Résultats oncologiques à long terme des patients ayant un cancer de la prostate traité par prostatectomie totale et curage ganglionnaire avec atteinte métastatique ganglionnaire infraclinique

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ARTICLE ORIGINAL

Résultats oncologiques à long terme des patients ayant un cancer de la prostate traité par prostatectomie totale et curage ganglionnaire avec atteinte métastatique ganglionnaire infraclinique

Long-term outcomes of prostate cancer patients with lymph nodes metastasis after radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection

S. De Vergie

, N. Gaschignard

, M. Baron

, J. Branchereau

, F. Luyckx

, T. Butel

,

M.-A. Perrouin-Verbe

, O. Bouchot

, J. Rigaud

aServiced’urologie,CHUdeNantes,1,placeAlexis-Ricordeau,44000Nantes,France

bServiced’urologie,centrehospitalierdelaRoche/Yon,85000LaRoche/Yon,France

cServiced’urologie,centrehospitalierdeSaint-Nazaire,44600Saint-Nazaire,France

dServiced’oncologiepédiatrique,institutGustave-Roussy,94805Villejuif,France

Rec¸ule9juillet2017 ;acceptéle19octobre2017 DisponiblesurInternetle6d´ecembre2017

MOTSCLÉS Résultats oncologiques; Cancerdeprostate; Métastases

ganglionnaires; Prostatectomie totale;

Hormonothérapie

Résumé

Introduction.—Lebut de notreétudeaété d’évaluer la surviesansrécidive biologiqueet d’en déterminer des facteursprédictifs, des patients ayant un cancer de la prostate sans métastaseganglionnaireclinicoradiologique(cN0) lorsdubilan préopératoire,ayanteuune prostatectomietotaleaveccurageganglionnairemettantenévidenceuneatteintemétasta- tiqueganglionnaire(pN+).

Matérieletméthodes.—Étude multicentrique, rétrospective reprenant les dossiers des patients opérésentre janvier2005 etdécembre2010 afind’avoir aumoins 5ansde suivi.

Nousavons analyséles surviessansrécidivebiologique etévalué desfacteursprédictifs de récidivebiologique.

∗Auteurscorrespondants.

Adressese-mail:stephanedervergie@yahoo.fr(S.DeVergie),jrigaud@chu-nantes.fr(J.Rigaud).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2017.10.003

1166-7087/©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Résultats.—Autotal,30patientsontétéinclusdansl’étude.Laduréedesuivimoyenaétéde 89,9±27,4mois.Enpostopératoirelespatientsonteuunesurveillance,unehormonothérapie adjuvanteouuneradio-hormonothérapieadjuvantedans13%,73%et14%descasrespective- ment.Durantlesuivi,50%despatientsonteuunerécidivebiologiqueavecundélaid’apparition delarécidivede38±30mois.Lasurviesansrécidivebiologiqueaétéde57%à5ansetde 41%à10ans.Laprésencedemargespositivessurlapiècedeprostatectomie(p=0,0065)et dedépassementcapsulaireauniveauganglionnaire(p=0,00021)ontétédesfacteursprédictifs derécidivebiologique.

Conclusion.—Lasurviesansrécidivebiologiquedespatientsayantuneatteinteganglionnaire métastatiqueinfracliniqueaprèsprostatectomietotaleestsatisfaisanteetmultifactorielle.De plus,notreétudeaidentifiélesmargeschirurgicalesetl’extensionextracapsulaireganglion- nairecommedesfacteurspéjoratifsindépendants.

Niveaudepreuve.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Oncological outcomes;

Prostatecancer;

Lymphnode metastasis;

Radical prostatectomy;

Hormonetherapy

Summary

Introduction.—Theaimofthisstudywastoevaluatebiochemicalrecurrence-freesurvival(RFS) andtoidentifyusefulpredictorsofsuchsurvivalinlocalizedprostatecancerpatients(cN0)and pelviclymphnodemetastasis(pN+)treatedwithradicalprostatectomyandpelviclymphnode dissection.

Patientsand methods.—This multicenterandretrospective study,assessed overallsurvival (OS),cancerspecificsurvival(CSS) andbiochemicalrecurrence-freesurvival(RFS),between January2005untilDecember2010with5yearsofdistance.Weevaluatedfactorspredicting long-termRFSinnodepositiveprostatecancerpatients.

Results.—Thus,30patientswereincluded.Medianfollow-upwas89.9±27.4months.Aftersur- gery,patientsweretreatedwithsurveillance(n=4,13.5%),adjuvanthormonetherapy(n=22, 73%)orcombinationofradioandhormonetherapy,(n=4,13.5%).Duringthefollow-up,50%

ofpatientshadbiochemicalrecurrence,withameantimeperiodof38±30months.Fiveand 10-yearRFS were 57%and 41%respectively. Extra lymphnodesextension (P=0.00021) and pathologicalmarginstatus(P=0.0065)wereindependentpredictorsof5-yearRFS.

Conclusion.—BiochemicalRFSofpatientstreatedwithradicalprostatectomyandsubclinical lymphnodemetastaticdiseaseisadequateandmultifactorial.However, thisstudyidentifies pathologicalmarginstatusandextralymphnodeextensionasindependentfactorsofbRFS.

Levelofevidence.— 4.

©2017ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Actuellement,lesdifférentessociétéssavantesinternatio- naless’accordentpourdéfinirlaprostatectomietotaleplus oumoinsassociéeàuncurageganglionnairecommeundes traitementsderéférencepourlescancersdeprostateloca- lisés.

L’indicationd’uncurageganglionnairedépenddurisque d’envahissement ganglionnaire. Il est recommandé quand celui-ciest >5 %, cequi correspondaux risques intermé- diairesethautsrisquesselon laclassificationded’Amico.

L’étendue du curage est variable entre ilio-obturateur, extensifoutrèsextensifenfonctiondeslimitesanatomique de dissection. Un des critères de qualité du curage est le nombre de ganglions prélevés, sachant que ce chiffre devraitêtreauminimumde10.[1,2]Lebutducurageest

essentiellement pour la stadification de la maladie, son impactthérapeutiquerestetoujourscontroversé.

Entre5et25%despatientsopérésd’uneprostatectomie totale associée à uncurage ontdes métastases ganglion- nairespelviennes[3,4].Or,unenvahissementganglionnaire est unfacteur péjoratif indépendantsur la survieglobale etspécifiquedecesmalades[5].Lapriseenchargepost- opératoiredecespatientsrestedébattueàl’heureactuelle mêmesi unehormonothérapieadjuvante delonguedurée estrecommandéeparl’AFUetl’EAU[1,2].

Lebutdenotretravailrétrospectifmulticentriqueaété dereprendrelesdossiers des patientsayant uncancer de laprostatesansmétastaseganglionnaireclinicoradiologique (cN0)lorsdubilanpréopératoire,ayanteuuneprostatecto- mietotaleaveccurageganglionnairemettantenévidence uneatteintemétastatique ganglionnaire(pN+).L’objectif

denotreétudeaétéd’évaluerlasurviesansrécidivebio- logique etdedéterminer des facteurs prédictifsde cette surviesansrécidivebiologique.

Matériel et méthodes Schéma de l’étude

Cetteétudeaétémenée defac¸onmulticentriqueportant sur3 centres.Ellea étérétrospective,reprenantles dos- siersdespatientsayantuncancerdeprostatelocalisésans atteinte métastatique ganglionnaire ou à distance sur le biland’extension préopératoire (cN0), opérésd’une pros- tatectomietotaleavecuncurageganglionnairemettanten évidence une atteinte métastatique (pN+). Les patients ayantétéopérésentrejanvier2005etdécembre2010ont été inclus de fac¸on à avoir au moins 5 ans de suivi des patients.

Nous avons exclu de l’étude : les patients ayant eu un curage ganglionnaire isolé sans prostatectomie totale, lespatientsayantuneatteintemétastatiquepréopératoire suspecté(cN+),lestumeursdeprostateautrequ’un adé- nocarcinome.

Critères de jugement

Lecritèreprincipaldejugementaétélarécidivebiologique définie par un taux de PSA>0,1ng/mL, sur deux dosages successifs.Ilétaitdoséà3moisaprèslachirurgie,puistous les6moispendant3à5anspuisannuellement.

Nousavonsévaluél’existence defacteursprédictifsde récidivebiologiqueenfonctiondubilanpréopératoire,des donnéeshistologiquesetdelapriseenchargeadjuvanteà lachirurgie.

Nousavonségalementanalysélasurviespécifiqueetglo- bale.

Analyses statistiques

Lasurviesansrécidivebiologique,lasurviespécifiqueetla survieglobaleontétéétudiéesàl’aidedelatechniquede Kaplan—Meier.Lesfacteursprédictifsdelasurviesansréci- divebiologiqueà5ansontétéétudiésenanalyseunivariée àl’aidedetestnonparamétrique,letestexactdeFischer etletestdeWilcoxon.Leseuildesignificativitéaétéfixéà p<0,05avecunintervalledeconfianceà95%.

Les variables continues sont présentées avec leur médianeetinterquartile.Lesanalysesstatistiquesontété réalisées à l’aide des logiciels SPSS v.20.0. software et WizardV.1.9.2.

Résultats Population

Nousavonssélectionné35dossiers,4patientsontétéexclus du fait d’un cancer de prostate découvert de fac¸on for- tuitesur lapiècedecysto-prostatectomie pouruncancer devessie ; et1 autre patientayant euune atteinte gan- glionnaire métastatique mais avec un geste de résection

Tableau1 Caractéristiques oncologiques préopératoires.

Caractéristiquespréopératoiresdela population

n(%) PSAinitial(moyenne±écarttype) 17,51±7,54 Toucherrectal

T1c 9(30%)

T2a 4(13,3%)

T2b 16(53,3%)

T3 1(3,3%)

Biopsiedeprostate(BP)(moyenne écarttype)

NombredeBPtotales 11,3±1,1 NombredeBPenvahies 6,4±1,4 PourcentagedeBPpositives 57,5%±10,6% ScoredeGleasonsurlabiopsie

6 2(6,6%)

7 20(66,6%)

≥8 8(26,6%)

Classificationded’Amico

Faible 0(0%)

Intermédiaire 18(60%)

Élevée 12(40%)

Biland’extension

Scintigraphieosseuse+TDM abdominopelvien

27(90%) Scintigraphieosseuse+IRM

pelvienne

3(10%)

endoscopiqueprostatiqueetnonuneprostatectomietotale.

Au final, 30 patients répondaient aux critères et ont été inclusdansl’étude.

L’âge moyen de la population a été de 63 ans (49 à 74ans).Lescaractéristiquesoncologiquepréopératoiresde lapopulationsontprésentéesdansleTableau1.Ilestànoter quetouslespatientsonteuunbiland’imagerieganglion- nairepréopératoire soitpartomodensitométrie(TDM)soit parimagerie par resonnance magnétique (IRM). Le faible tauxd’IRMs’expliqueparladated’inclusiondel’étudeoù cetexamenétaitmoinsdisponible.

Lavoied’abordchirurgicaleaétédans23%descas(n=7) cœlioscopieourobot-assistéetdans77%descas(n=23)une chirurgieouverte.Letypedecurageganglionnaireaétéilio- obturateurdans70%descas(n=21)etextensifdans30% descas(n=9).

Lesdonnéeshistologiquesdéfinitivesdelapiècedepros- tatectomie et du curage ganglionnaire sont représentées dans le Tableau 2.La voie d’abordn’était pas corrélée à l’existence de marges chirurgicales (p=0,39). Par contre elleétaitcorrélée aveclenombredeganglionsretirésde fac¸on significative : le nombre moyen de ganglions reti- résparvoiecœlioscopie/robotiqueétaitde12,8±4,8alors qu’ilétaitde8,8±1,8pourlavoieouverte(p=0,04).

Traitements complémentaires

Deuxpatientsonteuunehormonothérapienéo-adjuvante, par un analogue de la GnRH, qui a été poursuivie en

Tableau2 Données histologiquesdelapiècedepros- tatectomieetducurageganglionnaire.

Donnéeshistologiquesdelapièce opératoire

n(%) Volumetumoral(moyenne±écart

type)

45,1%±0,09 ScoredeGleasonsurlapiècede

prostatectomie

7 18(60%)

8 7(23%)

9 3(10%)

Nonrenseigné 2(7%)

pT

pT2a 1(3,3%)

pT2b 3(10%)

pT2c 1(3,3%)

pT3a 10(33,3%)

pT3b 13(43,3%)

pT4 2(6,7%)

Marges

R0 14(46,7%)

R1 15(50%)

R2 1(3,3%)

Curageganglionnaire (moyenne±écarttype)

Nombredeganglionsprélevés 9,76±1,79 Nombredeganglionsenvahis 1,6±0,3 Pourcentagedeganglions

métastatique

18,7%±0,04% Dépassementcapsulaire

ganglionnaire

7(23,3%)

postopératoire.Ils’agissaitde2patientsayantunetumeur àhautrisqueselonlaclassificationded’Amico.

Enpostopératoire,lespatients onteuunesurveillance simple du PSA dans 13,5 % des cas (n=4), une hor- monothérapie adjuvante dans 73 % des cas (n=22) ou uneradio-hormonothérapieadjuvante dans13,5 %descas (n=4).Aucuneinformationn’étaitdisponiblepourjugerdu choixdecetraitementadjuvant.

Suivi

Laduréedesuivimoyenaétéde89,9±27,4mois(médiane 86mois,extrêmes37—140mois)avec1seulpatientperdu devueavant5 ans.Au coursdecettepériode,4(13,3%) patientssontdécédés:2patientssontdécédésd’unsecond cancer (colon métastatique et bronchique métastatique) alorsqu’ilsavaientunPSAindosable;1patientestdécédé d’unedoublenéoplasieprostatiqueetbronchiquemétasta- tique,avecunPSAà2826;et1patientestdécédédeson cancerdeprostate.Lasurvieglobaleétaitde93%à5ans etde82%à10ans.Lasurviespécifiqueétaitde93%à5ans età10ans(Fig.1).

Survie sans récidive biologique

Durantlesuivi 50 %des patients (n=15)ont euuneréci- divebiologiqueavecundélaid’apparitiondelarécidivede

Figure 1. Courbe de survie globale et spécifique selon Kaplan—Meier.(Survieglobaleenbleue,surviespécifiqueenrouge).

Figure 2. Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan—Meier.

38±30mois(médiane33mois,extrêmes1—108mois).La priseenchargedelarécidivebiologiqueaétéessentielle- mentfaitespardesmanipulationsdutraitementhormonal plusoumoinsassociéàdelachimiothérapie.Lasurviesans récidivebiologiqueétaitde57%à5ansetde41%à10ans (Fig.2).

Facteurs prédictifs de la survie sans récidive biologique

Aucunedonnée préopératoiren’a étéunfacteur prédictif de survie sans récidive biologique (Tableau 3), de même quelaclassificationded’Amico(p=0,09)oulavoied’abord chirurgicale(p=0,098).

Sur le plan histologique, seul la présence de marges positives sur la pièce de prostatectomie (p=0,0065) et la présence de dépassement capsulaire au niveau gan- glionnaire (p=0,00021) (Fig. 3) ont été prédictifs d’une augmentationdurisquederécidivebiologique.

Le dépassement capsulaire au niveau prostatique (p=0,075), le volume tumoral inférieur à 50 % (p=0,12), lescoredeGleason>8(p=0,51)oulenombredeganglions métastatiquesupérieurà2(p=0,13)n’étaientpascorrélée significativementàuneaugmentationdurisquederécidive biologique.

Tableau3 Facteursprédictifspréopératoiresderécidivebiologique.

Comparaisondesfacteursprédictifspréopératoire

Caractéristiques Pasderécidivesbiologique Récidivebiologique Valeurdep

Nombredebiopsiesréalisées 11,4±1,8 11±1,4 0,72

Pourcentagebiopsiespositives 6±2,2 7,1±1,9 0,43

Densitétumoralesurlesbiopsies 0,36±0,1 0,56±0,2 0,08

ScoredeGleasonsurlabiopsie 7,16±0,2 7,4±0,5 0,34

PSAinitial 12,9±4,1 24,3±18,8 0,13

Âge 64,1±2,7 60±5,5 0,12

Figure 3. Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan—Meier en fonction du dépassement capsulaire ganglion- naire.

Enfin le traitement adjuvant n’était pas corrélé à la surviesans récidivebiologique. Lespatients ayant euune hormonothérapieadjuvante,uneradio-hormonothérapieou une surveillance ont eu des taux de survie sans récidive biologiqueà5ans,respectivement,de59%,50%et75 % (p=0,81)(Fig.4).

Discussion

Dans notre étude ayant un recul moyen de 89 mois, la surviesansrécidivebiologiqueaprèsprostatectomietotale avec curage ganglionnaire pour des patients initialement cN0maispN+aprèslachirurgieaétéde57%à5ansetde 41%à10ans.Laprésencedemargespositivessurlapièce deprostatectomie(p=0,0065) etlaprésence dedépasse- ment capsulaire au niveau ganglionnaire (p=0,00021) ont été des facteurs prédictifs d’augmentation du risque de récidive biologique. Le type de traitement adjuvant (sur- veillance,hormonothérapieouradio-hormonothérapie)n’a pasinfluencécettesurvie.Enfin,lasurvieglobaleétaitde 93%à5ansetde82%à10ans.Etlasurviespécifiqueétait de93%à5ansetà10ans.

La placede la chirurgiepeut se discuterpour la prise encharged’uncancerdelaprostatelocalementavancéou métastatique. Dans notre étude, les survies sans récidive biologique, spécifique ouglobale en cas d’atteinte méta- statiqueganglionnaireisolée,sontparfaitementacceptable avecuneapprochechirurgicalepremièresuivied’uneprise

Figure 4. Courbe de survie sans récidive biologique selon Kaplan—Meierenfonctiondestraitementsadjuvants.

enchargemultimodale.Encomparaisonaveclaprostatec- tomie totale associé à un curage ganglionnaire pour une tumeurlocalement avancée de stadeT3, on observe des résultatssimilaireavecunesurviesansrécidivebiologique à5ansentre45et62%,etunesurviespécifiqueà10ans entre85et91%[6].

Le traitement recommandé pour les patients ayant une atteinte même oligo-métastatique reste encore l’hormonothérapiemêmesiuntraitementlocalpeutsedis- cuter [1]. Ainsi, l’étude de Culp etal. a montréun gain desurvieglobaleetspécifiquesignificatifchezlespatients métastatiquesayanteuuneprostatectomieassociéeàune hormonothérapie, respectivement 67,4 % et 75,8 %, en comparaisonàunehormonothérapieseule22,5%et48,7%, (p<0,001) [7]. Des résultats similaires ont été rapportés parHeidenreich, concernantlasurvie spécifiquepour des patients ayant eu une prostatectomie totale à un stade métastatique[8].

Chezlespatientsavecmétastasesganglionnairesdécou- vertes après une prostatectomie totale, la place d’un traitementadjuvantmultimodalrestecontroversé.Eneffet, onpeutestimerquelachirurgieducurageaétécuratriceet parconséquentiln’estpasnécessaired’instaureruntraite- mentimmédiatementaprèslachirurgie.Touijeretal.ont ainsirapporté unesurvie sans récidive biologique à 5ans et10ans,avecunesimplesurveillancepostchirurgiechez despatientspN1,de35%et28%respectivement[9].Dans lemêmesens,Dorinetal.ontmontréqueledélaimédian derécidivebiologiquechezlespatientsayantuneatteinte métastatiquesganglionnairesopéréssanstraitementadju-

vant était de 7,8 ans (0,4—18,3 ans) ce qui permet un intervallelibresanstraitementetdoncunemeilleurequa- lité de vie [10]. Cela représente également une épargne thérapeutique intéressante dans le cadre d’une prise en chargemultimodaleducancerdelaprostate.

Il se pose donc la question d’un traitement immédiat par rapport à un traitement retardé au moment de la récidive. Il existe une seule étude prospective randomi- séesurlesujet,celle deMessingetal.,évaluantlaplace del’hormonothérapieadjuvanteimmédiateouretardéeen cas depatient ayant une atteinte métastatique ganglion- naire après la chirurgie. Ils ont montré une amélioration significativedelasurvieglobale(76%vs54%),spécifique (87% vs59 %)à 10ans,chez lespatientsayant rec¸uune hormonothérapieadjuvante immédiatepar rapport à une hormonothérapiedébutéeaumomentdelarécidivebiolo- gique[11].Àl’inverse,l’étudedeWongetal.,surlabase duregistreSEER,nemontraitpasdedifférencesignificative concernantlasurvieglobaleentrelespatientsayanteuune hormonothérapieimmédiateetceuxayanteuunehormono- thérapiedifférée àlarécidivebiologique(HR=0,97;95% IC,0,71—1,27)[12].

Danslemêmesens,l’intérêtd’une radiothérapieadju- vanten’est pas clairement établi.Certaines études n’ont pas montré de bénéfice à réaliser une radiothérapie adjuvantesystématiqueencasd’atteintemétastatiquegan- glionnaire [13,14]. Abdollah et al. ont rapporté la plus grosse série rétrospective sur 1107 patients ayant une atteinte métastatique ganglionnaire (pN1) après prosta- tectomie. Tous les patients ont eu une hormonothérapie adjuvanteàlachirurgieplusoumoinsassociéàuneradio- thérapie adjuvante. Ils ont mis en évidence un bénéfice enterme desurviespécifiquesignificatif à5 anschez les patients ayant eu une radio-hormonothérapie adjuvante parrapportàceuxayantunehormonothérapieseuleadju- vante, respectivement 96,5 % et 82,1 % (p=0,02) [15].

Mais en analyse en sous-groupe, les patients qui ont le plus bénéficié de cette approche multimodale sont ceux ayant plusieurs facteurs de mauvais pronostique : score deGleason>7,margeschirurgicalespositives,atteintedes vésiculesséminaleset/ouprésencedeplusde3 ganglions métastatiques.

Ces différents facteurs pronostiques (marges chirur- gicales, score de Gleason >7, nombre de ganglions métastatiques, dépassement capsulaire ganglionnaire) au sein même des patients ayant une atteinte ganglionnaire métastatique ont également été rapporté par d’autres auteurs [16—20]. Ainsi, Moschini et al. ont proposé une nouvelle classification, avec trois niveaux de risques, en fonctiondunombredeganglionspositifs,duscoredeGlea- son,laprésencedemargeschirurgicalesetl’existenced’une radiothérapieadjuvante,afindedéterminerdespopulations àrisquesderécidive,pourlesquellesuntraitementadjuvant complémentairepourraitêtrebénéfique[17].

Leslimitesdenotreétudeontétésoncaractèrerétros- pectif, le faible effectif, l’absence de comparaison à un groupedepatientsaveccurageganglionnairesansatteinte métastatiqueetle caractèrehétérogènedenotre popula- tiond’intérêt.Nousavonsincluslespatientssur3centres cequi rend lespratiques chirurgicalesetprise en charge adjuvantesdifférentesmaisquireflètelesrésultats d’une régiondanssonensemble,aveccesdisparités.Lesrésultats

etles conclusions denotre travail sont doncà considérer avecprécautions.

Conclusion

Avec un recul moyen de 89 mois, la découverte d’une atteinteganglionnairemétastatiqueinfra-cliniqueaprèsune prostatectomie totale aveccurage ganglionnairea mis en évidence, à 5 ans,une surviesans récidive biologique de 57%,unesurvieglobalede93%etunesurviespécifiquede 93%.

La place d’un traitement adjuvant reste débattue et non systématique. Il est probablement indiqué en fonc- tion d’autres co-facteurs pronostiques comme le nombre deganglionsenvahis,laprésencedemargeschirurgicales, laprésenced’undépassementcapsulaireganglionnaire,... Une approchemultimodale doitdonc sediscuterenpost- opératoireentenantcomptedel’ensembledecesfacteurs toutensachantquelepronosticsurlelongtermedemeure bon.

Financements

Aucun.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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