L u p o u r v o u s
Salazopyrine (*) et maladie de Crohn
Revue de la Litt(~rature
L'efficacit6 de la Salazopyrine a pu 6tre prouv6e tant dans les pouss6es aigu6s de la Recto-Colite H6morragique, qu'h long terme dans la limitation des rechutes, grfice a des 6tudes cliniques <~ contr6- 16es ~. Celles-ci ont fait d6faut lots des premi6res utilisations de la Salazopyrine dans la maladie de Crohn.
L'absence d'6tiologie connue, la variabilit6 des formes anatomo-cliniques de la maladie de Crohn, rendent difficile une analyse scientifique de la vali- dit6 de ce traitement.
Notre propos est de montrer le chemin parcouru depuis l'empirisme des premiers essais jusqu'aux r6cents essais cliniques contr616s, dont la rigueur permettra d'atteindre I'objectivit6 garante d'un trai- tement actif.
En 1972, Kyle rapporte les r6sultats de l'utilisa- tion de la Salazopyrine darts la maladie de Crohn sur une p6riode de 10 ans, concluant que la Salazo- pyrine 6tait efficace tant dans le traitement des for- mes aigu~s que dans la pr6vention de pouss6es [12].
En fait aucune 6tude contr616e s6rieuse ne soutenait cette affirmation.
Goldstein et Thornton pr6sentent les r6sultats d'une 6tude non contr616e, portant sur 48 patients atteints de maladie de Crohn. Le traitement compor- tait de la Salazopyrine seule ou associ6e h des st6- roi'des et de l'Azathioprine pendant au moins un an.
Parmi les 31 bons r6sultats, 17 (soit 55 %) r6pon- daient ~ la Salazopyrine seule [7].
Bien que la r6ponse au traitement soit inf6rieure celle de patients atteints de Recto-Colite H6mor- ragique, associ6s dans 1'6rude, ils obtiennent les r6sultats suivants :
9 Bonne r6ponse
(pas de sympt6mes, pas de resec- tion chirurgicale, involution par- tielle ou totale des signes radiolo- giques).
9 R6ponse moyenne.
R6duction notable des sympt6- rues, geste chirurgical mod6r6.
9 Echec.
Pas d'am61ioration cliniquc, chi- rurgie.
Crohn R.C.H.
31 patients 41 patients
(65 %) (80 %)
7 patients 5 patients
(15 %) (9 %)
10 patients 8 patients
(20 %) (]5 %)
(*) Salazopyrine - S . A . S . P .
A c t a E n d o s c o p i c a
Geoffrey dans ses ~ r6flexions sur le traitement de la maladie de Crohn ,, souligne les difficult6s d'interpr6tation des protocoles cliniques : 3 types de m6thodes sont analys6es [5] :
- - c o m p a r a i s o n de l'6tat d'un malade avant et
apr6s traitement lors de la phase 6volutive de la maladie (ne tient pas compte des r6gressions spon- tan6es),
- - comparaison de deux groupes de malades trai-
t6s et non trait6s,
- - enfin pour la troisi6me m6thode : le patient
reqoit le m6dicament test6 et le placebo de faqon altern6e.
II plaide en conclusion pour la cr6ation d'6tudes multicentriques centralis6es.
Une des premi6res 6tudes randomis6es est celle d'Anthonisen et Coll. IIs comparent, dans une 6tude crois6e en double aveugle, la Salazopyrine contre placebo chez deux groupes de malades ayant une atteinte ii6ale ou ii6ocolique [1].
Le protocole comporte quatre p6riodes de traite- ment de un mois chacune ofJ le malade est son pro- pre t6moin.
Le premier groupe est compos6 de douze patients r6cemment op6r6s, le second groupe de treize patients en phase 6volutive (non op6r6s). Les auteurs constatent une am61ioration symptomatique dans le dernier groupe, alors que la diff6rence n'est pas significative chez les patients r6s6qu6s.
Ils concluent en l'effet b6n6fique de la S.A.S.P.
dans la phase active de la maladie.
Goldstein et Thornton traitent, pendant un an, 100 malades selon une m6thode s6quentielle [6] :
Salazopyrine seule ; st6roides s'il existe une into- 16rance ou pas de r6ponse ; l'Azathioprine 6tant introduite si le malade ne r6pond h aucune de ces deux th6rapeutiques. II est h rioter que 32 patients avaient subi une r6section pr6alablement.
Colon 12, S.A.S.P. seule, 39 patients (~< 4 gram- mes).
Gr61e 36, S.A.S.P. + st6roide, 43 patients.
Colon + Gr61e 52, Azathioprine en compl6ment, 11 patients.
II y eut 79 % de r6mission partielle ou complete.
13 % des malades 6taient en rfmission compl6te avec r6gression des signes radioiogiques par la seule Salazopyrine 13/39 patients. En fait il est difficile de faire la part de chaque m6dicament pris s6par6-
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ment, et les auteurs soutiennent empiriquement que la S.A.S.P. soit utilis6e ~ la dose moyenne de 3-4 g/
jour. Ce produit ayant I'avantage d'6tre actif tout en produisant un minimum d'effets secondaires.
Pirotte dans << le traitement m6dical de la maladie de Crohn ,, [15] pr6conise I'utilisation de la Salazo- pyrine, mais essentiellement en dehors des pouss6es aigues ~ la dose de 3 h 4 grammes par jour. II y associe de fa~on discontinue I'Ampicilline.
II faut pr6ciser que cette association entraJne une diminution de I'activit6 de la Salazopyrine et est donc ~ 6viter.
Korelitz souligne que le traitement d'attaque pour les maladies de Crohn d'activit6 moyenne est ia Salazopyrine h la dose de 4 g/jour. Un fractionne- ment en d6but de traitement pr6viendra ies effets ind6sirables.
Nugent souligne que le traitement de la maladie de Crohn par la Salazopyrine n'est pas aussi efficace que celui de la R.C.H., mais que de bons r6suitats ont 6t6 obtenus h la posologie initiale de 3-4 g/jours, puis fi la dose d'entretien de 2 g/jour [14].
Dans le cadre d'un traitement pr6ventif sur les rechutes, Wenckert et Coll. ont trait6s 66 malades d6ja op6r6s, 32 par Salazopyrine et 34 par placebo.
Apr6s 18 mois de surveillance ils ont observ6 quatre rechutes dans le groupe trait6 et neuf dans le groupe placebo, donc des r6sultats non significatifs [20].
La maladie de Crohn 6voluant de diverses faqons (ii6ite, il6ocolite, colite), Fiasse s'est attach6 1'6tude de la localisation colique pr6dominante [4].
34 patients ont 6t6 trait6s pendant plus d'un an et suivis essentiellement sur des crit6res biologiques (fibrinog6ne, orosomucoide, a 1-anti-Trypsine, hap- toglobine, Fer s6rique, Transferrine).
II conclue que les corticoi'des associ6s ~ la S.A.S.P. entraJnent une r6gression compl6te des 16sions chez 2/3 des patients si le traitement est maintenu au moins un an.
L'Azathioprine peut 6tre utile dans les formes les plus chroniques.
Chez I'enfant, Navarro et ses collaborateurs, propos de [13] 12 observations, confirment que les effets de la Salazopyrine sont surtout nets sur les formes coliques.
La National Cooperative Crohn's Disease Study (N.C.C.D.S.) a 6t6 conduite aux Etats-Unis de 1972
~t 1976 [8, 16, 17]. L'6tude muiticentrique en double aveugle, a comport6 569 patients et est donc la plus importante en nombre fi ce jour. Elle comprend deux groupes de patients r6partis en fonction de i'index d'activit6 de la maladie (C.D.A.1.), essen- tiellement bas6 sur des crit6res cliniques d'6voluti- vit6.
Le premier groupe correspond fl la phase active de la maladie (C.D.A.I. 1> 150).
Le deuxi~me groupe correspond fl la phase quies- cente (C.D.A.I. < 150), pr6vention des rechutes au tours de la r6mission.
La posologie de la Salazopyrine 6tait de 0,5 fl 1 g/15 kg/jour, selon l'6volutivit6 de la maladie.
Les r6sultats de la premi6re partie de 1'6tude per- mettent de d6gager plusieurs points :
Sup6riorit6 de la Salazopyrine sur le placebo.
L'efficacit6 th6rapeutique est plus importante dans les localisations coliques que il6ales pures.
274 malades ont particip6 fl la seconde partie de l'6tude. II y a eu 150 rechutes en deux ans. Aucune diff6rence n'a 6t6 trouv6e entre I'effet de la Salazo- pyrine - - des corticoides - - ou de I'Azothioprine et le placebo.
Lorsqu'aucune am61ioration n'a 6t6 obtenue par I'un des m6dicaments, le passage fl un autre n'a pas 6t6 plus b6n6fique.
En ce qui concerne la fr6quence des effets secondaires, la Salazopyrine a 6t6 le m6dicament le moins toxique avec seulement cinq arrfts ou r6duc- tion de posologie sur 132 traitements, essentielle- ment pour des troubles gastro-intestinaux.
Une 6tude compi6mentaire a pos6 le probl6me de l'association Salazopyrine-Prednisone et de la possi- bilit6 de r6duire la posologie de Prednisone en introduisant la Salazopyrine lors du traitement d'entretien. Ce dernier point n'a pas 6t6 significatif.
Par ailleurs, I'association augmentant I'incidence des effets secondaires fait reconsid6rer I'int6r6t d'une th6rapeutique combin6e Salazopyrine Corti- coides.
Darts une 6tude sur la Salazopyrine (Salazopyrine contre placebo), Van Hees souligne la raret6 des essais contr616s pr6alables et critique les r6sultats de la N.C.C.D.S. : le crit6re de r6ponse (C.D.A.I.) est trop subjectif et pauvre en index t6moins de l'inflam- marion. Lui aussi retrouve chez ses 26 patients trai- t6s pendant six mois une activit6 de la Salazopyrine sup6rieure au placebo. II r6fute 6galement l'absence d'efficacit6 de la S.A.S.P. lorsque le gr61e est seul impliqu6. II explique que I'augmentation de bacte- ries au niveau du site de l'inflammation (stase) per- met, comme au niveau colique, la rupture du pont azoi'que de la Salazopyrine. entrainant une libera- tion de sulfapyridine et de 5-A.S.A. qui est vraisem- blablement le principe actif [19].
Une 6tude su6doise multicentrique (en double aveugle, randomis6e) a compar6 chez 78 patients l'activit6 du Metronidazole avec la Salazopyrine.
Les auteurs utilisent comme crit6re de r6ponse le C.D.A.I. en y ajoutant les taux s6riques d'orosomu- coide. Ils utilisent la technique du << cross-over ,~ : deux p6riodes de quatre mois. Dans la premiere p6riode il n'y a pas de diff6rence significative entre les deux traitements,.par ailleurs les malades ayant pris de la Salazopyrine avant I'essai ne sont pas plus r6sistants au traitement, contrairement aux r6sultats du N.C.C.D.S.
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Dans la deuxi~me p6riode le M6tronidazole entrainerait une r6ponse 16g6rement sup6rieure pour les crit6res biologiques de r6ponse, que la Salazopyrine [18].
Klotz et ses collaborateurs se sont int6ress6s ~ la pharmacologie de la Salazopyrine et de ses m~tabo- lites [10].
Ils comparent ainsi la Salazopyrine (3 g/jour), la sulfapyridine (3 • 0,5 g) et I'acide-5-amino-salycili- que (5-A.S.A. : 0,5 g • 3) chez 23 patients atteints de R.C.H. et 9 de Crohn en phase 6volutive, pen- dant 6 semaines.
L'index d'activit6 de la maladie (clinique, biologi- que, radiologique et endoscopique) a 6t6 r6duit de faqon significative par la Salazopyrine et la 5-A.S.A., la sulfapyridine restant sans effet.
L'avantage de la 5 - A . S . A . , outre son activit6, tient 6galement au fait qu'elle ne pr6sente pas, I'inverse de la sulfapyridine, d'effets secondaires (effets li6s ~ la dose et la capacit6 individuelle d'ac6- tylation).
Le m o d e d'action de la Salazopyrine et de la 5 - A . S . A . , fait supposer :
9 Une interaction enzymatique dans le m6tabo- lisme des prostaglandines.
9 Une activit6 r162 immunosuppressive ~> sur les fonctions leucocytaires (phagocytose, lib6ration de radicaux cytolitiques, de ieucotri~ne B4) , plaquettai- res, lymphocytaires, agents Iocaux de l'inflamma- tion [3, 9].
CONCL USION
La multiplicit6 des protocoles cliniques, leur diffi- cult6 d'interpr6tation en fonction des crit6res de r6ponse diff~rents permettent n6anmoins :
9 D'affirmer l'activit6 de la Salazopyrine dans les pouss6es de la maladie de Crohn, avec une tol6- rance acceptable.
9 De constater que les r6sultats ne sont certes pas significatifs darts la pr6vention des rechutes pour lesquelles aucune solution th6rapeutique n'a pu 6tre apport6e, ~ ce jour.
E. V A R L A N (Paris)
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