplatine, paclitaxel; Carbo-gem: carboplatine, gemcitabine; CISCA: cisplatine,cyclophosphamide, doxorubicine; CMV: cisplatine, méthotrexate,vinblastine;GC:gemcitabine,cisplatine;M-VAC:méthotrexate,vinblastine,adriamycine,cisplatine;MEC:méthotrexate,épirubicine,cisplatine.

(9)

Tableau5 PrincipalessériesderadiothérapieadjuvantepourTVES.

Études Typed’étude Nombrede

patients

Dose

médiane(Gy)

Récidive locale(%)

Tauxdesurvie globaleà5ans(%) Ozsahinetal.,1999[63] Rétrospective

Multicentrique

45 50 17/45(38%) 21

Maulard-Durduxetal.,1996[44] Rétrospective Monocentrique

26 45 5/26(19%) 49

Cattonetal.,1996[64] Rétrospective Monocentrique

86 35 29/86(34%) 43

BrooklandetRichter,1985[65] Rétrospective Monocentrique

11 50 1/11(9%) 27

Cozadetal.,1995[66] Rétrospective Multicentrique

9 50 1/9(11%) 44

Czitoetal.,2004[67] Rétrospective Monocentrique

31 47 7/31(23%) 39

Parconséquent,lesrecommandationsfranc¸aiseseteuro- péennessignalent quelaradiothérapieadjuvante pourrait améliorerlecontrôlelocaldelamaladie,maissansinﬂuen- cer ni la survenue de métastases, ni la survie. Elles n’émettentaucunerecommandationquantàsesindications [21,22].

Conclusion

Lestraitementsnonchirurgicaux desTVES sontengrande partie basés sur la transposition des principes carcinolo- giquesdéjàvalablesetvalidésdanslestumeursdelavessie, quecesoitpourl’instillationd’agentstopiques adjuvants, lachimiothérapieoularadiothérapie.Parconséquent,les donnéesissuesdesétudescliniquesdanslestumeursdela vessienepeuventpastoujoursêtreextrapoléesauxTVES.

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconﬂitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

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