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cancer colorectal, d’AVC ou de thromboembolie veineuse (TEV) entre les utilisatrices d’œstrogènes vaginaux et les autres femmes.8 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Imvexxy est disponible en emballages contenant 8 ou 18 comprimés vaginaux en forme de larme à 4 ou 10 µg. Le dosage recommandé est d’un comprimé va- ginal une fois par jour pendant 2 semaines, puis d’un comprimé va- ginal deux fois par semaine (tous les 3-4 jours). Le comprimé à 4 µg est généralement recommandé pour commencer le traitement. La gélule doit être introduite à 5 centimètres dans le vagin, la partie la plus petite en premier. Contrairement aux autres comprimés vagi- naux d’estradiol (Vagifem et génériques), il n’est pas nécessaire d’uti- liser un applicateur pour insérer Imvexxy.
Bien qu’il n’existe aucune donnée à long terme, l’ajout d’un proges- tatif pour prévenir un cancer de l’endomètre induit par les œstro- gènes chez les femmes avec un utérus intact est maintenant généralement considéré comme inutile lors de l’utilisation de pro- duits vaginaux contenant de faibles doses d’œstrogènes.9,10 Les comprimés vaginaux d’estradiol sont contre-indiqués chez les pa- tientes présentant des saignements génitaux idiopathiques, une néo- plasie œstrogénodépendante, des antécédents de TEV, une maladie thromboembolique artérielle évolutive, une thrombophilie ou une in- suffisance hépatique. Ils sont également contre-indiqués chez les femmes avec des antécédents ou une suspicion de cancer du sein.
CONCLUSION – Les gélules vaginales d’estradiol peuvent soulager la dyspareunie chez les femmes ménopausées. Reste à comparer
Imvexxy aux autres préparations vaginales ou à l’ospémifène par voie orale. Les comprimés génériques de Vagifem sont moins coû- teux qu’Imvexxy, mais la dose de 4 µg n’est pas disponible.
Références
1. Médicaments pour traiter les symptômes de la ménopause. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:155.
2. Labrie F, et al. Science of intracrinology in postmenopausal women. Meno- pause 2017;24:702.
3. Kingsberg SA, et al. Vulvar and vaginal atrophy in postmenopausal women: findings from the REVIVE (REal women’s VIews of treatment options for menopausal Vaginal changEs) survey. J Sex Med 2013;10:1790.
4. Prastérone pour traiter la dyspareunie. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2017;39:161.
5. Ospémifène pour traiter la dyspareunie. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2013;35:63.
6. Constantine GD, et al. Effects of ospemifene on bone parameters including clinical biomarkers in postmenopausal women. Menopause 2016;23:638.
7. Constantine GD, et al. The REJOICE trial: a phase 3 randomized, controlled trial evaluating the safety and efficacy of a novel vaginal estradiol soft-gel capsule for symptomatic vulvar and vaginal atrophy. Menopause 2017;24:409.
8. Crandall CJ, et al. Breast cancer, endometrial cancer, and cardiovascular events in participants who used vaginal estrogen in the Women’s Health Initiative Observational Study. Menopause 2018;25:11.
9. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017;24:728.
10. Baber RJ, et al. 2016 IMS recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19:109.
Osmolex ER – Une autre formulation d’amantadine à libération prolongée pour traiter la maladie de Parkinson
La FDA des Etats-Unis a approuvé des comprimés d’amantadine à libération prolongée (Osmolex ER – USA ; non commercialisé – F, CH, B) pour le traitement uniquotidien de la maladie de Parkinson (MP) et des symptômes extrapyramidaux induits par les médica- ments chez les adultes. Des capsules d’amantadine à libération pro- longée (Gocovri – USA ; non commercialisé – F, CH, B) ont été homologuées en 2017 pour le traitement des dyskinésies induites par la lévodopa chez les patients avec une MP.1
TRAITEMENT STANDARD – Maladie de Parkinson – La combi- naison de lévodopa et de carbidopa (Sinemet – F, CH ; non commer- cialisé – B) est le traitement le plus efficace des symptômes moteurs de la MP, mais son utilisation à long terme provoque des fluctuations motrices et des dyskinésies. Les agonistes de la dopamine comme le pramipéxole (Sifrol et autres – F, CH, B) et le ropinirole (Requip et autres – F, CH, B) sont moins efficaces que la lévodopa ; ils peuvent être utilisés en monothérapie avant l’introduction de la lévodopa ou comme traitement adjuvant à la lévodopa chez les patients avec des fluctuations motrices. L’ajout d’un inhibiteur périphérique de la caté- chol-O-méthyltransférase (COMT) comme l’entacapone (Comptan et autres – F, CH, B) ou d’un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) comme la sélégiline (Deprenyl – F ; Eldepryl – B ; non commercialisé – CH) à la lévodopa peut réduire les fluctuations mo- trices chez les patients présentant une maladie avancée. L’amanta- dine peut être utilisée en monothérapie dans la MP précoce et comme traitement adjuvant aux stades plus avancés de la maladie ; elle peut diminuer les dyskinésies induites par la lévodopa et peut aussi être efficace pour contrôler les tremblements, qui sont souvent réfractaires au traitement dopaminergique standard.2
Symptômes extrapyramidaux – Pour les patients qui développent des symptômes extrapyramidaux médicamenteux, la première mesure consiste généralement à abaisser la dose de l’antipsycho- tique. Si la réduction de la dose est inefficace ou impossible, le rem- placement par un antipsychotique provoquant moins de symptômes extrapyramidaux est recommandé.3 Aux Etats-Unis, la benztropine (non commercialisé – F, CH, B) est habituellement le premier médi- cament utilisé pour traiter le parkinsonisme induit par les antipsycho- tiques, mais ses effets indésirables anticholinergiques, en particulier sur la mémoire, peuvent devenir problématiques lors d’une utilisa- tion à long terme. L’amantadine provoque moins d’effets anticholi- nergiques que la benztropine et n’a pas d’effet négatif sur la mémoire.4,5 Elle est souvent utilisée chez des patients recevant un antipsychotique avec des effets anticholinergiques ou chez ceux qui ne tolèrent pas la benztropine.
MÉCANISME D’ACTION – Le mécanisme d’action exact de l’amantadine dans le traitement de la MP et des symptômes extrapy- ramidaux médicamenteux est inconnu. Le médicament est un anta- goniste faible non compétitif des récepteurs glutaminergiques NMDA (N-méthyl-D-aspartate) doté d’effets dopaminergiques et anticholinergiques.
ESSAIS CLINIQUES – Aucune nouvelle étude clinique n’a été de- mandée par la FDA pour l’homologation d’Osmolex ER, qui était basée sur des études de biodisponibilité l’ayant comparé à la forme d’amantadine à libération immédiate.
EFFETS INDÉSIRABLES – On s’attend à ce que les effets indési- rables d’Osmolex ER soient similaires à ceux observés avec l’aman- tadine à libération immédiate. Des endormissements, une somnolence, des nausées, une perte d’appétit, une constipation, des étourdissements, une hypotension orthostatique, des chutes, une sécheresse buccale, une anxiété, des insomnies, une confusion, des hallucinations, des œdèmes périphériques et un livédo réticulaire peuvent survenir. Une suicidalité et des dépressions ont été rappor- tées. Des concentrations sériques élevées d’amantadine peuvent provoquer des psychoses sévères, en particulier chez les sujets âgés. Un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été rarement associées à un surdosage d’amantadine. Un arrêt brusque de l’amantadine peut provoquer une exacerbation sévère des symptômes parkinsoniens, une confusion, un syndrome malin des neuroleptiques et un délire aigu.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration de médicaments possédant des propriétés anticholinergiques peut ren- forcer les effets indésirables de l’amantadine comme la sécheresse buccale et la constipation ; cela peut aussi avoir des effets indésirables additifs sur le SNC. Un surdosage concomitant d’amantadine et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT a été associé à une prolongation additive de l’intervalle QT et à des torsades de pointes.6 L’élimination de l’amantadine dépend de l’acidité urinaire. Les médi- caments qui alcalinisent l’urine, comme les inhibiteurs de
Pharmacologie
Formulation Comprimés à libération prolongée à 129, 193 et 258 mg
Voie d’administration Orale Tmax (médiane) 7,5 heures
Elimination Urine (85 % sous forme inchangée)
Demi-vie ~16 heures
163 l’anhydrase carbonique, peuvent augmenter les concentrations
d’amantadine et le risque d’effets indésirables.
L’amantadine possédant des propriétés antivirales, elle peut réduire l’efficacité de certains vaccins vivants, dont les vaccins antigrippaux inactivés, qui ne doivent pas être utilisés chez les patients recevant l’amantadine.
La consommation d’alcool peut augmenter le risque d’effets indési- rables sur le SNC chez les patients qui reçoivent l’amantadine et pro- voquer une libération massive de la substance active par les formes à libération prolongée. Les patients prenant Osmolex ER ne doivent pas consommer d’alcool.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose initiale recom- mandée d’Osmolex ER est de 129 mg une fois par jour le matin. Le dosage doit ensuite être augmenté à intervalles d’une semaine jusqu’à un maximum de 322 mg une fois par jour. Des modifications du schéma d’augmentation progressive des doses sont recommandées chez les patients avec une insuffisance rénale ; le médicament est contre-indiqué chez les patients avec une insuffisance rénale termi- nale (TFGe < 15 ml/min/1,73 m2). L’amantadine ne doit pas être stoppée brusquement ; la dose d’Osmolex ER doit être réduite à 129 mg par jour pendant 1 à 2 semaines avant l’arrêt complet du traitement.
CONCLUSION – Les comprimés d’amantadine à libération pro- longée (Osmolex ER), comme les capsules d’amantadine à libération prolongée (Gocovri) ne semblent pas offrir un quelconque avantage relatif à l’efficacité ou à la sécurité d’emploi par rapport à l’amanta- dine à libération immédiate, beaucoup moins coûteuse.
Références
1. Amantadine à libération prolongée pour traiter les dyskinésies associées à la maladie de Parkinson. Med Lett Drugs Ther, édition française 2018;40:4.
2. Médicaments pour traiter la maladie de Parkinson. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:197.
3. Médicaments pour traiter les troubles psychotiques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:8.
4. Tonda ME, Guthrie SK. Treatment of acute neuroleptic-induced movement disorders. Pharmacotherapy 1994;14:543.
5. Ward KM, Citrome L. Antipsychotic-related movement disorders: drug- induced parkinsonism vs. tardive dyskinesia – key differences in pathophy- siology and clinical management. Neurol Ther 2018 July 19 (epub).
6. Woosley RL, Romero KA. QT drugs list. Accessible à: www.crediblemeds.
org. Consulté le 30 août 2018.
Produits contenant de l’amantadine
Médicaments Formes galéniques et
dosages Posologie adule habituelle1
France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Chlorhydrate d’amantadine
Mantadix – F ; Symmetrel et autre – CH ;
non commercialisé – B Gélules à 100 mg 200-400 mg/jour en plusieurs prises 8.20 43.80
(38.09) –
Gocovri – USA ; non commercialisé – F, CH, B Gélules à libération retardée
à 68,5 et 137 mg 274 mg 1 ×/jour au coucher3 – – –
Osmolex ER – USA ; non commercialisé – F,
CH, B Comprimés à libération retardée
à 129, 193 et 258 mg 129-322 mg 1 ×/jour le matin4 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Les posologies doivent être adaptées en cas d’insuffisance rénale. Gocovri et Osmolex ER sont contre-indiqués chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 15 ml/min/1,73m2.
2. Prix pour 30 jours de traitement à la posologie de 300 mg/jour de chlorhydrate d’amantadine, 274 mg/jour de Gocovri, ou 258 mg/jour d’Osmolex ER. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
3. Équivalent à 340 mg de chlorhydrate d’amantadine. Les capsules doivent être avalées entières ou ouvertes et leur contenu saupoudré sur la nourriture liquide comme de la compote de pommes puis avalé immédiatement ; les capsules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.
4. Les doses de 129, 193, 258 et 322 mg d’Osmolex ER sont équivalentes à respectivement 160, 240, 320 et 400 mg de chlorhydrate d’amantadine. Un com- primé à 129 mg et un comprimé à 193 mg sont pris ensemble pour une dose de 322 mg. Les comprimés doivent être avalés entiers ; ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni divisés.
Obiltoxaximab pour traiter le charbon (anthrax) pulmonaire
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’obiltoxaximab (Anthim – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal ciblant la toxine, pour le traitement de la maladie du charbon pulmonaire en combinaison avec les antibiotiques et pour la prophylaxie du charbon pulmonaire lorsque les autres traitements ne sont pas disponibles ou sont inappropriés. Le raxibacumab (non commercialisé – F, CH, B), un autre anticorps monoclonal, a déjà été homologué dans la même in- dication.1 Comme le raxibacumab, l’obiltoxaximab est fabriqué seule- ment pour les réserves nationales des CDC et n’est pas commercialisé.
MALADIE DU CHARBON – Le charbon pulmonaire dû à l’inhala- tion de spores de Bacillus anthracis est une préoccupation constante en raison de son utilisation potentielle comme agent de bioterro- risme. Le décès est causé par une toxine, le traitement doit donc in- clure à la fois des antibiotiques et des antitoxines. Aux Etats-Unis, lors des attaques au bacille du charbon en 2001, 5 des 11 patients atteints du charbon pulmonaire sont décédés malgré une antibiothé- rapie et un traitement antitoxinique appropriés.
TRAITEMENT STANDARD – La prise en charge préventive d’une inhalation confirmée ou suspectée du bacille du charbon comprend
l’administration orale de ciprofloxacine (Ciflox et autres – F ; Ci- proxine et autres – CH, B) ou de doxycycline (Doxy et autres – F ; Vi- bramycine et autres – CH ; Vibratab et autres – B) pendant 60 jours (le temps maximal de germination des spores inhalées) et une série de trois doses du vaccin adsorbé contre le bacille du charbon (Bio- Thrax – USA ; non commercialisé – F, CH, B).2,3 La prophylaxie par un anticorps monoclonal est recommandée seulement lorsque les autres traitements ne sont pas disponibles ou sont inappropriés.
Pour le traitement des patients infectés, un anticorps monoclonal ou une immunoglobuline c ontre le bacille du charbon
Pharmacologie
Classe Antagoniste de l’antigène protecteur de la toxine de Bacillus anthracis
Formulation Flacons à usage unique à 600 mg/6 ml Voie d’administration Intraveineuse
Métabolisme Non significatif
Demi-vie 17-23 jours1
1. Nagy CF, et al. Clin Ther 2016 ;38 :2083.
