Que nous enseignent les modèles génétiques sur l'oncogénétique des tumeurs du rein ?

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 2 - avril-mai-juin 2016 87 Génomique

dans les tumeurs urologiques

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Que nous enseignent les modèles génétiques sur l’oncogénétique des tumeurs du rein ?

The genetic of inherited renal cell carcinoma led to a better understanding of the sporadic renal cancer molecular pathways

N. Rioux-Leclercq*, S. Kammerer-Jacquet*

*Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, CHU Pontchaillou, faculté de médecine, Rennes.

L es cancers du rein sont divisés en 2 groupes : les carcinomes à cellules claires du rein (ccRCC)

−

qui représentent 70 à 85 % des tumeurs épithéliales rénales − et les carcinomes du rein non à cellules claires − qui représentent un groupe très hétérogène de tumeurs rénales dont les profils histo- logiques, cytogénétiques, moléculaires et évolutifs sont très différents, et pour lesquelles la réponse aux théra- pies ciblées est également très variable. Les connais- sances actuelles sur les voies moléculaires impliquées dans les carcinomes du rein sporadiques proviennent des connaissances acquises lors de l’étude des tumeurs rénales survenant dans un contexte héréditaire.

La toute récente classification OMS 2016 des tumeurs rénales a défini différents sous-types histologiques en fonction des aspects histologiques des tumeurs, de leur ressemblance avec des structures embryologiques comme le métanéphros, de leur localisation anatomique corticale ou médullaire, de la présence d’une maladie rénale sous-jacente et de la présence d’altérations moléculaires ou d’une prédisposition génétique (1).

Depuis la parution de cette classification, plusieurs articles ont été publiés sur les voies moléculaires impli- quées dans les ccRCC et les carcinomes du rein non à cellules claires, avec vraisemblablement un impact futur dans la prise en charge thérapeutique des patients.

Carcinomes à cellules claires du rein

Ce sous-type histologique, le plus fréquent parmi les carcinomes du rein de l’adulte, est la tumeur rénale qui a été la plus étudiée sur les plans génétique et moléculaire grâce aux connaissances dont nous disposons sur la maladie héréditaire de von Hippel- Lindau (VHL). Cette meilleure compréhension de la biologie moléculaire des ccRCC a eu des conséquences sur la prise en charge thérapeutique des patients avec l’émergence depuis une dizaine d’années de thérapies ciblant l’angiogenèse tumorale en bloquant la voie HIF/

VEGF (Hypoxia Inducible Factor/Vascular Endothélial Growth Factor) . En effet, la maladie héréditaire de VHL

Poin ts for ts highligh ts

» Les cancers du rein représentent un groupe de plus en plus hétérogène de tumeurs de phénotypes histologiques, géné- tiques et moléculaires diff érents avec des évolutions cliniques très variables.

» La connaissance de la carcinogenèse des tumeurs du rein sur- venant dans un contexte de maladies héréditaires a permis de mieux comprendre le rôle critique de certaines voies moléculaires impliquées dans les cancers du rein sporadiques.

» Cette meilleure connaissance de la biologie moléculaire du cancer du rein pourrait avoir un impact sur la prise en charge thérapeutique des patients.

Mots-clés : Cancer du rein − Voies moléculaires.

Kidney cancer is a heterogeneous group of malignant subtypes differing in histologic features, genetic abnormalities and clinical outcome.

The better understanding of the molecular pathways involved in inherited kidney cancers has permitted to better elucidate the molecular pathways in sporadic forms.

With a better understanding of the molecular diversity of renal cell carcinoma, it is hoped that more effective therapeutic strategies can be developed.

Keywords: Renal cell carcinoma − Molecular pathways.

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est liée à des mutations germinales ou à des délétions du gène VHL localisé sur le bras court du chromosome 3 en 3p21.4. Dans plus de 90 % des cancers du rein sporadiques, il existe également des anomalies du gène VHL (mutation, délétion ou hyperméthylation du promoteur). En cas d’anomalies du gène VHL , la protéine pVHL n’est plus dégradée via le protéasome et entraîne une accumulation de HIF dans le noyau des cellules tumorales, permettant ainsi la transcription de facteurs liés à l’hypoxie comme VEGF, GLUT1, PDGFR, etc., avec pour conséquence le développement d’une angiogenèse tumorale (2, 3) .

Plus récemment, la caractérisation moléculaire à grande échelle de ccRCC par séquençage de l’exome entier a permis de mettre en évidence le rôle d’autres gènes impliqués, notamment dans le remodelage de la chromatine. Ce dernier est un mécanisme épigénétique majeur qui permet la régulation de facteurs, en particulier de transcription, en lien avec des modifications d’histones comme la méthylation, la déméthylation ou l’acétylation. Les principaux gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine et qui ont été retrouvés mutés dans les ccRCC sont PBRM-1, SETD2 et BAP1.

PBRM-1 (Polybromo-1) est localisé sur le chromosome 3 en 3p21. Il est retrouvé muté dans environ 41 % des cas de ccRCC et code pour BAF180, qui est un composant des complexes histones-nucléosomes. Les mutations de PBRM-1 entraînent une perte d’expression de la protéine. Le rôle de cette inactivation protéique PBRM-1 n’est pas encore totalement élucidé, même si elle apparaît impliquée dans la mobilité et la prolifération cellulaires.

SETD2 est retrouvé muté dans environ 11,5 % des cas de ccRCC sporadiques et, comme VHL, PBRM-1 ou BAP1, il aurait, en cas d’inactivation biallélique, un rôle de gène suppresseur de tumeur. SETD2 code pour une protéine qui interviendrait dans la réparation de l’ADN et l’instabilité microsatellite. Des mutations de BAP1 sont retrouvées dans 8 à 10 % des cas de ccRCC.

En cas d’anomalie de BAP1, il existe une activation des 2 voies moléculaires Pi3K et mTORC1, également impliquées dans l’angiogenèse tumorale. La découverte récente de mutations germinales de BAP1 dans les mélanomes cutanés et de l’uvée, les mésothéliomes et les cancers du rein laisse à penser que la perte de BAP1 pourrait être un événement indépendant dans la carcinogenèse rénale. Plusieurs études ont également montré le pronostic très péjoratif des tumeurs BAP1 négatives (BAP1–), avec un risque de décès lié au cancer plus élevé, un risque de métastases et d’extension locorégionale plus important, et une survie sans

progression (SSP) plus courte. Les tumeurs BAP1– sont également associées à des facteurs histopronostiques péjoratifs, comme un grade de Fuhrman élevé, un stade pTNM avancé, la présence d’une nécrose ou d’une différenciation sarcomatoïde (4) .

D’autres voies moléculaires peuvent également être impliquées dans les ccRCC, comme la voie Pi3K/Akt/

mTOR, avec des mutations de PTEN dans 4 % des cas et de mTOR dans 6 % des cas. L’activation de la voie Pi3K/Akt/mTOR a des conséquences métaboliques, avec une réduction des taux de l’AMPK, protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique, responsable alors d’une synthèse accrue d’acides gras (2, 5-9).

Carcinomes non à cellules claires du rein

Carcinomes papillaires

Histologiquement, les carcinomes papillaires du rein sont classés en 2 sous-types, les sous-types 1 et 2.

Le sous-type 1 se caractérise par une architecture papillaire avec des papilles centrées fréquemment par des amas de macrophages spumeux. Les cellules tumorales sont plutôt cubiques, avec des noyaux le plus souvent de faible grade nucléolaire, sans stratification nucléaire. Le sous-type 2, plus agressif, peut avoir une architecture papillaire ou compacte, avec des cellules plus cylindriques à cytoplasme éosinophile, un grade nucléolaire plus élevé et une pluristratification nucléaire.

Ces 2 sous-types peuvent être associés à des maladies héréditaires dont les gènes en cause ont également été retrouvés mutés dans les formes sporadiques des carcinomes papillaires.

Dans les carcinomes papillaires de sous-type 1, il existe fréquemment des gains sur les chromosomes 7 et 17 et une perte du chromosome Y. Dans la maladie héréditaire associant des carcinomes papillaires de sous-type 1, les patients développent des tumeurs rénales bilatérales et multifocales. Ils ont une mutation germinale activatrice du domaine tyrosine kinase du gène MET, mutation qui est également retrouvée dans 15 % des cas de carcinome papillaire sporadique de sous-type 1. Le gène MET est localisé sur le chromosome 7 et code pour un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase. L’HGF (Hepatocyte Growth Factor) , dont le gène est localisé également sur le chromosome 7, est sécrété par les cellules mésenchymateuses et est, à ce jour, le seul ligand connu de MET. La liaison HGF/MET est indispensable au bon développement embryonnaire ; HGF est surexprimé chez l’adulte lors de traumatismes, ce qui suggère une activation de cette voie dans la réparation et la régénération tissulaires. L’activation

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de la voie HGF/MET entraîne également l’activation des voies MAP kinases et Pi3K/Akt avec des conséquences sur la mobilité et la survie cellulaires, le remodelage de la matrice extracellulaire, et le caractère invasif et/

ou métastatique des cellules tumorales. Le fait que HGF et MET soient localisés sur le chromosome 7 a suggéré qu’une augmentation du nombre de copies du chromosome 7 − fréquemment observée dans les carcinomes papillaires de sous-type 1 −, pourrait entraîner une activation de cette voie moléculaire.

Cependant, à ce jour, il n’a pas été montré qu’une polysomie 7 était associée à l’activation de la voie MET ni que MET était responsable de la carcinogenèse tumorale dans les RCC papillaires présentant une polysomie 7. Sur le plan thérapeutique, la voie HGF/MET a été étudiée comme pouvant être une cible logique chez les patients ayant des carcinomes du rein papillaires de sous-type 1 métastatiques. Récemment, un essai clinique de phase II utilisant un inhibiteur oral multicible qui vise MET et VEGFR-2 a montré une réponse globale chez 13,5 % des patients, avec une meilleure réponse chez ceux ayant une mutation de MET.

La maladie héréditaire que l’on retrouve fréquemment associée aux carcinomes papillaires de sous-type 2 est la léiomyomatose héréditaire, associée aux car- cinomes du rein (Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Carcinoma [HLRCC] ) . Les patients présentent des mutations germinales du gène de la fumarate hydratase (FH), une enzyme qui permet la conversion du fumarate en malate. Ces mutations sont également retrouvées dans les carcinomes papillaires de sous-type 2 spora- diques, avec pour conséquence une accentuation de la phosphorylation oxydative entraînant une glycolyse aérobie et une accumulation intracellulaire de fumarate.

L’accumulation de fumarate entraîne alors, mais de façon VHL-indépendante, une stabilisation de HIF avec synthèse des facteurs proangiogéniques. Le fumarate est également un régulateur clé de la réponse au stress oxydatif médiée par NRF2. Les carcinomes papillaires de sous-type 2 mutés pour FH peuvent entraîner une activation de NRF2 qui peut être responsable d’une chimiorésistance et d’une radiorésistance dans certains cancers, en particulier prostatiques ou pancréatiques.

Tout récemment, le groupe du Cancer Genome Atlas Research Network a démembré les RCC papillaires (P-RCC) de sous-type 2 et a défini, au sein de ce groupe très hétérogène, 3 sous-groupes :

✓ les P-RCC avec hyperméthylation du promoteur de CDKN2A (qui contrôle le cycle cellulaire au niveau des phases G1/S), responsable d’une surexpression des gènes du cycle cellulaire, sont associés à une survie globale diminuée (25 % des cas) ;

✓ les P-RCC avec mutations des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine, PBRM-1, SETD2 et BAP1 (25 à 35 % des cas) ;

✓ les P-RCC avec hyperméthylation des îlots CpG (6 % des cas), caractérisés par une glycolyse et une production d’acides gras accrue par diminution de l’expression des gènes impliqués dans le cycle de Krebs (2, 9, 10).

Sur le plan thérapeutique, en cas de mutation de FH, des inhibiteurs de l’angiogenèse, de mTOR ou des thérapies ciblant AMPK seraient plus adaptés. De même, dans les P-RCC avec

hyperméthylation des îlots CpG, il existe des essais ciblant la conversion métabolique (réduction de la glycolyse et de la production d’acides gras, NCT01130519).

Enfin, les mutations de NRF2 sont responsables de l’hyperactivité d’effecteurs tels que YAP et TAZ, qui sont alors surexprimés dans les cellules tumorales. Il existe des essais utilisant des inhibiteurs de YAP, comme dans les

carcinomes hépatocellulaires et les carcinomes mammaires (2, 10, 11).

Carcinomes chromophobes

Les carcinomes chromophobes se caractérisent histologiquement par une forme classique à grandes cellules d’aspect végétal et par une forme à cellules oncocytaires, qui pose un problème de diagnostic différentiel avec les oncocytomes. Les carcinomes chromophobes peuvent être associés à la maladie héréditaire de Birt-Hogg-Dubé liée à une mutation germinale du gène FLCN codant pour la folliculine.

FLCN régule de façon négative la voie mTOR, les mutations de FLCN entraînant alors une activation des 2 complexes mTORC1 et mTORC2. Ce gène peut également être muté dans les formes sporadiques.

Les carcinomes chromophobes se caractérisent par des pertes chromosomiques multiples touchant surtout les chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17 et 21 sans réarrangement en 11q13, plutôt observé dans les oncocytomes. C’est une tumeur qui a peu de mutations : mutations de TP53 dans 32 % des cas, mutations des cibles de la voie mTOR dans 23 % des cas (Nras, TSC1, TSC2, et PTEN dans 9 % des cas), mutations de TERT dans 10 % des cas et, plus rarement, mutations des gènes PDHB et PRKAG2, qui ont un rôle dans la régulation de la glycolyse. À l’état normal, PTEN régule négativement la voie Pi3k/Akt/mTOR, les mutations de PTEN entraînant alors une activation de la voie mTOR.

Il existe donc 2 grandes voies moléculaires dans les RCC chromophobes : la voie qui passe par TP53 et la voie métabolique. Ainsi, les RCC chromophobes de

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type oncocytaire ont une activité mitochondriale élevée par utilisation du cycle de Krebs et produc- tion d’ATP ; ceux avec mutations de PDHB et PRKAG2 ont des anomalies métaboliques, avec une acidose lactique, une glycolyse et une phosphorylation oxy- dative augmentée ; enfin, ceux avec des mutations au niveau du promoteur de TERT ont, du fait de l’aug- mentation de l’expression de TERT, une dérégulation des télomérases et de la réparation de l’ADN, ce qui favorise une carcinogenèse précoce (12, 13). Ainsi, sur le plan thérapeutique, les RCC chromophobes au stade métastatique qui ont une mutation de la FLCN ou de PTEN pourraient bénéficier d’inhibiteurs de la voie mTOR.

Conclusion

L’identification des gènes mutés dans les maladies héré- ditaires associées à des cancers du rein a permis, dans les cancers du rein sporadiques, de mieux comprendre les voies moléculaires impliquées, qui reflètent les diffé- rences histologiques, phénotypiques et génotypiques des sous-types histologiques de ces tumeurs. Cette meilleure compréhension de la biologie moléculaire des cancers du rein devrait permettre de développer des thérapies ciblées plus appropriées à chaque sous- type histologique. La

figure

résume ainsi les possibilités thérapeutiques dans le cancer du rein en fonction des

voies moléculaires activées (14).

■

Figure. Thérapies ciblées dans le carcinome rénal.

Aldesleukine Interféron α

Angiogenèse (Rilotumumab)

MET/HGFR (Erlotinib)

EGF EGFR

MAPK/ERKVoie

Cellule tumorale

PTEN AKT PI3K

FGF FGFR (Brivanib)

(Dovitinib) Temsirolimus Évérolimus

Noyau

Expression génique, croissance cellulaire, prolifération, survie mTORC1-2

HIF1α

VHL TGFα

Bévacizumab VEGFR Axitinib Stimulation

paracrine de la croissance Modulation immunitaire

Cellule T Cellule

NK

HGF

Sunitinib Sorafénib Pazopanib Vaisseau sanguin

PDGFR

PDGF

VEGF CTLA4

PD-1 (Ipilimumab) (Nivolumab) PD-L1

Stimulation autocrine de la croissance

R é f é r e n c e s

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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