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Intérêt pronostique de l’expression de PD-1/PD-L1 dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

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Academic year: 2022

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Progrèsenurologie(2018)28,900—905

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COMMUNICATION BRÈVE

Intérêt pronostique de l’expression de PD-1/PD-L1 dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

Prognostic value of PD-1/PD-L1 expression in upper tract urothelial carcinoma

L. Campedel

a,∗

, T. Seisen

b

, O. Cussenot

a,c

, E. Comperat

a,c

, J. Varinot

a

, M. Rouprêt

b,c

, G. Cancel-Tassin

a,c

aSorbonneuniversité,GRCno5,ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie, hôpitalTenon,AP—HP,75020Paris,France

bSorbonneuniversité,GRCno5,ONCOTYPE-URO,Institutuniversitairedecancérologie, hôpitalPitié-Salpetriere,AP—HP,75013Paris,France

cCeRePP,hôpitalTenon,75020Paris,France

Rec¸ule22janvier2018 ;acceptéle9aoˆut2018 DisponiblesurInternetle13septembre2018

MOTSCLÉS Carcinome urothélial; Tumeursdelavoie excrétriceurinaire supérieure; PD-1; PD-L1;

Immunohistochimie

Résumé Lesinhibiteursdecheckpointimmunitaireanti-PD-1etanti-PD-L1ontmontréleur efficacitédansletraitementdescarcinomesurothéliaux.Silerôlepronostiquedel’expression desprotéinesPD-1etPD-L1aétébienétudiédanslestumeursurothélialesdevessie,lesétudes concernantlecarcinomeurothélialdesvoiesexcrétricessupérieuressontmoinsnombreuses.

Deplus,lesdonnéesdisponibles,portantsurl’expressiondePD-1et/ouPD-L1danslatumeur et/oulemicroenvironnementpourcettelocalisationtumorale,montrentdesrésultatshété- rogènesvoireparfoiscontradictoires.Danscetarticle,nousavonscomparélesméthodologies desdifférentes étudesdisponiblesafindemettreenévidencelesfacteurspouvantexpliquer cesrésultatsdiscordants.

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:luca.campedel@gmail.com(L.Campedel).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.08.009

1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitseserv´es.

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Intérêtpronostiquedel’expressiondePD-1/PD-L1danslesTVEUS 901

KEYWORDS

Urothelialcarcinoma;

Uppertract

urothelialcarcinoma;

PD-1;

PD-L1;

Immunohistochemistery

Summary Currentliteraturesupportstheefficacyofanti-PD-1andanti-PD-L1immunecheck- pointinhibitorsforthetreatmentofurothelialcarcinomas.WhiletheprognosticvalueofPD-1 andPD-L1levelshasbeencomprehensivelyanalyzedforurothelialcarcinomaofthebladder, lessisknownforuppertracturothelialcarcinoma.Inaddition,availabledataontheprognos- ticvalueofPD-1and/orPD-L1levelinthetumor and/orperitumoralmicroenvironmentare heterogeneousandevensometimescontradictory.Inthisarticle,wecomparedthemethodo- logiesofthevariousavailablestudiesinordertohighlightthefactorsthatcanexplainthese discordantresults.

©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Laprotéineprogrammeddeath-1(PD-1)estunemoléculede costimulationprésentéeàlasurfacedeslymphocytesTacti- vés.Elleaunrôlederégulateurnégatif.Ainsi,lorsqu’elle selieàsonligandprogrammeddeath-ligand1(PD-L1),elle inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T [1]. PD- L1 peut être exprimé par les cellules du stroma à l’état physiologiquemais, également,par lescellules tumorales afind’échapperàlasurveillanceimmunitaire.Unedescibles thérapeutiquespotentiellesencancérologieestdoncleblo- cagedececheckpointpourrestaurerl’activitéimmunitaire.

Ainsi,denombreuxinhibiteursdePD-1(nivolumab,pembro- lizumab) ouPD-L1(atezolizumab, durvalumab, avelumab) sont actuellement disponibles ou encours de développe- ment. Les deuxprincipales indications dans le carcinome urothélial de vessie métastatique de ces molécules sont la seconde ligne de traitement ou au-delà (après échec d’une chimiothérapie contenant ducisplatine), et la pre- mièrelignedetraitementpourlespatientsnonéligiblesàun traitementparcisplatine,surlabasedesrésultatsd’études dephaseII/III[2].

Rôle pronostique de l’expression de PD-1 et PD-L1 dans les tumeurs de vessie

Enparallèle,plusieursétudesontportésurlerôlepronos- tique del’expression dePD-1etPD-L1 dansle carcinome urothélialdevessie[3,4].Sicertainesdecesétudesn’ont pasretrouvédevaleurpronostique àl’expression positive de la protéine PD-L1 dans les cellules tumorales [4,5], d’autres ont rapporté unimpact pronostique péjoratif de cetteexpressionsurlasurvieglobale,enparticulier,dansles tumeurslocalisées(stade≤T2etN0/x)[3,6](Tableau1).De plus, aucunevaleurpronostique d’une expression positive dePD-1quantifiéeaussibiendanslescellulestumoralesque dansleslymphocytesTinfiltrantlatumeur(TILouTumor- infiltratinglymphocytes)n’aétéobservéedanslesmêmes études[6,7](Tableau1).

Méthodologie des études évaluant l’impact pronostique du statut PD-1 et PD-L1 dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

Au vu de ces résultats, plusieurs auteurs se sont interro- gés sur la valeur pronostique du statut PD-1/PD-L1 dans le cas particulier des tumeurs de la voie excrétrice urinairesupérieure(TVEUS),quireprésentent5%descarci- nomesurothéliaux,maisdontl’incidenceestactuellement en augmentation [8]. Cependant, ces études de cohorte rétrospectivesvariaientlargementsurleplandelamétho- dologieet ont conduit à des résultats hétérogènes [9,10]

(Tableau1).Eneffet,lesclonesdesdeuxanticorps(E1L3N [9,11]et5H1[12]pour PD-L1;NAT105[9]etAF1086[10]

pourPD-1),et/oulematériel tissulaire(coupes tissulaires [10,11] ou tissue microarrays [9]) utilisés étaient diffé- rentsselonlesétudes(Tableau2).Deplus,lemarquagede PD-1ouPD-L1étaitquantifiéenanalysantdifférentescel- lules:lesTIL,lescellulesmononucléesinfiltrantlatumeur (TIMCoutumor-infiltratingmononuclearcells)oulescel- lulestumorales.Lesseuilsdepositivité(nombredecellules marquées/nombredecellulestotales)utilisésétaientéga- lement différents selon les études [9,10] (Tableau 2).

L’importance de ce seuil a d’ailleurs été démontrée par Skala et al. quiont retrouvé une association significative entrelemarquagepositifdePD-L1surlescellulestumorales etl’augmentationdelasurviespécifiqueliéeaucanceren prenantunseuilde50%,corrélationquin’existaitpasavec leurseuil initial de 5 % [12].Enfin, les donnéescliniques etanatomopathologiquesintégréesdans lesanalyses mul- tivariéesvariaientselonlesétudes.Enplusdedifférences méthodologiques,cesrésultatsdiscordantspourraientrésul- terdel’importante variabilitédes critèresd’inclusion des patients selon les études, avec notamment, l’absencede patientprésentant destumeursdebasgradedansl’étude deKrabbe etal. [9], uneexposition aux herbes chinoises etlaprésencedecancerdevessieantérieurousynchrone danscelledeZhangetal.(15,4%et13%descas,respec- tivement)[11], ouunechimiothérapie néoadjuvante dans celledeSkalaetal.(12,1%descas)[12].Cesparamètres

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902L.Campedeletal.

Tableau1 Caractéristiquesetrésultatsdesétudesévaluantlavaleurpronostiquedel’expressiondePD-1etPD-L1danslescarcinomesurothéliauxdevessie.

Étude Nombrede cas

G1+G2(%) TVNIM(%) Traitements antérieurs

Matériel utilisé

Anticorpsutilisé Seuildepositivité Associationàlasurvie HR(IC95%),p

PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1

Nakanishi etal.[5]

65dont15 (23%)de TVEUS

52,3 55,4 ND Coupes

tissulaires

ND MIH4 ND 12,2%pour

CT

ND ↓SGa

Boorjnan etal.[6]

318 9,7 31,0 Instillations

BCG: 17,9% CNA:6%

Coupes tissulaires

R&Dsystem 5H1 ≥1pour TILS (échelle qualitative de1à3)

5%pourCT NS ↓SGpour tumeurs localisées (≤T2/N0/X)a HR2,18 (1,26—3,77) p=0,005 Xylinas

etal.[7]

302 19,9 11,6 Instillations

(BCGou Mitomycine C):19,9% CNA:0%

TMA R&Dsystem 5H1 10%pour CT+TA

5%pourCT NS ↓SGpour tumeurs localisées (≤T2/N0/X)b HR1,93 (1,09—3,43) p=0,02 Farajetal.

[8]

56 ND 19,6 CNA:9,1%

Instillations: 50%

TMA ND 5H1 5% ND ND NS

Erlmeier etal.[9]

64 ND 18,8 CNA:34,3%

Instillations: ND

Coupes tissulaires

ND #1368 10% ND NS NS

TVNIM:Tumeurdevessien’infiltrantpaslemuscle;PD-1:programmeddeath-1;PD-L1:programmeddeathligand-1;TMA:TissueMicroarray;TILS:tumor-infiltratingimmunecells; TVEUS:tumeursdelavoieexcrétricesupérieure;CT:cellulestumorales;TA:tissuadjacent;CNA:chimiothérapienéoadjuvante;ND:donnéenondisponible;SG:survieglobale; HR:hazardratio;IC:intervalledeconfiance;NS:nonsignificatif.Leshazardratioetlespsontexprimésenitalique.

aAnalysemultivariée.

b Analyseunivariée.

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Intérêtpronostiquedel’expressiondePD-1/PD-L1danslesTVEUS903

Tableau2 Caractéristiquesetrésultatsdesétudesévaluantlavaleurpronostiquedel’expressiondePD-1etPD-L1danslestumeursdelavoieexcrétriceurinaire supérieure.

Étude Nombre

decas Bas grade (%)

<T2 Matérielutilisé Anticorpsutilisé Seuildepositivité Nombredetumeurs positives(%)

Associationdonnées anatomopatholo- giques

Associationàla survie HR(IC95%),pa

PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1 PD-L1 PD-1+ PD-L1+ PD-1+ PD-L1+

Krabbe etal.[11]

423 0 40,4 TMA NAT105 E1L3N 1%pourTILS 1%pourCT 151(37,2)

dont53<T2 (32,1)et 98T2 (40,7)

111(26,2) dont54<T2 (31,6)et 57T2 (22,6)

N+,ILV Stadenon infiltrant

SSC HR2,6 (1,16—5,65) p=0,021;

SGHR 1,74 (1,0—2,99) p=0,048

SSR HR0,2 (0,06—0,98) p=0,046;

SGbHR 0,3 (0,11—0,63), p=0,003 Zhangetal.

[12]

162 24,7 80,2

(incluant T2)

Coupestissulaires ND E1L3N ND 5%pour

CTIntensité2TIMC

ND 20(12,3)

pourCT dont14<T3 (10,8)et 6T3 (18,8);35 (21,6)pour TIMCdont 29<T3 (22,3)et6

T3(18,8)

ND NS ND SSC

(CT) HR2,572 (1,233—5,364) p=0,012;

SSC (TIMC) HR0,324 (0,114—0,921) p=0,034

Skalaetal.

[13]

149 18,8 53,7 Coupestissulaires ND 5H1 ND 5%pourCT ND 35(23,5)

dont10 (12,5)et 25T2 (36,2)

ND grade,

stade,ILV

ND NS

Hayakawa etal.[14]

181 28,7 43,1 Coupestissulaires AF1086 ND 8cellulespositives pourCT;10cellules positivespourTA

ND 44(24,3)

pourCT dont11<T2 (14,1)et 33T2 (32,0);103 (57,0)pour TAdont 31<T2 (39,7)et 72T2 (70,0)

ND stade,

grade(LT)

stade, grade,ILV (TA)

ND SSR(CT)

HR3,07 (1,74—5,44) p<0,001;

SSC(CT) HR2,44 (1,22—4,88) p=0,011

ND

PD-1:programmeddeath-1;PD-L1:programmeddeathligand-1;TMA:tissuemicroarray;TILS:tumor-infiltratingimmunecells;TIMC:tumor-infiltratingmononuclearcells;CT: cellulestumorales;LT:littumoral;TA:tissuadjacent;N+:ganglionsenvahis;ND:nondisponible;ILV:infiltrationlymphovasculaire;NS:nonsignificatif;SSR:Surviesansrechute; SSC:Surviespécifiqueliéeaucancer;SG:Survieglobale.Leshazardratio,petlessous-groupesdetumeursinfiltrantlemuscle(T2)sontexprimésenitalique.

aAnalysesmultivariées.

b UniquementpourlestumeurslocaliséestN0/NX.

(5)

904 L.Campedeletal.

peuventeneffetavoirunretentissementsurl’expressionde PD-1et/ouPD-L1.

Corrélation du statut PD1/PD-L1 avec les caractéristiques anatomopathologiques dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

Ces différences méthodologiques pourraient également expliquerenpartielesrésultatscontradictoiresquiontété retrouvéspourlacorrélationentrelemarquagePD-L1etles donnéesanatomopathologiques.UnmarquagepositifdePD- L1danslescellules tumoralesétaitassocié avecunstade avancé pour Skala et al. [12], en accord avec les résul- tats obtenuspour le carcinome urothélialde vessie [3,7]

(Tableaux1et2).Au contraire,uneassociation entreune expressionpositivedecemarqueuretunstadenoninfiltrant étaitrapportéeparKrabbeetal.[9](Tableau2).

Corrélation du statut PD-1/PD-L1 avec les données de survie dans les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

Desrésultatsdiscordants,voirecontradictoires,sontégale- mentretrouvésconcernantlacorrélationentrel’expression dePD-1ouPD-L1etlesdonnéesdesurvie.Dansl’étudede Krabbeetal.,enanalysemultivariéerestreinteauxtumeurs localisées(stade≤T2etN0/X),lemarquagepositifdePD- L1sur lescellules tumorales étaitunfacteur pronostique favorable de la survie sans récidive ou globale, maispas delasurviespécifique[9](Tableau2).Lesauteursontpro- posé comme hypothèse pour expliquer ces résultats que l’expression positivede PD-L1dans lescellules tumorales des cancers localisés était le signe d’une réponse immu- nitaire efficace qui limiterait la progression des tumeurs versunstadeinvasif.Cependant,seloncemodèle,leslym- phocytesTactivésdevraientexprimerPD-1àleursurface demanièresynchronepour limiterl’hyperactivationdela réponseimmune[1],orl’expression positivedePD-1était unfacteur de mauvais pronostic dans la même étude[9]

(Tableau2). Lesrésultats obtenusparKrabbe etal. sont, parailleurs, opposés à ceux obtenuspour lescarcinomes urothéliauxdevessiequiontmontréuneassociationentre l’expressionpositivedePD-L1surlescellulestumoraleset unmoinsbonpronosticentermedesurviesansrécidive,spé- cifiqueouglobale,principalementdanslesformeslocalisées [3,6](Tableau1).Ilssontégalementdiscordantsavecceux desautresétudesquiontspécifiquementportésurlesTVEUS etmontrentsoitquel’expressionpositivedePD-L1surles cellulestumoralesétaitunfacteurpronostiquedéfavorable indépendantdelasurviespécifiqueliéeaucancer[11],soit l’absenced’associationentrecemarqueuretlasurviespé- cifique pour les tumeurs localisées comme avancées [12]

(Tableau2).

Conclusion et perspectives

Ainsi, au vu des résultats disponibles dans la littérature, la réelle valeur pronostique de l’expression de PD-1/PD- L1 pour les TVEUS est difficile à déterminer. Ce type de carcinomeurothélialsemblebienprésenteruneparticula- ritédupointdevueimmunologiqueparrapportàceluidela vessie,notammentencequiconcernelavaleurpronostique de l’expression de PD-1 et PD-L1 dans le microenviron- nement tumoral [9—11]. Cette spécificité immunologique concorde avecles résultats desanalyses moléculaires des TVEUS,quimontrentuneplusgrandeinstabilitédesmicrosa- tellitesouunehyperméthylationdespromoteursdanscette localisationencomparaisonauxtumeursdelavessie[13].

Demême,silaclassificationmoléculairedesTVEUS,établie parMossetal.[14]àpartirdesdonnéesdeséquenc¸agede nouvellegénération,montredessimilarités aveccelle des cancersdevessie,ellemetàjourégalementdesspécifici- tésenterme defréquencedes mutationscaractéristiques des 4clustersidentifiés.Demanière intéressante,le qua- trième cluster de cette classification, associé à un haut grade,unstadeinvasifetàunemoinsbonnesurvie,secarac- térisait par une fréquence plus importante d’échantillons avec une plus forte expression de PD-1 et PD-L1. Si ces résultatssuggèrentunintérêtdel’immunothérapieparinhi- biteursdePD-1etPD-L1pourlesTVEUS,unenouvelleétude immunohistochimique pour analyser la valeur pronostique de l’expression deces marqueurs, à lafois, dans les cel- lules tumorales et les TIL des TVEUS, semble nécessaire.

Cette étudepourrait utiliserun scored’immunomarquage quicombinelapositivitéetl’intensitédumarquagedePD- L1etdePD-1,commeceluiétabliparDarb-Esfahanietal., dans leur étude portant sur la valeur pronostique de ces marqueursdanslescarcinomesséreux del’ovairedehaut grade[15].Enfin,l’ensembledesétudesdisponiblesontété menéesenAsieetauxÉtats-Unis;unelargeétudeportant surdeséchantillonsd’unecohortefranc¸aiseestnécessaire pour établir la valeurpronostique indépendantedes mar- queursPD-1etPD-L1etsonintérêtenpratiqueclinique.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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