Progrèsenurologie(2018)28,900—905
Disponibleenlignesur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
COMMUNICATION BRÈVE
Intérêt pronostique de l’expression de PD-1/PD-L1 dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Prognostic value of PD-1/PD-L1 expression in upper tract urothelial carcinoma
L. Campedel
a,∗, T. Seisen
b, O. Cussenot
a,c, E. Comperat
a,c, J. Varinot
a, M. Rouprêt
b,c, G. Cancel-Tassin
a,caSorbonneuniversité,GRCno5,ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie, hôpitalTenon,AP—HP,75020Paris,France
bSorbonneuniversité,GRCno5,ONCOTYPE-URO,Institutuniversitairedecancérologie, hôpitalPitié-Salpetriere,AP—HP,75013Paris,France
cCeRePP,hôpitalTenon,75020Paris,France
Rec¸ule22janvier2018 ;acceptéle9aoˆut2018 DisponiblesurInternetle13septembre2018
MOTSCLÉS Carcinome urothélial; Tumeursdelavoie excrétriceurinaire supérieure; PD-1; PD-L1;
Immunohistochimie
Résumé Lesinhibiteursdecheckpointimmunitaireanti-PD-1etanti-PD-L1ontmontréleur efficacitédansletraitementdescarcinomesurothéliaux.Silerôlepronostiquedel’expression desprotéinesPD-1etPD-L1aétébienétudiédanslestumeursurothélialesdevessie,lesétudes concernantlecarcinomeurothélialdesvoiesexcrétricessupérieuressontmoinsnombreuses.
Deplus,lesdonnéesdisponibles,portantsurl’expressiondePD-1et/ouPD-L1danslatumeur et/oulemicroenvironnementpourcettelocalisationtumorale,montrentdesrésultatshété- rogènesvoireparfoiscontradictoires.Danscetarticle,nousavonscomparélesméthodologies desdifférentes étudesdisponiblesafindemettreenévidencelesfacteurspouvantexpliquer cesrésultatsdiscordants.
©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:luca.campedel@gmail.com(L.Campedel).
https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.08.009
1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
Intérêtpronostiquedel’expressiondePD-1/PD-L1danslesTVEUS 901
KEYWORDS
Urothelialcarcinoma;
Uppertract
urothelialcarcinoma;
PD-1;
PD-L1;
Immunohistochemistery
Summary Currentliteraturesupportstheefficacyofanti-PD-1andanti-PD-L1immunecheck- pointinhibitorsforthetreatmentofurothelialcarcinomas.WhiletheprognosticvalueofPD-1 andPD-L1levelshasbeencomprehensivelyanalyzedforurothelialcarcinomaofthebladder, lessisknownforuppertracturothelialcarcinoma.Inaddition,availabledataontheprognos- ticvalueofPD-1and/orPD-L1levelinthetumor and/orperitumoralmicroenvironmentare heterogeneousandevensometimescontradictory.Inthisarticle,wecomparedthemethodo- logiesofthevariousavailablestudiesinordertohighlightthefactorsthatcanexplainthese discordantresults.
©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
Laprotéineprogrammeddeath-1(PD-1)estunemoléculede costimulationprésentéeàlasurfacedeslymphocytesTacti- vés.Elleaunrôlederégulateurnégatif.Ainsi,lorsqu’elle selieàsonligandprogrammeddeath-ligand1(PD-L1),elle inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T [1]. PD- L1 peut être exprimé par les cellules du stroma à l’état physiologiquemais, également,par lescellules tumorales afind’échapperàlasurveillanceimmunitaire.Unedescibles thérapeutiquespotentiellesencancérologieestdoncleblo- cagedececheckpointpourrestaurerl’activitéimmunitaire.
Ainsi,denombreuxinhibiteursdePD-1(nivolumab,pembro- lizumab) ouPD-L1(atezolizumab, durvalumab, avelumab) sont actuellement disponibles ou encours de développe- ment. Les deuxprincipales indications dans le carcinome urothélial de vessie métastatique de ces molécules sont la seconde ligne de traitement ou au-delà (après échec d’une chimiothérapie contenant ducisplatine), et la pre- mièrelignedetraitementpourlespatientsnonéligiblesàun traitementparcisplatine,surlabasedesrésultatsd’études dephaseII/III[2].
Rôle pronostique de l’expression de PD-1 et PD-L1 dans les tumeurs de vessie
Enparallèle,plusieursétudesontportésurlerôlepronos- tique del’expression dePD-1etPD-L1 dansle carcinome urothélialdevessie[3,4].Sicertainesdecesétudesn’ont pasretrouvédevaleurpronostique àl’expression positive de la protéine PD-L1 dans les cellules tumorales [4,5], d’autres ont rapporté unimpact pronostique péjoratif de cetteexpressionsurlasurvieglobale,enparticulier,dansles tumeurslocalisées(stade≤T2etN0/x)[3,6](Tableau1).De plus, aucunevaleurpronostique d’une expression positive dePD-1quantifiéeaussibiendanslescellulestumoralesque dansleslymphocytesTinfiltrantlatumeur(TILouTumor- infiltratinglymphocytes)n’aétéobservéedanslesmêmes études[6,7](Tableau1).
Méthodologie des études évaluant l’impact pronostique du statut PD-1 et PD-L1 dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Au vu de ces résultats, plusieurs auteurs se sont interro- gés sur la valeur pronostique du statut PD-1/PD-L1 dans le cas particulier des tumeurs de la voie excrétrice urinairesupérieure(TVEUS),quireprésentent5%descarci- nomesurothéliaux,maisdontl’incidenceestactuellement en augmentation [8]. Cependant, ces études de cohorte rétrospectivesvariaientlargementsurleplandelamétho- dologieet ont conduit à des résultats hétérogènes [9,10]
(Tableau1).Eneffet,lesclonesdesdeuxanticorps(E1L3N [9,11]et5H1[12]pour PD-L1;NAT105[9]etAF1086[10]
pourPD-1),et/oulematériel tissulaire(coupes tissulaires [10,11] ou tissue microarrays [9]) utilisés étaient diffé- rentsselonlesétudes(Tableau2).Deplus,lemarquagede PD-1ouPD-L1étaitquantifiéenanalysantdifférentescel- lules:lesTIL,lescellulesmononucléesinfiltrantlatumeur (TIMCoutumor-infiltratingmononuclearcells)oulescel- lulestumorales.Lesseuilsdepositivité(nombredecellules marquées/nombredecellulestotales)utilisésétaientéga- lement différents selon les études [9,10] (Tableau 2).
L’importance de ce seuil a d’ailleurs été démontrée par Skala et al. quiont retrouvé une association significative entrelemarquagepositifdePD-L1surlescellulestumorales etl’augmentationdelasurviespécifiqueliéeaucanceren prenantunseuilde50%,corrélationquin’existaitpasavec leurseuil initial de 5 % [12].Enfin, les donnéescliniques etanatomopathologiquesintégréesdans lesanalyses mul- tivariéesvariaientselonlesétudes.Enplusdedifférences méthodologiques,cesrésultatsdiscordantspourraientrésul- terdel’importante variabilitédes critèresd’inclusion des patients selon les études, avec notamment, l’absencede patientprésentant destumeursdebasgradedansl’étude deKrabbe etal. [9], uneexposition aux herbes chinoises etlaprésencedecancerdevessieantérieurousynchrone danscelledeZhangetal.(15,4%et13%descas,respec- tivement)[11], ouunechimiothérapie néoadjuvante dans celledeSkalaetal.(12,1%descas)[12].Cesparamètres
902L.Campedeletal.
Tableau1 Caractéristiquesetrésultatsdesétudesévaluantlavaleurpronostiquedel’expressiondePD-1etPD-L1danslescarcinomesurothéliauxdevessie.
Étude Nombrede cas
G1+G2(%) TVNIM(%) Traitements antérieurs
Matériel utilisé
Anticorpsutilisé Seuildepositivité Associationàlasurvie HR(IC95%),p
PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1
Nakanishi etal.[5]
65dont15 (23%)de TVEUS
52,3 55,4 ND Coupes
tissulaires
ND MIH4 ND 12,2%pour
CT
ND ↓SGa
Boorjnan etal.[6]
318 9,7 31,0 Instillations
BCG: 17,9% CNA:6%
Coupes tissulaires
R&Dsystem 5H1 ≥1pour TILS (échelle qualitative de1à3)
5%pourCT NS ↓SGpour tumeurs localisées (≤T2/N0/X)a HR2,18 (1,26—3,77) p=0,005 Xylinas
etal.[7]
302 19,9 11,6 Instillations
(BCGou Mitomycine C):19,9% CNA:0%
TMA R&Dsystem 5H1 10%pour CT+TA
5%pourCT NS ↓SGpour tumeurs localisées (≤T2/N0/X)b HR1,93 (1,09—3,43) p=0,02 Farajetal.
[8]
56 ND 19,6 CNA:9,1%
Instillations: 50%
TMA ND 5H1 5% ND ND NS
Erlmeier etal.[9]
64 ND 18,8 CNA:34,3%
Instillations: ND
Coupes tissulaires
ND #1368 10% ND NS NS
TVNIM:Tumeurdevessien’infiltrantpaslemuscle;PD-1:programmeddeath-1;PD-L1:programmeddeathligand-1;TMA:TissueMicroarray;TILS:tumor-infiltratingimmunecells; TVEUS:tumeursdelavoieexcrétricesupérieure;CT:cellulestumorales;TA:tissuadjacent;CNA:chimiothérapienéoadjuvante;ND:donnéenondisponible;SG:survieglobale; HR:hazardratio;IC:intervalledeconfiance;NS:nonsignificatif.Leshazardratioetlespsontexprimésenitalique.
aAnalysemultivariée.
b Analyseunivariée.
Intérêtpronostiquedel’expressiondePD-1/PD-L1danslesTVEUS903
Tableau2 Caractéristiquesetrésultatsdesétudesévaluantlavaleurpronostiquedel’expressiondePD-1etPD-L1danslestumeursdelavoieexcrétriceurinaire supérieure.
Étude Nombre
decas Bas grade (%)
<T2 Matérielutilisé Anticorpsutilisé Seuildepositivité Nombredetumeurs positives(%)
Associationdonnées anatomopatholo- giques
Associationàla survie HR(IC95%),pa
PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1+ PD-L1+ PD-1+ PD-L1+
Krabbe etal.[11]
423 0 40,4 TMA NAT105 E1L3N 1%pourTILS 1%pourCT 151(37,2)
dont53<T2 (32,1)et 98≥T2 (40,7)
111(26,2) dont54<T2 (31,6)et 57≥T2 (22,6)
↑N+,ILV Stadenon infiltrant
↓SSC HR2,6 (1,16—5,65) p=0,021;
↓SGHR 1,74 (1,0—2,99) p=0,048
↑SSR HR0,2 (0,06—0,98) p=0,046;
↑SGbHR 0,3 (0,11—0,63), p=0,003 Zhangetal.
[12]
162 24,7 80,2
(incluant T2)
Coupestissulaires ND E1L3N ND 5%pour
CTIntensité≥2TIMC
ND 20(12,3)
pourCT dont14<T3 (10,8)et 6≥T3 (18,8);35 (21,6)pour TIMCdont 29<T3 (22,3)et6
≥T3(18,8)
ND NS ND ↓SSC
(CT) HR2,572 (1,233—5,364) p=0,012;
↑SSC (TIMC) HR0,324 (0,114—0,921) p=0,034
Skalaetal.
[13]
149 18,8 53,7 Coupestissulaires ND 5H1 ND 5%pourCT ND 35(23,5)
dont10 (12,5)et 25≥T2 (36,2)
ND ↑grade,
stade,ILV
ND NS
Hayakawa etal.[14]
181 28,7 43,1 Coupestissulaires AF1086 ND ≥8cellulespositives pourCT;≥10cellules positivespourTA
ND 44(24,3)
pourCT dont11<T2 (14,1)et 33≥T2 (32,0);103 (57,0)pour TAdont 31<T2 (39,7)et 72≥T2 (70,0)
ND ↑stade,
grade(LT)
↑stade, grade,ILV (TA)
ND ↓SSR(CT)
HR3,07 (1,74—5,44) p<0,001;
↓SSC(CT) HR2,44 (1,22—4,88) p=0,011
ND
PD-1:programmeddeath-1;PD-L1:programmeddeathligand-1;TMA:tissuemicroarray;TILS:tumor-infiltratingimmunecells;TIMC:tumor-infiltratingmononuclearcells;CT: cellulestumorales;LT:littumoral;TA:tissuadjacent;N+:ganglionsenvahis;ND:nondisponible;ILV:infiltrationlymphovasculaire;NS:nonsignificatif;SSR:Surviesansrechute; SSC:Surviespécifiqueliéeaucancer;SG:Survieglobale.Leshazardratio,petlessous-groupesdetumeursinfiltrantlemuscle(≥T2)sontexprimésenitalique.
aAnalysesmultivariées.
b UniquementpourlestumeurslocaliséestN0/NX.
904 L.Campedeletal.
peuventeneffetavoirunretentissementsurl’expressionde PD-1et/ouPD-L1.
Corrélation du statut PD1/PD-L1 avec les caractéristiques anatomopathologiques dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Ces différences méthodologiques pourraient également expliquerenpartielesrésultatscontradictoiresquiontété retrouvéspourlacorrélationentrelemarquagePD-L1etles donnéesanatomopathologiques.UnmarquagepositifdePD- L1danslescellules tumoralesétaitassocié avecunstade avancé pour Skala et al. [12], en accord avec les résul- tats obtenuspour le carcinome urothélialde vessie [3,7]
(Tableaux1et2).Au contraire,uneassociation entreune expressionpositivedecemarqueuretunstadenoninfiltrant étaitrapportéeparKrabbeetal.[9](Tableau2).
Corrélation du statut PD-1/PD-L1 avec les données de survie dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure
Desrésultatsdiscordants,voirecontradictoires,sontégale- mentretrouvésconcernantlacorrélationentrel’expression dePD-1ouPD-L1etlesdonnéesdesurvie.Dansl’étudede Krabbeetal.,enanalysemultivariéerestreinteauxtumeurs localisées(stade≤T2etN0/X),lemarquagepositifdePD- L1sur lescellules tumorales étaitunfacteur pronostique favorable de la survie sans récidive ou globale, maispas delasurviespécifique[9](Tableau2).Lesauteursontpro- posé comme hypothèse pour expliquer ces résultats que l’expression positivede PD-L1dans lescellules tumorales des cancers localisés était le signe d’une réponse immu- nitaire efficace qui limiterait la progression des tumeurs versunstadeinvasif.Cependant,seloncemodèle,leslym- phocytesTactivésdevraientexprimerPD-1àleursurface demanièresynchronepour limiterl’hyperactivationdela réponseimmune[1],orl’expression positivedePD-1était unfacteur de mauvais pronostic dans la même étude[9]
(Tableau2). Lesrésultats obtenusparKrabbe etal. sont, parailleurs, opposés à ceux obtenuspour lescarcinomes urothéliauxdevessiequiontmontréuneassociationentre l’expressionpositivedePD-L1surlescellulestumoraleset unmoinsbonpronosticentermedesurviesansrécidive,spé- cifiqueouglobale,principalementdanslesformeslocalisées [3,6](Tableau1).Ilssontégalementdiscordantsavecceux desautresétudesquiontspécifiquementportésurlesTVEUS etmontrentsoitquel’expressionpositivedePD-L1surles cellulestumoralesétaitunfacteurpronostiquedéfavorable indépendantdelasurviespécifiqueliéeaucancer[11],soit l’absenced’associationentrecemarqueuretlasurviespé- cifique pour les tumeurs localisées comme avancées [12]
(Tableau2).
Conclusion et perspectives
Ainsi, au vu des résultats disponibles dans la littérature, la réelle valeur pronostique de l’expression de PD-1/PD- L1 pour les TVEUS est difficile à déterminer. Ce type de carcinomeurothélialsemblebienprésenteruneparticula- ritédupointdevueimmunologiqueparrapportàceluidela vessie,notammentencequiconcernelavaleurpronostique de l’expression de PD-1 et PD-L1 dans le microenviron- nement tumoral [9—11]. Cette spécificité immunologique concorde avecles résultats desanalyses moléculaires des TVEUS,quimontrentuneplusgrandeinstabilitédesmicrosa- tellitesouunehyperméthylationdespromoteursdanscette localisationencomparaisonauxtumeursdelavessie[13].
Demême,silaclassificationmoléculairedesTVEUS,établie parMossetal.[14]àpartirdesdonnéesdeséquenc¸agede nouvellegénération,montredessimilarités aveccelle des cancersdevessie,ellemetàjourégalementdesspécifici- tésenterme defréquencedes mutationscaractéristiques des 4clustersidentifiés.Demanière intéressante,le qua- trième cluster de cette classification, associé à un haut grade,unstadeinvasifetàunemoinsbonnesurvie,secarac- térisait par une fréquence plus importante d’échantillons avec une plus forte expression de PD-1 et PD-L1. Si ces résultatssuggèrentunintérêtdel’immunothérapieparinhi- biteursdePD-1etPD-L1pourlesTVEUS,unenouvelleétude immunohistochimique pour analyser la valeur pronostique de l’expression deces marqueurs, à lafois, dans les cel- lules tumorales et les TIL des TVEUS, semble nécessaire.
Cette étudepourrait utiliserun scored’immunomarquage quicombinelapositivitéetl’intensitédumarquagedePD- L1etdePD-1,commeceluiétabliparDarb-Esfahanietal., dans leur étude portant sur la valeur pronostique de ces marqueursdanslescarcinomesséreux del’ovairedehaut grade[15].Enfin,l’ensembledesétudesdisponiblesontété menéesenAsieetauxÉtats-Unis;unelargeétudeportant surdeséchantillonsd’unecohortefranc¸aiseestnécessaire pour établir la valeurpronostique indépendantedes mar- queursPD-1etPD-L1etsonintérêtenpratiqueclinique.
Déclaration de liens d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.
Références
[1]Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252—64, http://dx.doi.org/10.1038/nrc3239.
[2]Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, Grivas P, Vuky J, Powles T, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin- ineligiblepatientswithlocallyadvancedandunresectableor metastatic urothelial cancer(KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18:1483—92, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30616-2.
[3]NakanishiJ,WadaY,MatsumotoK,AzumaM,KikuchiK,UedaS.
OverexpressionofB7-H1(PD-L1)significantlyassociateswith tumor grade and postoperativeprognosis in human urothe- lialcancers.CancerImmunolImmunother 2007;56:1173—82, http://dx.doi.org/10.1007/s00262-006-0266-z.
Intérêtpronostiquedel’expressiondePD-1/PD-L1danslesTVEUS 905 [4]ErlmeierF,Seitz AK, Hatzichristodoulou G, Stecher L, Retz
M, Gschwend JE, et al. The role of PD-L1 Expression and IntratumorallymphocytesinResponsetoPerioperativeChemo- therapyforUrothelialCarcinoma.BladderCancerAmstNeth 2016;2:425—32,http://dx.doi.org/10.3233/BLC-160067.
[5]Faraj SF, Munari E, Guner G, Taube J, Anders R, Hicks J, etal.AssessmentofTumoralPD-L1ExpressionandIntratumoral CD8+TCellsinUrothelialCarcinoma.Urology22015;85:703, http://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2014.10.020[e1-e6].
[6]Xylinas E, Robinson BD, Kluth LA, Volkmer BG, Hautmann R, Küfer R, et al. Association of T-cell co- regulatory protein expression with clinical outcomes following radical cystectomy for urothelial carci- noma of the bladder. Eur J Surg Oncol 2014;40:121—7, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2013.08.023.
[7]Boorjian SA, Sheinin Y, Crispen PL, Farmer SA, Lohse CM, KuntzSM, et al.T-Cell Coregulatory Molecule Expression in UrothelialCellCarcinoma:ClinicopathologicCorrelationsand Association withSurvival. Clin Cancer Res 2008;14:4800—8, http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-0731.
[8]Visser O, Adolfsson J, Rossi S, Verne J, Gatta G, Maf- fezzini M, et al. Incidence and survival of rare uroge- nital cancers in Europe. Eur J Cancer 2012;48:456—64, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2011.10.031.
[9]Krabbe L-M, Heitplatz B, Preuss S, Hutchinson RC, Woldu SL, Singla N, et al. Prognostic Value of PD-1 and PD-L1 Expression in Patients with High Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma. J Urol 2017;198:1253—62, http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2017.06.086.
[10]HayakawaN, KikuchiE,MikamiS, FukumotoK,Oya M.The Role of PD-1Positivity in theTumour Nest on ClinicalOut- come in Upper Tract Urothelial CarcinomaPatients Treated withRadicalNephroureterectomy. ClinOncol 2018;30:e1—8, http://dx.doi.org/10.1016/j.clon.2017.10.019.
[11]Zhang B, Yu W, Feng X, Zhao Z, Fan Y, Meng Y, et al. Prognostic significance of PD-L1 expression on tumor cells and tumor-infiltrating mononuclear cells in upper tract urothelial carcinoma. Med Oncol 2017;34:94, http://dx.doi.org/10.1007/s12032-017-0941-2.
[12]Skala SL, Liu T-Y, Udager AM, Weizer AZ, Montgomery JS, Palapattu GS, et al. Programmed Death-ligand 1 Expres- sion in Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol Focus 2017;3:502—9, http://dx.doi.org/10.1016/j.euf.2016.11.011 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28753826].
[13]Sfakianos JP, Cha EK, Iyer G, Scott SN, Zabor EC, Shah RH, et al. Genomic Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol 2015;68:970—7, http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2015.07.039.
[14]Moss TJ, Qi Y, Xi L, Peng B, Kim T-B, Ezzedine NE, et al.
Comprehensive Genomic Characterization of Upper Tract Urothelial Carcinoma. Eur Urol 2017;72:641—9, http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2017.05.048.
[15]Darb-Esfahani S, Kunze CA, Kulbe H, Sehouli J, Wienert S, Lindner J, et al. Prognostic impact of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand 1 (PD-L1) expression in cancer cells and tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian high-grade serous carcinoma. Oncotarget 2015;7:1486—99, http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.6429.