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Voies de carcinogenèse et histoire naturelle des tumeurs de la voie excrétrice
supérieure : état de l’art pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie
Carcinogenic pathways and natural history of upper tract
urothelial carcinomas: State-of-the-art for the yearly scientific report of the French National Association of Urology
T. Seisen a , b , G. Cancel-Tassin b , P. Colin c , d , O. Cussenot a , b , M. Rouprêt a ,∗, b
aServiced’urologiedel’hôpitaldelaPitié-Salpétrière,AP—HP,83,boulevarddel’Hôpital, 75013Paris,France
bGRC5,ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie,UPMCuniversitéParis06, 75005Paris,France
cServiced’urologiedel’hôpitalprivédeLaLouvière,généraledesanté,59000Lille,France
dServiced’urologiedel’hôpitaldeSeclin,59113Seclin,France
Rec¸ule8juin2014;acceptéle27juin2014 DisponiblesurInternetle30juillet2014
MOTS CLÉS Carcinome urothélial ; Clonalité ; Carcinogenèse ; Mutations ; Instabilité chromosomique ; Syndrome de Lynch ; Polymorphisme génétique
Résumé
Objectif.—Décrirel’histoirenaturelleetlesprincipauxmécanismesdelacarcinogenèsedes tumeursdelavoieexcrétriceurinairesupérieure(TVES).
Matérieletméthodes.—Unerevue de la littératuresur Medline aété réaliséeen considé- rantl’ensembledesarticlesrépertoriésjusqu’en2014etenutilisantdifférentescombinaisons desmotscléssuivant:carcinomeurothélial;clonalité;carcinogenèse;mutations;instabilité chromosomique;syndromedeLynch;polymorphismegénétique.
Résultats.—LedéveloppementlocaldesTVESestcaractériséparlamultifocalitéquiestliéeà lacoexistenced’unedispersionintraluminaleavecimplantationcellulaireetàunphénomène decancérisation«parplage»del’urothélium.LacarcinogenèsedesTVESetdestumeursde vessieprésente d’importantesbases communesdont l’implicationde lamutationdu proto- oncogène FGFR3et du gène suppresseur detumeur TP53 permettant dedéfinir des profils
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:morgan.roupret@psl.aphp.fr(M.Rouprêt).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.06.010
1166-7087/©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
mutationnels prédictifs de leur risque évolutif. Les autres mécanismes responsables du développementdesTVESregroupentlesmodificationsépigénétiquesdugénomecellulairecor- respondantàlaméthylationdecertainspromoteursrégulantl’activitégéniqueetl’instabilité chromosomiqueavecnotammentlesdélétionsduchromosome9.Plusieursfacteursderisque génétiquesspécifiqueauTVESennonétablidanslestumeursdelavessiecommelesyndrome deLynchoucertainspolymorphismesgénétiquesontégalementétémisenévidenceexpliquant ainsilasusceptibilitédecertainsindividusàdéveloppercetypedetumeurs.
Conclusion.—LacarcinogenèsedesTVESresteunphénomènecomplexedontcertainsaspects expliquenten partie leur histoire naturelle. Endépit de récents progrès dans le domaine dela recherche fondamentale,certainsmécanismesdecarcinogenèse desTVESdemeurent aujourd’huinonélucidésetincompris.
©2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
KEYWORDS
Urothelial carcinoma;
Renal pelvis;
Ureter;
Clonal evolution;
Carcinogenesis;
Mutation;
Chromosomal instability;
Genetic polymorphism
Summary
Objective.—Todescribenaturalhistoryandcarcinogenesisofuppertracturothelialcarcinoma (UTUC).
Methods.—A systematic review of the scientific literature was performed in the Medline database(Pubmed)usingdifferentassociationsofthefollowingkeywords:uppertracturothe- lialcarcinoma;clonality;carcinogenesis;mutation;chromosomalinstability;Lynchsyndrome;
geneticpolymorphism.
Results.—LocaldevelopmentofUTUCischaracterizedbyahighlyprevalentmultifocalitythat mightbeexplainedbytheoverlapof‘‘fieldchange’’and‘‘intraluminalseedingandimplan- tation’’theories.UTUCandbladdertumorssharecommoncarcinogenesismechanismssuchas mutationsofFGFR3andTP53definingtwodistinctpathwaysofpathogenesis.Epigeneticaltera- tionscorrespondingtothehypermethylationofdifferentpromotersregulatinggenesexpression andchromosomalinstabilitysuchaschromosome9deletionsarealsoinvolvedinUTUCcarci- nogenesis.Furthermore,specificgeneticriskfactorsfroUTUCincludingLynchsyndromeand differentpolymorphismsmightexplainanindividualsusceptibilityfordevelopingthesetumors.
Conclusions.—SignificantadvanceshavebeendoneinthefieldofbasicresearchinUTUCsin recentyearsandhavebeenofparticularinteresttoprovidebetterdescriptionsoftheirnatural history.Despitetheseimportantfindingshowever,somecarcinogenicmechanismsremainsnot elucidatedandunknowninthefieldofUTUCsofar.
©2014ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES) se développent à partir de l’urothélium des cavités pyé- localicielles ou de l’uretère pour évoluer vers l’infiltration pariétale et la dissémination par voie lymphatique ou héma- togène. La multifocalité synchrone ou asynchrone dans le haut comme dans le bas appareil urinaire est une carac- téristique prépondérante de ces tumeurs qui peut être expliquée par la coexistence de différents mécanismes
[1].La carcinogenèse des TVES et des tumeurs de vessie ont d’importants points communs. Les progrès techniques réali- sés dans le domaine de l’analyse génomique et moléculaire ont permis d’améliorer notre compréhension de la biologie tumorale du carcinome urothélial et notamment d’identifier une partie des anomalies génétiques impliquées dans le développement des TVES. Le but de ce travail était de proposer un état de l’art des connaissances de la carcinoge- nèse des TVES.
Histoire naturelle des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Développement clonal et multifocalité
Le développement des TVES à partir de l’urothélium des cavités pyélocalicielles ou de l’uretère peut être unifocal mais ces tumeurs sont plus souvent à même de proliférer sur plusieurs sites de l’arbre urinaire de fac ¸on synchrone ou métachrone. Ceci explique que de nombreuses TVES soient multifocales au moment du diagnostic initial. Des hypo- thèses s’opposent afin d’expliquer ce phénomène (mono- et oligoclonalité) caractéristique du carcinome urothélial indé- pendamment de sa localisation dans l’arbre urinaire
[1].Monoclonalité : théorie de la dispersion intraluminale avec implantation cellulaire
La théorie de la dispersion intraluminale avec implantation
cellulaire, dite
intraluminalseedingand implantationest
en faveur d’un développement monoclonal du cancer
[1].Les localisations multiples et les récidives carcinologiques seraient liées à la migration intraluminale puis à la greffe de cellules tumorales dans la paroi de l’arbre urinaire, ou à l’expansion intra-épithéliale de cellules provenant d’une tumeur primitive. Le caractère antégrade de la dissémina- tion tumorale ainsi que la fréquence des greffes tumorales au niveau des zones de stase plaident en faveur de cette hypothèse. Le reflux vésico-urétéral primitif ou iatrogène expliquerait les localisations de la voie excrétrice supérieure (VES) en cas de tumeur vésicale primitive
[2].Ainsi Maze- man et al. ont rapporté un taux de récidive de 25 % dans le haut appareil après résection trans-urétrale de vessie chez des patients porteurs d’un reflux contre seulement 4 % en l’absence de reflux
[3].Oligoclonalité : théorie de la cancérisation par plages de l’urothélium
La théorie de la cancérisation par plages, dite du
field changeorfielddefectest expliquée par la présence d’agents mutagènes dans les urines au contact de l’urothélium
[4].Les cellules seraient ainsi susceptibles de dégéné- rer sur plusieurs sites, et donc d’initier le développement de plusieurs clones tumoraux. En effet, chaque cellule urothéliale peut acquérir des altérations génétiques dis- tinctes en rapport avec le développement synchrone ou métachrone de différentes tumeurs uniques sur le plan mutationnel. Ce phénomène est une caractéristique de l’oligoclonalité tumorale. Les récidives tumorales dans les VES après cystectomie totale ou de localisations vésicales après néphro-urétérectomie plaident en faveur de cette hypothèse. Par ailleurs, la description de formes bilaté- rales de TVES en l’absence de tumeur vésicale renforce ce postulat.
Coexistence de la mono- et de l’oligoclonalité La clonalité du carcinome urothélial a été décrite notam- ment grâce au profil d’inactivation du chromosome X ou la perte d’hétérozygotie et l’hétérogénéité des mutations du gène
TP53.Certains auteurs ont démontré une implication prédominante de la monoclonalité dans la carcinogenèse vésicale
[5—8],alors que d’autres ont mis en évidence des arguments en faveur de l’oligoclonalité
[9,10].La multifo- calité des TVES est liée au phénomène de cancérisation par plages de l’urothélium
[11—14],mais des travaux récents n’excluaient pas la possibilité d’une origine monoclonale et concluaient à une probable coexistence des deux méca- nismes
[15](Fig.
1).L’hétérogénéité ou l’oligoclonalité serait ainsi expliquée par la divergence clonale et la sélec- tion de différentes sous-populations cellulaires dérivées d’une cellule tumorale initiale commune. Peterson et al.
ont rapporté, l’existence d’une mutation de TP 53 identique entre une tumeur pyélique et urétérale chez un patient et, d’autre part, l’existence d’une mutation de TP 53 différente entre une tumeur pyélique et vésicale dans une seconde observation
[16].La différence de topographie anatomique entre les cavités pyélocalicielles et la vessie préviendrait ainsi l’implantation cellulaire d’un clone unique issu d’une migration intraluminale
[1].Extension locorégionale
L’extension locorégionale des TVES est liée aux lésions de haut grade, mais elle dépend également de la localisation tumorale.
Au niveau urétéral, après le franchissement des deux ou trois couches de la musculeuse et de l’adventice, l’invasion tumorale s’effectue dans la graisse rétropéritonéale et des organes de voisinage
[17].En cas de localisations pyéliques, l’extension se poursuit par-delà l’adventice vers la graisse péripyélique puis hilaire, les structures lymphatique et veineuse du hile ainsi que le parenchyme rénal.
Enfin, l’extension des tumeurs calicielles s’effectue directement vers le parenchyme rénal et débute initia- lement par une micro-invasion des tubules rénaux pour évoluer vers l’invasion macroscopique au-delà de 5 mm de profondeur
[18].Le parenchyme rénal a un rôle de barrière anatomique protectrice contre la dissémination locale de ces tumeurs
[19].Toutefois le débat vis-à-vis du pronostic des différentes localisations n’est pas clos
[20—23].Extension lymphatique
Le drainage lymphatique de la VES varie en fonction du côté et de la localisation anatomique. Du côté gauche, les cavités pyélocalicielles et la partie proximale de l’uretère se drainent dans le réseau lymphatique dont les gan- glions hilaires gauches puis latéro-aortique sont le relais.
L’uretère distale se draine dans les chaînes lymphatiques iliaques gauches. Du côté droit, les cavités pyélocalicielles et l’uretère proximal sont drainés par le réseau lymphatique dont les ganglions hilaires droit puis latéro- et rétro-cave sont le relais. L’uretère distale se draine dans les chaînes lymphatiques iliaques droites
[24,25].Lorsque les cellules tumorales ont envahi les premiers relais ganglionnaire, l’extension se poursuit le long des gros vaisseaux préverté- braux vers le canal thoracique, le médiastin et les ganglions sus-claviculaires.
Outre le grade et le stade, l’envahissement ganglionnaire serait directement en rapport avec la lymphoangiogenèse et la densité de tissu lymphatique péri-tumorale
[26].Certains auteurs ont également rapporté une origine monoclonale des métastases ganglionnaires au cours de la carcinogenèse urothéliale. Ainsi, le potentiel métastatique des TVES serait lié à la prolifération et à la dissémination d’une population clonale unique à partir de la tumeur primitive
[27].L’envahissement vasculaire tumoral (EVT) précède l’apparition de métastases ganglionnaires
[28]et consti- tue un facteur pronostique postopératoire majeur des TVES localisées
[29—31].Une augmentation du nombre de copie d’ADN sur différentes régions chromosomiques et la surex- pression de Pak1 modulé par l’activité de Rac1 sont des éléments déterminants de l’EVT et du développement de métastases ganglionnaires des TVES
[31,32].Extension métastatique à distance
Rarement révélatrices de la maladie, les métastases extra-
ganglionnaires des TVES sont les localisations pulmonaires
(52 %), hépatique (33 %) et osseuses (26 %)
[33,34].Elles sur-
viennent le plus souvent au cours de la surveillance après
Figure1. Lesdeuxthéoriesdeladisséminationlocaledestumeursdelavoieexcrétriceurinairesupérieure:ladisséminationintraluminale avecimplantationet/oulacancérisationdel’urothélium«parplage».
chirurgie d’exérèse mais ne concerneraient que 16 à 26 % des patients. Comme pour l’extension ganglionnaire, le grade, le stade tumoral et l’EVT ont un rôle prépondérant dans l’apparition des métastases qui expriment une certaine clo- nalité
[18—35].Par ailleurs, les métastases pulmonaires sont plus fréquemment observées au cours de l’évolution des tumeurs des cavités pyélocalicielles
[36].Carcinogenèse des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Les principaux remaniements chromosomiques communé- ment impliqués dans la carcinogenèse des TVES ont été décrits.
Oncogènes et gènes suppresseurs impliqués
Principaux proto-oncogènes
Les proto-oncogènes codent pour des protéines qui régulent la prolifération cellulaire. En cas de mutation activatrice, d’une translocation ou d’une amplification génique, ils deviennent des oncogènes hyper-actifs et sont responsables de la prolifération cellulaire anarchique classiquement retrouvée au cours du développement d’un cancer.
Le principal proto-oncogène impliqué dans la carcino- genèse urothéliale est le gène
FGFR3qui code pour le récepteur des facteurs de croissance fibroblastique. Ainsi, une mutation de ce gène est retrouvée dans 40 à 50 % des tumeurs de vessie et des TVES
[37].À ce jour, huit mutations principales sur trois exons de ce gène (exons 7, 10 et 15) ont été identifiées et sont à l’origine d’une
activation constitutionnelle du récepteur FGFR3 indépen- dante de son ligand
[38,39].Un marquage positif pour FGFR3 en immuno-histochimie a d’ailleurs été observé dans 61,5 % des TVES
[40].Comme pour les tumeurs de la vessie, les mutations sont plus fréquentes en cas de TVES de bas grade (71 %) ou non invasive (53 %)
[37].De même, elles sont plus fréquentes dans les tumeurs urétérales (50 %) plutôt que pyélocalicielles (34 %)
[37].Enfin, un risque de progression et, surtout, de mortalité spécifique réduite a été rapporté chez les patients avec une TVES FGFR3 mutée en accord avec les données publiés dans les tumeurs de la vessie
[37,41,42].La présence de ces mutations peut être recherchée à partir de l’ADN extrait de l’urine des patients et constituerait donc un marqueur intéressant pour confirmer le diagnostic initial ou détecter les récidives
[43].La famille des proto-oncogènes
humanepidermalgrowth factor receptor(HER) codant pour des récepteurs trans- membranaires à activité tyrosine kinase est également impliquée dans la carcinogenèse des TVES. Ainsi, 50 % des TVES seraient positives pour EGFR (HER1) en immuno- histochimie ; cette expression serait associée non seulement aux stade et grade avancés, mais également, à la présence de certaines sous-types histologiques de mauvais pronos- tic comme l’inflexion épidermoïde ou glandulaire. D’autre part, un marquage positif pour ERBB2 (HER2) a été observé dans 39—53 % des TVES mais seuls 7—17 % d’entre elles présentaient une surexpression de ce récepteur. Ceci éga- lement serait associé à des stades et grades élevés, l’envahissement ganglionnaire et potentiellement aux réci- dives vésicales
[44,45].Le dernier proto-oncogène impliqué dans le développe-
ment des TVES est le gène
PIK3CAqui code pour la sous-unité
alpha de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase.
Figure2. Fonctionnementdesrécepteursàactivitétyrosinekinase(fibroblastgrowthfactorreceptor3[FGFR3]ouendothelialgrowth factorreceptor)parlavoiePI3K/AKT.
Des mutations activatrices de ce proto-oncogène ont été mises en évidence dans 13,6 % des tumeurs pyéliques. Ainsi une dérégulation de la voie de signalisation PI3K/AKT (Fig.
2)pourrait jouer un rôle dans la carcinogenèse des TVES
[46].Gènes suppresseurs de tumeur
Un gène suppresseur de tumeur est un régulateur négatif de la prolifération cellulaire. En cas de mutation ou de délétion de la région chromosomique contenant ce gène, la perte ou l’altération de la fonction de sa protéine qui en résulte conduit à une levée d’inhibition du cycle cellulaire, et donc, à une prolifération tumorale.
Le principal gène suppresseur de tumeur impliqué dans la carcinogenèse urothéliale est TP53 codant pour une pro- téine de 53 kDa jouant un rôle majeur dans la réparation des altérations de l’ADN, l’induction de l’apoptose cellu- laire et l’inhibition du cycle cellulaire par l’inactivation du complexe enzymatique Cycline D/CDK4 chargé de catalyser la phosphorylation de la protéine pRb responsable de la tran- sition entre les phases G1 et S (Fig.
3).Certaines mutations de ce gène ont été identifiées dans les TVES
[47,48]dont notamment celles résultant de l’exposition à l’acide aristo- lochique responsable d’un profil mutationnel très spécifique avec des transversions de bases Adénine à Thymine
[49].La protéine p53 mutée est plus stable que la protéine normale, ce qui pourrait donc expliquer la surexpression (plus de 10 à 20 % de cellules marquées) paradoxalement observée au cours des analyses en immuno-histochimie. Cette augmen- tation de l’expression de p53 serait corrélée à l’apparition de TVES de stade ou de grade élevés tout comme dans la carcinogenèse urothéliale vésicale
[50],mais sa valeur pro- nostique reste encore discutée et n’a pu être démontrée même au cours de plusieurs méta-analyses
[51,52].Le gène
PTEN,situé en 10q23 et codant pour une phosphatase membranaire, est un autre gène suppresseur important. En effet, une perte d’hétérozygotie et/ou une perte d’expression de ce gène a été observée dans 25 à 37 % des TVES, ce qui pourrait conduire à une stimulation de la voie de signalisation PI3K/AKT (Fig.
2)et donc à une augmentation de la prolifération cellulaire
[46].Autres gènes candidats
Identifiés en immuno-histochimie
L’expression de nombreuses protéines impliquées dans dif- férentes voies de signalisation ont permis d’identifier des biomarqueurs utilisables pour le pronostic des TVES. Les protéines en question régulent le cycle cellulaire (p27, NFkB, Aurora A, Stathmine, Caveoline-1, PTMA), le trans- port cellulaire (LAT1, GRP78), la signalisation intracellulaire (AhR, COX2), l’angiogenèse (HIF), l’adhésion cellulaire (E-cadherine, Parvivin
, MMPs, UPIII) ou la transition épithélio-mésenchymateuse (Snail)
[53].À ce jour, aucune mutation d’un des gènes correspondants n’a été rappor- tée dans les TVES et leur modification d’expression pourrait n’être que la conséquence de leur régulation par d’autres gènes altérés au cours de la carcinogenèse. Une ana- lyse exhaustive de l’ensemble de ces biomarqueurs serait nécessaire afin de déterminer le panel susceptible d’avoir une valeur pronostique indépendante.
Identifiés par étude de méthylation
L’épigénétique décrit l’ensemble des mécanismes molécu-
laires régulant l’expression des gènes dont notamment la
méthylation d’îlots dinucléotides Cytosine-Guanine (CpG)
Figure3. Voiedesignalisationaboutissantàl’inactivationdeprotéinedurétinoblastome(pRB)responsabledelatransitiondelaphase gap1(G1)verslaphasesynthesis(S),phasesducyclecellulaire.
situés dans les régions promotrices des gènes qui peut par- fois être responsable de leur inactivation. La méthylation des promoteurs des gènes
hMLH1,RARB,p16,p14,RASSF1A, MINT31et
E-cadhérineest décrite plus fréquemment dans les TVES que dans les tumeurs de la vessie
[54].La méthy- lation du promoteur du gène
DAPKfavorisait davantage la récidive des TVES alors que celle du gène
MINT31était asso- ciée à la progression et à la mortalité des TVES.
Cependant, un taux élevé de méthylation du promoteur de trois autres gènes (GDF15,
TMEFF2et
VIM)a également été retrouvé dans les TVES comme ce qui avait été précé- demment observé dans les tumeurs de la vessie
[55].Un faible taux de méthylation du gène
VIMpourrait être res- ponsable d’une diminution de la survie spécifique des TVES.
Instabilité chromosomique
Un caryotype anormal a été décrit dans 64 à 80 % des cas de TVES
[56—58].Les premiers caryotypes réalisés ont mis en évidence la trisomie du chromosome 7 (30 %) et la perte du chromosome Y (25 % à 50 %), comme étant les deux altéra- tions les plus fréquentes
[56,57].De rares trisomies 20
[56]et une monosomie du chromosome 9 (40 %)
[57]ainsi que des délétions en 9p
[56]ou 9q22
[57]ont également été décrites. Des études plus récentes, utilisant des techniques cytogénétiques plus élaborées, ont confirmé la fréquence (50 % à 54 %) des délétions en 9q
[59].La présence d’altérations du chromosome 9 dans les tumeurs urothéliales suggère qu’il s’agit d’un évènement déterminant du proces- sus de carcinogenèse pour l’ensemble du tractus urinaire
[12].Des études ont également permis d’identifier d’autres altérations dans les TVES. Les pertes sont dans les régions
chromosomiques suivantes : 2q, 8p, 11p, 13q, 14q, 17p, 18q et Xq
[58].Des gains ou amplifications ont été décrits sur les sites chromosomiques suivants : 8q (40 %), 1q (30 %), 2p (30 %), 3p, 3q, 6p, 9p, 11q, 12q, 17q et l’intégralité du chro- mosome 20 (30 %)
[58].Des altérations similaires ont été observées dans les TVES et les tumeurs de la vessie notam- ment pour les pertes en 2q, 8p, 9q, 11p, 13q, 17p, 18q et les gains en 1q, 6p, 8q et 17q
[58]mais leur fréquence était plus élevée s’agissant des TVES
[12].Au cours de l’histoire natu- relle des TVES, le nombre d’altérations serait en progression constante. Wu et al. ont suggéré que certaines altérations des chromosomes 4, 5, 7, 9, 15 et 19 étaient spécifiques des TVES associée à une insuffisance rénale terminale
[60].Hérédité génétique
Hérédité monogénique : syndrome HNPCC
Le risque génétique de développer une TVES dans un contexte de prédisposition héréditaire a été établi dans le syndrome
hereditarynonpolyposiscolorectalcarcinoma(HNPCC) (ou syndrome de Lynch). Les TVES sont la 3
eloca- lisation tumorale par ordre de fréquence (5 %) après les cancers du côlon (63 %) et de l’endomètre (9 %)
[61].Dans une famille HNPCC, le risque relatif pour un individu de développer une TVES varie de 14 à 22
[61,62].Sur le plan génétique, cette forme familiale de cancer
colorectal est caractérisée par un mode de transmission
autosomique dominant. Le syndrome HNPCC est lié à une
mutation germinale de l’un des 6 gènes du système de
réparation des mésappariements de l’ADN (système MMR) :
hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1, hPMS1, hPMS2 [61].Ce
Figure4. Arbredécisionneldelapriseencharged’unetumeurdelavoieexcrétriceurinairesupérieuredansuncontextedesuspicion desyndromedeLynch.
type de mutation est responsable de l’apparition d’un phé- notype tumoral instable que l’on peut détecter à l’aide de l’expression d’instabilité des microsatellites (MSI). En l’absence de système MMR fonctionnel les cellules tumo- rales accumulent des erreurs de réplication notamment au niveau des séquences nucléotidiques non codantes (micro- satellites) dont la taille des répétitions varie d’une cellule à l’autre. Le phénotype MSI traduit simplement l’existence de cet épiphénomène génétique reflet indirect d’un dysfonc- tionnement du système MMR
[61].En présence d’un statut MSI élevé, il faut évoquer une prédisposition héréditaire au
cancer. La confirmation diagnostique se fera par séquenc ¸age de l’ADN germinal à la recherche d’une mutation des gènes
hMSH2(muté dans 60 %),
hMLH1(muté dans 30 %) et
hMSH6(muté dans 5 à 8 %)
[61].Les mutations des autres gènes
hMSH3, hPMS1et
hPSM2sont moins fréquente. La tech- nique de séquenc ¸age longue et coûteuse, peut être au préalable orientée par la recherche en immuno-histochimie de la perte d’expression des protéines codées par ces gènes (Fig.
4).Les critères de Bethesda révisés permettent d’identifier
les patients susceptibles de bénéficier d’un diagnostic
C
CRITERES DIAGNOSTIQUES DU SYNDROME HNPCC
C RITERES D ’ A MS TERDAM I I ( 1 9 9 9 ) :
Cancer colorectal (Amsterdam1) ou du spectre étroit (Amsterdam 2) .chez 3 apparentés au premier degré,
.sur 2 générations,
.un cas au moins avant 50 ans
.diagnostic de polyadénomatose familiale exclu.
C RITERES D E B ETHES DA REVIS ES ( 2 0 0 3 ) :
.Cancer colorectal avant 50 ans.
. ou 2 tumeurs du spectre large HNPCC synchrones ou métachrones chez un même patient quel que soit l’âge
. ou cancer colorectal avec un phénotype MSI-H chez un patient de moins de 60 ans.
.ou 2 cancers du spectre large HNPCC chez 2 apparentés au premier degré dont l’un à moins de 50 ans.
.ou 3 cancers du spectre large chez 3 apparentés au premier ou deuxième degré quel que soit l’âge.
(La présence d’un seul de ces critères justifie la recherche du statut MSI chez un patient)
S PECTRE ETRO IT :
Adénocarcinome colorectal, de l'endomètre, de l'intestin grêle, du bassinet et de l’uretère
S PECT RE LARG E :
Comprend les tumeurs du spectre étroit et les tumeurs suivantes : .adénocarcinome de l'estomac, des ovaires, des voies hépatobiliaires .glioblastomes (syndrome de Turcot)
.adénomes et adénocarcinomes sébacés, kératoacanthomes (syndrome de Muir- Torre)
Figure5. Critèresd’AmsterdametdeBethesdapourlediagnosticdusyndromedeLynch.
génétique par séquenc ¸age de l’ADN
[63](Fig.
5).Une fiche de recueil spécifique au TVES dans ce cadre a été éditée par Audenet et al. afin de sensibiliser la communauté urologique à la détection de ce syndrome
[64].Cette fiche, comme les caractéristiques cliniques des patients sont rapportées dans l’article
«Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure : revue de la lit- térature pour le rapport annuel de l’Association franc ¸aise d’urologie
»[65].Une fois le diagnostic de syndrome HNPCC établi, le patient et sa famille doivent être orientés vers une consultation d’onco-génétique pour le dépistage des autres tumeurs du spectre HNPCC.
Hérédité multifactorielle Généralités
Le développement d’un cancer est le fruit d’interactions
complexes entre les facteurs génétiques d’un individu
et certains facteurs environnementaux, on évoque ainsi
l’hérédité multifactorielle ou les polymorphismes géné-
tiques (variations de séquences nucléotidiques). Cette
susceptibilité génétique expose davantage un individu
ou un groupe d’individus (variations ethno-géographiques)
aux effets génotoxiques des carcinogènes environnemen-
taux. La plupart des produits chimiques impliqués dans le
développement des carcinomes urothéliaux comme ceux présents dans le tabac, sont métabolisés dans le rein en catabolites génotoxiques interagissant avec l’ADN.
Principaux polymorphismes génétiques
Il existe des facteurs génétiques communs au risque de déve- lopper une TVES et une tumeur de la vessie, mais également des polymorphismes propres aux TVES.
Ainsi, le génotype TT du polymorphisme rs9642880, situé en 8q24, qui avait initialement été identifié comme associé à un risque élevé de tumeur de la vessie, a été également asso- cié à une augmentation de risque de TVES, en particulier, dans sa forme agressive
[66].De même, une étude portant sur deux polymorphismes (−460 T/C et +936 C/T) du gène codant pour le
vas- cular endothelial growth factor(VEGF) impliqué dans l’angiogenèse, a établi dans la population taiwanaise que les individus fumeurs, fortement exposés à l’arsenic et por- teurs de l’un ou de ces deux génotypes à avaient des risques respectifs de développer une tumeur de la vessie et une TVES de 6,6 et de 9,9
[67].Le premier polymorphisme génétique spécifique aux TVES concerne un gène codant pour une sulfotransférase (enzyme cytosolique ubiquitaire impliquée dans la détoxification des composés chimiques)
[68].Ce polymorphisme génétique de l’exon 7 du gène de la phénol sulfotransférase SULT1A1, se traduit par la substitution d’un acide aminé Arginine (allèle SULTA1*1) par une Histidine (allèle SULT1A1*2) au codon 13 de la protéine correspondante (Arg213His). En présence de l’allèle SULT1A1*2, la protéine SULT1A1 a une activité enzy- matique plus faible et le risque de développer une TVES est dès lors majoré
[68,69].De la même fac ¸on, le polymorphisme G870A de CCND1, gène codant pour une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, a un impact différent entre le haut et le bas appareil urinaire. Le génotype GG est associé à un risque moins important de tumeur de la vessie mais n’avait pas cet effet protecteur s’agissant des TVES. Le génotype AG de ce marqueur était associé à un risque moins important de tumeur de vessie infiltrant le muscle, alors que le géno- type GG était associé à un risque 5,88 fois plus important de développer une TVES invasive
[70].Enfin, une seule étude a rapporté l’association entre cer- tains polymorphismes génétiques et le pronostic des TVES.
La présence de variants génétiques seuls (polymorphisme Lys939Gln du gène
XPD)ou en combinaison (au moins 3 variants) de cinq gènes de réparations de l’ADN (gènes
XPC,XPD,XPG,XRCC1et
XRCC3)amélioraient la survie des patients
[71,72].Conclusion
De nombreuses similitudes existent entre les voies de carcinogenèse des tumeurs de la vessie et des TVES comme notamment l’implication du proto-oncogène FGFR3 et du gène suppresseur de tumeur TP53. Outre ces voies communes à la carcinogenèse urothéliale du haut et du bas appareil urinaire, certaines particularités propres aux TVES ont été décrites avalisant l’idée que la distinction entre les tumeurs de la vessie et les TVES avait un sens en tant
qu’entité nosologique propre et pas uniquement sur le plan anatomique.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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