Article pp.75-84 du Vol.13 n°2 (1983)

i ditorial

P h a r m a c o l o g i e clinique de certains anxiolytiques et analg6siques employ6s en endoscopie

C. HARVENGT

Laboratoire de Pharmacoth~rapie, Universit( Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, 1200 Bruxeltes (Belgique)

Clinical pharmacology of some anxiolytics and analgesics used in endoscopy

INTRODUCTION

Un certain nombre de techniques m6dicales re- lativement nouvelles, tant diagnostiques que th6- rapeutiques, sont suffisamment inconfortables et source d'anxi6t6 pour n6cessiter une pr6m6dica- tion ~ base de psychotropes, mais insuffisamment douloureuses pour s'exposer aux risques d'une anesth6sie g6n6rale.

Les benzodiaz6pines, en particulier le diaz6- pam *, sont devenues le type de pr6m6dication psycho-s6dative le plus commun6ment utilis6 lors de gastroscopie, sigmoidoscopie, laparoscopie, biopsie h6patique [9]. Le flunitraz6pam **, une autre benzodiaz6pine pourvue de propri6t6s parti- culi~res, est presque toujours utilis6e exclusive- ment comme agent hypnotique [20]. En g6n6ral, les 6tudes n'ont pas r6ussi h d6montrer un effet analg6sique sp6cifique des benzodiaz6pines qui serait associ6 ~ leurs propri6t6s s6datives et anxiolytiques. Pour ces raisons, des analg6siques c o m m e la m 6 p 6 r i d i n e * * * et s u r t o u t le fentanyl ****, un d6riv6 ph6nylpip6ridine, sont largement employ6s seuls ou en association avec le drop6ridol, un neuroleptique de type butyro- ph6none.

LES BENZODIAZI~PIN ES

Principes pharmacologiques

Les propri6t6s pharmacologiques des benzo- diaz6pines sont rapport6es darts le tableau I e t

* Valium |

** Rohypnol |

*** Dolosal |

**** Fentanyl |

c o m p a r 6 e s h celles des neuroleptiques : ph6- nothiazines et butyroph6nones. Le m6canisme d'action principal des benzodiaz6pines : effet anti- 6pileptique, s6dation, amn6sie ant6rograde, anxio- lyse et relaxation d~.la musculature stri6e, par ac- tion au niveau m6dullaire, est actuellement attri- bu6 h un renforcement de la neuro-transmission inhibitrice (acide ~, aminobutyrique (GABA) et glycine). Des r6cepteurs sp6cifiques aux benzodia- z6pines ont 6t6 identifi6s au niveau c6r6bral et ca- ract6ris6s par leur haute affinit6 de liaison avec le 3H-diaz6pam [1]. Au moins 70 % des liaisons se situent au niveau de la membrane synaptique.

L'affinit6 des r6cepteurs pour les benzodiaz6pines est st6r6osp6cifique ; la plus forte affinit6 existant pour les isom6res pharmacologiquement actifs.

Des r6cepteurs aux benzodiaz6pines ont 6t6 d6- tect6s au niveau de tissu c6r6bral humain obtenu l'autopsie, selon la distribution r6gionale sui- vante : teneur maximale au niveau du cortex c6- r6bral, moindre au niveau de l'hypothalamus, du cervelet, du corps stri6 et de la mo6lle [22]. Les effets anti6pileptiques et s6datifs des benzodiaz6- pines pourraient r6sulter d'un renforcement de l'action GABA, alors que l'action myorelaxante et a n x i o l y t i q u e serait attribuable h une action glycino-mim6tique au niveau du tronc c6r6bral [25].

Les effets s6datifs, l'6tat d'apparente indiff6- r e n c e fi l ' e n v i r o n n e m e n t , la r6duction globale d'activit6 motdce, la propri6t6 anti6m6tique et le blocage a-adr6nergique produits par les neurolep- tiques ou tranquillisants majeurs, sont souvent utilis6s en anesth6sie g6n6rale. Les effets se- condaires des neuroleptiques au niveau extrapyra- midal r6sultent de leur m6canisme d'action qui peut 6tre rattach6 ~ une inteff6rence avec la neu- Tir6s h part: C. HARVENGT, Laboratoire de Pharma-

coth6rapie, Universit6 Catholique de Louvain, Cliniques Uni- versitaires Saint-Luc, 1200 Bruxelles (Belgique).

M o t s - c l ~ s : endoscopie, anxiolytiques, analg6siques, pharma- cologie, pr6m6dication.

K e y - w o r d s : endoscopy, anxiolytic, analgesic drugs, pharma- cology, premedication.

A c t a E n d o s c o p i c a V o l u m e 13 - N ~ 2 - 1983 75

rotransmission dopaminergique. Les mddicaments neuroleptiques bloquent les rdcepteurs postsynap- tiques de la dopamine et affectent les rdcepteurs prdsynaptiques de la dopamine, avec pour rdsultat une synthdse accrue de ceUe-ci. U n moddle mold- culaire h deux sites a dtd proposd pour expliquer l'action des neuroleptiques. Deux sites de fixation associds mais distincts ont dt6 ddmontrds au ni- veau des membranes postsynaptiques et rendent compte des effets antipsychotiques et extrapyra- midaux des neuroleptiques [5].

TABLEAU I

PROPRIET~S PHARMACOLOGIQUES PRINCIPALES

Benzodiaz~pines

1) Anxiolyse

2) Effet antidpileptique 3) Srdation

4) Effet myo-relaxant par mr- canisme central

5) Amnrsie antrrograde

Mdcanisme d'action : inhibi- trice de la neurotransmis- sion (GABA et GLYCINE)

M&licaments neuroleptiques

(Phrnothiazines, Butyrophrnones...) 1) Srdation (rtat d'indiffr- fence apparente /~ l'environ-

nement)

2) Diminution globale de l'ac- tivit6 motrice

3) Action antirmrtique 4) Blocage des rrcepteurs ct-adrrnergique

5) Sympt6mes extrapyrami- daux (Parkinsonisme) 6) Action antipsychotique

Blocage des rrcepteurs dopa- minergiques

Pharmacologie clinique et pharmacocin6tique

Diazrpam

L'injection IV de diazdpam en solution darts le propylrneglycol n'a pas, chez le sujet normal, d ' e f f e t c l i n i q u e i m p o r t a n t au niveau cardio- vasculaire. Des 6tudes hdmodynamiques sur su- jets normaux n'ont pas montr6 d'effet particulier sur la tension artdrielle et sur le drbit cardiaque [11]. Chez des malades atteints d'affection cardia- que organique, on n'a notd que des modifications mineures [19].

La ddpression respiratoire entrainre par le dia- zdpam n'a pas de signification clinique chez des sujets normaux (cf. tableau II). Par contre, chez des malades souffrant de pneumopathie chronique obstructive (PCO) avec rdtention de CO 2, une in- suffisance respiratoire a dtd ddcrite [3].

La prudence est recommand6e chez de tels ma- lades en cas d'administration de diaz6pam (nrces- sitd d'un dquipement de rdanimation et d'une sur- veillance continue).

TABLEAU II

USAGE DES BENZODIAZISPINES EN ENDOSCOP1E D i a z d p a m (Valium | :

I.V. comme psychosrdatif lots de gastroscopie, sigmoidoscopie, laparoscopie et biopsie h6pati- que : 0,15 -0,2 mg/kg.

P h a r m a c o c i n d t i q u e : I.M. (mddiocre !) I.V.

Interaction m ( d i c a m e n t e u s e : Cim6tidine !

Kdtamine (ataranalgdsie) Effets ind(sirables :

- - Douleur au point d'injection - - ThrombophMbite

- - Baillements, hoquet (brance laryngde !) - - Respiration - - VA, PO2, PCO2 (modifica-

tions statistiquement signifi- cative mais sans importance clinique)

(sujets sains) Hyperventilation lors de / du C02

PCO Attention ! en cas de maladie pulmonaire ou en associa- tion avec d'autres mddica- ments

De plus, les benzodiazdpines potentialisent les effets des morphiniques et des hypnogrnes.

La pharmacocindtique humaine du diaz6pam prdsente des aspects particuliers : les taux plas- matiques s'expriment en nanogrammes (ng), plu- sieurs benzodiazdpines sont efficaces mrme aprrs une administration unique de faibles doses (0,25 h l0 mg) et se distribuent largement dans l'orga- nisme. L'apparition et la durde de l'effet des ben- zodiaz6pines, aprrs une administration orale dose unique ddpendent largement de la vitesse d'absorption intestinale et de la vitesse et du de- grd de distribution. Ce problrme est particulirre- merit important lorsqu'on utilise la vole orale pour la prrmddication par le diazdpam. L'absorp- tion rapide du diazdpam est associde /~ /'appari- tion prdcoce des effets cliniques (srdation, tor- peur et myorelaxation).

Les mddications prdopdratoires sont habituelle- ment administrdes par vole intramusculaire plut6t que par voie buccale, afin d'dviter un risque de fausse ddglutition du contenu gastrique en cours d'induction. Ce risque a dtd probablement exa- gdrd. La comparaison entre les effets respectifs du diazdpam par voie orale et intramusculaire a montrd que cette dernirre vole est moins appro- pride /~ l'obtention d'une srdation ad6quate [9].

La biodisponibilit6 du diazrpam intramusculaire (20 mg) est m6diocre, ainsi que l'a drmontr6 une dtude sur des sujets n o r m a u x : concentration maximale : 293 ng/ml contre 1 607 ng/ml (IV) et 492 ng/ml (oral); le pic de concentration est re- tardd : 60 minutes. De plus, les effets cliniques

76 V o l u m e 13 - N O 2 - 1983 A c t a E n d o s c o p i c a

6voluent parall~lement aux concentrations srri- ques : l'administration par voie orale s'avrrant su- prrieure ~ l'injection intramusculaire [14]. La voie intraveineuse accroit ce phrnom~ne. La srdation et l'amnrsie sont observres pendant une heure, et non apr~s administration de doses comparables par voie orale. La durre de l'action d'une dose unique drpend tant de la vitesse et du degr6 de distribution du mrdicament que de sa vitesse d'61imination aprrs distribution complrte [10].

Une dose unique de diazrpam semble exercer une action de courte durre bien que sa demi-vie plas- matique soit longue, variant de 20 ~ 80 heures, m6me chez les individus jeunes normaux. Cette observation est attribuable h la rapide et large dis- tribution du sang vers le tissu graisseux, entra~- nant une diminution rapide ou une attrnuation des effets d'une dose unique.

La biotransformation du diazrpam, benzodiazr- pine ~t action prolongre, comprend des rractions d'oxydation hrpatique avec N-drmrthylation, hy- droxylation ou les deux, donnant naissance au dr- m&hyldiazrpam, mrtabolite actif d'importance cli- nique, au 3-hydroxydiazrpam (trmazrpam) et ~t l'oxazrpam [10].

L'efficacit6 de ces rractions est influencre par l'~tge du patient et l'rtat de la fonction hrpatique.

Les individus de plus de 60 ans ont une capacit6 rrduite de biotransformation.

Chez le sujet ~gr, la demi-vie plasmatique d'61i- mination du diazrpam tend ~ s'allonger et la clai- rance mrtabolique totale est rrduite [16]. De m r m e , l'61imination du diazrpam est entravre chez des malades atteints de cirrhose ou d'hrpa- tite aigu6 [16].

I1 faut insister sur le fait que les effets cliniques du diazrpam n'augmentent pas nrcessairement en relation directe avec la concentration plasmatique et les effets du diazrpam ne peuvent &re complr- tement expliqurs en termes de durre de demi-vie.

Ces faits sont clairement drmontrrs dans le cas de benzodiazrpines utilisres comme hypnogrnes, comme le flunitrazrpam. La demi-vie (5 d'61imina- tion de ce dernier, c'est-h-dire le temps nrcessaire pour que la quantit6 du mrdicament prrsente dans l'organisme diminue de moiti6 drpend :

-- du volume de distribution apparent (V D) qui est le rapport entre la quantit6 de mrdicament dans l'organisme et sa concentration sanguine et

- - de la clairance totale, a savoir la somme des clairances mrtabolique et rrnale du mrdicament, drfinie comme le volume sanguin ayant subi une 6puration du mrdicament par biotransformation ou par excrrtion par unit6 de temps, soit encore le nombre de ml du VD 6purrs par unit6 de temps.

Les concentrations plasmatiques en diazrpam d i m i n u e n t l e n t e m e n t et de mani~re bi-expo- nentielle, avec une demi-vie [~ d'61imination de 21 heures chez un sujet jeune normal contre

52 heures chez un sujet normal gtg6 (apr~s une in- jection IV de 0,1 mg/kg) [16].

Le mrtabolite actif est drtect6 apr~s 1 /~ 2 heu- res chez les sujets jeunes et sa concentration s'rl~ve lentement jusqu'h atteindre un plateau maximum entre 24 et 48 heures, et diminue en- suite p r o g r e s s i v e m e n t . A m e s u r e que l'g~ge avance, le mrtabolite actif apparait plus tard et les pics de concentration sont moins 61evrs et plus tardifs [16]. On constate 6galement en fonc- tion de l'fige, une augmentation du volume de dis- tribution (VD) du diazrpam. L'allongement de sa demi-vie 13 d'rlimination plasmatique chez les su- jets ~tgrs drpend plut6t de modifications de la dis- tribution que d'un trouble fonctionnel hrpatique 0u d'une modification de fixation aux protrines plasmatiques. Ces observations pharmacocinrti- ques semblent drpendre de modifications physio- logiques normales chez les sujets r comme une diminution du tissu maigre [16].

La pharmacocinrtique du diazrpam peut 6tre altrrre en cas d'affection hrpatique, ce qui im- pose un ajustement des doses. Les paramrtres pharmacocin&iques modifirs en cas d'atteinte hr- patique c o m p r e n n e n t la fixation protrique, le coefficient d'extraction, la clairance hrpatique et la demi-vie d'61imination du m r d i c a m e n t in- ject6 [16].

Dans la cirrhose alcoolique, la demi-vie (13) est d o u b l r e a p r r s administration intraveineuse de 0,1 mg/kg par comparaison ~t un groupe trmoin de m r m e a g e : 105 h contre 41 h. De plus, on ob- serve un retard dans le temps d'apparition du dr- mrthyldiazrpam (3-8 h) et le pic de concentration de ce mrtabolite actif n'est atteint que beaucoup plus tard (103,5 h) [16].

Des 6tudes pharmacocinrtiques rrcentes ont montr6 que la cimrtidine *, un antagoniste des rr- cepteurs H2 de l'histamine utilis6 dans le traite- ment de l'ulcrre duodrnal, peut exercer une inter- action significative avec les benzodiazrpines, en prolongeant et en augmentant leurs effets [17]. La demi-vie d'61imination plasmatique du diazrpam est prolongre et sa clairance plasmatique totale rrduite. La cim&idine diminue aussi la clairance de toute une srrie d'autres mrdicaments, comme les anticoagulants coumariniques [24], la throphyl- line [15] et la morphine [7] **. Le mrcanisme pro- bable de c e t t e i n t e r a c t i o n par la c i m r t i d i n e consiste en une inhibition enzymatique microso- miale comprtitive et/ou en une brusque diminu- tion du flux sanguin hrpatique [6]. Des prrcau- tions doivent 6tre prises lorsqu'on administre si- multanrment la cimrtidine et le diazrpam, ainsi que d'autres benzodiazrpines, a l'exception du lorazrpam et de I'oxazrpam [18].

* Tagamet~- ~',.

** R r c e m m e n t , cette interaction avec la morphine a 6t~ in- f i r m r e ( M O J A V E R I A N J. et al., Br. J. Clin. P h a r m a c . , 1982, 14, 809-813).

A c t a E n d o s c o p i c a V o l u m e 13 - N " ? . 1983 77

Fiunitrazepam

Le flunitrazrpam est une benzodiazrpine /~ lon- gue action, surtout utilisre comme hypnogrne.

Ses proprirtrs pharmacodynamiques principales s o n t r e p r i s e s dans le t a b l e a u l l I : un effet a m n r s i q u e (d~s l'injection), des effets cardio- vasculaires comportant une relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux [4], et une dr- pression respiratoire, plus marqure que celle ob- servre avec le diazrpam [20]. En raison de ces effets, des prrcautions doivent 6tre prises chez les sujets figrs et chez les malades souffrant d'af- fections cardio-vasculaires. Le flunitrazrpam est class6 parmi les benzodiazrpines h longue demi- vie d'rlimination : 20-30 h.

Si l'on suppose que Faction de cette benzodiazr- pine est compl/~tement expliqure en termes de du- rre de demi-vie, et qu'il existe une relation 6troite entre les concentrations plasmatiques et l'effet hypnogrne, t o u s l e s patients recevant cette ben- zodiazrpine devraient tomber darts un 6tat de sommeil prolongr, ce qui n'est pas observ6 en cli- nique. L'injection IV de 2 mg de flunitrazrpam a une destinre qu'on peut drcomposer en plusieurs phrnom~nes. La courbe de drcroissance plasmati- que rev~t une allure tri-exponentielle, alors que celle du diazepam est bi-exponentielle. Cette allure tri-exponentieile est le reflet d'un modrle h trois compartiments darts lequel, en simplifiant, l'orga- nisme est constitu6 par un syst~me h trois compo- sants 5. connections lfiches, dont le plasma et le

systbme nerveux central constituent le composant central [2].

Peu aprrs l'injection intraveineuse de flunitrazr- pam, l'on o b s e r v e un important gradient de concentration entre ces trois compartiments. Au cours de la phase initiale, la disparition du fluni- trazrpam du compartiment central n'est pas avant tout lire h une biotransformation, mais /a une re- distribution vers les compartiments plus profonds.

I1 apparait que le compartiment central et le deuxirme compartiment ont un volume quasi-rgal, mais que le troisirme compartiment est quatre fois plus large [2].

Une heure aprrs l'administration 1V de flunitrazr- pam, environ 7 % de la dose injectre ont 6t6 mr- tabolisrs. Les phrnomrnes de distribution sont 6galement trrs importants en procurant /~ I'orga- nisme un moyen de drcroissance rapide de la concentration du mrdicament au niveau de son site d ' a c t i o n . La d e s t i n r e p h a r m a c o c i n r t i q u e d'une dose orale ou intramusculaire unique diffrre de la vole intraveineuse darts la mesure o/l la dis- tribution au niveau du deuxirme compartiment survient au cours mfme de l'absorption et que le pic de concentration s'en trouve rrduit, mais si- non la distribution est comparable. La biodisponi- bilit6 du flunitrazrpam en IM est bonne [20]. Le tableau IV rrsume la destinre du flunitrazrpam dans l'organisme et sa biotransformation hrpati- q u e e n trois mrtabolites : 7-amino, 3-hydroxy et des-mrthyldrrivr, dont deux au moins sont ac- tifs [26].

TABLEAU llI F L U N I T R A Z I ~ P A M

Propri~t~s pharmacodynamiques

- - E f f e t a m n 6 s i q u e :

- - S y s t b m e c a r d i o - v a s c u l a i r e :

- - S y s t b m e r e s p i r a t o i r e :

- - E f f e t h y p n o t i q u e :

- - D r p e n d a n t de la dose et de la durre.

Plus fiable et 16grrement plus prolong6 qu'apr,~s d i a z r p a m - - Vasodilatation prriph~rique (effet relaxant direct) - - Diminution du drbit cardiaque

- - Diminution de la resistance p r r i p h r r i q u e - - Diminution de la pression systolique - - Diminution secondaire du retour veineux

- - (! ! N r c e s s i t 6 d ' u n volume sanguin normal et d ' u n e administration perfusionnelle) - - R r d u c t i o n de la pression d a n s l'art/~re pulmonaire

- - R r d u c t i o n de la pression capillaire pulmonaire bloqure - - Effet d r p r e s s e u r : diminution PO2 (0.5 m g I.V.)

a u g m e n t a t i o n PCO2 P r r d o m i n a n t **

- - Somnif~re n o c t u r n e

- - Utilisation e n a n e s t h r s i o l o g i e c o m m e hypnotique - oral (2 mg)

- I.M. (2 nag au m o i n s 1,5 h auparavant) - I.V. ( p r r m r d i c a t i o n )

en induction (0,02 - 0 , 0 3 mg/kg en injection IV lente) en c o m p l r m e n t d ' a u t r e s a n e s t h r s i q u e s

A t t e n t i o n ! Sujets figrs

M a l a d e s souffrant d'affections cardio-vas- culaires,

78 V o l u m e 13 - N o 2 - 1983 A c t a E n d o s c o p i c a

TABLEAU IV

FLUNITRAZI~PAM (ROHYPNOL |

P h a r m a c o c i n ~ t i q u e Pharmacocinrtique en I.V.

Demi-vie d'61imination plasmatique +_ 20 h Modrle pharmacocinrtique b, 3 compartiments Rapport taux sanguins/effets pharmacologiques Mrtabolisme - - 7-amino )

- - N-d6m6thyl f drriv(~s

- - 3-OH

Excrrtion - - urinaire ( + + )

On doit garder h l'esprit le fait que la demi-vie prolongre d u flunitrazrpam et de ses mrtabolites actifs n'entraine pas d'effet clinique prolongr,

&ant donn6 la distribution de ces composrs dans les diffrrents tissus de l'organisme. En cas d'in- suffisance rrnale grave, une accumulation de ces mrtabolites est observre.

FENTANYL

Le fentanyl, un drriv6 morphinique phrn~tylpi- prridine, ~ action rapide et brrve, est un mrdica- ment frrquemment utilis6 en association avec le droprridol, un neuroleptique ~t effet a-bloquant faible, utilis6 en neuroleptanalgrsie. Une m&hode de dosage radioimmunologique de ce mrdicament de trrs faibles concentrations (30 pg) a 6t6 raise au point [21]. Chez des volontaires sains 6veillrs, ia courbe de drcroissance plasmatique aprrs ad- ministration d'une dose intraveineuse unique de fentanyl (2 ou 4 ~tg/kg) est tri-exponentielle : t-l/2 (ix) 3 rain., t-l/2 (~) 28 rain., t-l/2 (y) plus longue, 75 /t 85 min. [8]. Chez les patients soumis ~ une anesthrsie grnrrale, le profil pharmacocinrtique est semblable ; un allongement de la durre de demi-vie terminale a 6t6 observ6 en fonction de l'augmentation de la d o s e : de 86 rain. aprrs a d m i n i s t r a t i o n d ' u n e dose de f e n t a n y l de 0,1 mg/m z de surface corporelle jusqu'h 300 min.

doses deux fois plus 61evres [23].

La mesure des taux plasmatiques en fentanyl et en ses mrtabolites chez l'homme montre que la vitesse de biotransformation est plus lente que chez l'animal (lapin et chien), et que la redistribu- tion constitue le mrcanisme principal d'inactiva- tion aprrs une dose IV unique [12]. Par consr- quent, il existe un risque d'accumulation du mrdi- cament dans l'organisme lorsque des doses rrpr- tres sont injectres au cours d'interventions chi- rurgicales de longue durre. Ce fait concorde avec l'observation qu'une drpression respiratoire peut survenir au cours de la prriode post-oprratoire.

Des exemples typiques de deux modes d'adminis- tration du fentanyl ont ~,t~ rrcemment rapport~s durant des interventions de chirurgie coronaire (pontage coronarien artrrio-veineux) [13]. Une dose 61evre (100 ~tg/kg) par l'injection d'un em- bole initial de 0,5 mg est suivie 20 minutes plus tard d'une perfusion de 100 ~tg/kg sur une prriode de 10 minutes. Au drbut, on observe des taux plasmatiques 61evrs en fentanyl. Ces concentra- tions diminuent progressivement au cours de la prriode oprratoire et se rapprochent des taux at- teints (20 ng/ml) par l'injection IV apr~s 4 heures d'anesthrsie.

Un autre mode d'administration consiste en une perfusion continue 5. dose moyenne (50-60 ~tg/kg), suffisante pour obtenir une anesthrsie chirurgi- cale. Un plateau d'environ 20 ng/ml est atteint pour une vitesse perfusionnelle de 8,2 ~tg/kg/h augmentre ensuite ~ 13,2 ~tg/kg/h. De plus, on a observ6 q u ' u n e circulation extracorporelle en cours de chirurgie coronaire ne semble pas rr- duite significativement les taux plasmatiques en fentanyl.

Ce mode d'administration permet une r~duction considrrable de la dose de fentanyl nrcessaire l ' o b t e n t i o n de taux sanguins compatibles avec l'induction d'une anesthrsie drpourvue de stress [13].

En conclusion, la connaissance de la pharmaco- logie clinique et en particulier de la pharmacolo- gie des benzodiaz~pines : diazrpam, flunitraz~- pam, ainsi que du fentanyl, un analgrsique de type morphinique, injectrs par voie intraveineuse et utilisrs en endoscopie, est indispensable et contribue h l'amrlioration du contrrle des effets thrrapeutiques drsirrs.

Nranmoins, l'on doit drconseiller aux patients ambulants recevant du diaz~pam ou du flunitra- zrpam par voie intraveineuse, de conduire un v~- hicule ou de manipuler des instruments mrcani- ques dangereux au cours des 24 heures qui sui- vent l'administration de ces mrdicaments.

REFERENCES I. BRAESTRUP C., SQUIRES C.F. - - Specific benzodia-

zepine receptors in rat brain characterized by high-affinity 3H diazepam binding. Proc. Natl. A c a d . Sci. (U.S.A.), 1977, 79, 3805-380%

2. CANO J.P., SOLIVA M., HARTMANN D., ZIEGLER W.H., AMREN R. - - Bioavailability from various galenic formulation of flunitrazepam. A r z n e i m . Forseh., 1977, 27, 2383-2388.

CATCHLOVE R.F.H., KAFER E.R. - - The effects of diazepam on respiration in patients with obstructive pul- monary disease. A n e s t h e s i o l o g y , 1971, 34, 14-18.

4. C O L E M A N A . J . , D O W N I N G G.J., MOYES D.G., O ' B R I E N A. - - Acute cardiovascular effects of RO 5.4200 : A new anesthetic agent. S o u t h African Med. J.,

1973, 47, 382-384.

A c t a E n d o s c o p i c a Volume 13 - N ~ 2 - 1983 79

5 . C R E E S E I . , B U R T D . R . , S N Y D E R S . H . - - Biochemical action of neuroleptic drugs : focus on dopamine. Hand- book of Psychopharmacology, Vol. 10, 1978, 37-84, Neu- roleptics and Schizophrenia. Edit. L.L. Yverssen, S.D.

Yverssen, S.H. Snyder. New York, Plenum Press.

6. F E E L Y J., WILKINSON G.R., WOOD A.J.J. - - Reduc- tion of liver blood flow and propranolol metabolism by ci- metidine. N. Engl. J. Med., 1981, 304, 692-695.

7. F I N E A . , C H U R C H I L L D . - - Potentially lethal interac- tion of cimetidine and morphine. Can. Med. Assoc. J.,

1981, 124, 1434-1436.

8. F U N G D.L., EISELE J.H. - - Fentanyl pharmacokinetics in awake volunteers. J. Clin. Pharmacol., 1980, 20, 652-658.

9 . G R E E N B L A T T D . J . , S H A D E R R . I . - - Benzodiazepines in clinical practice. Raven Press, N.Y., 1974.

10. G R E E N B L A T T D.J., S H A D E R R.I., D I V O L L M., HARMATZ Z . - - Benzodiazepines : a summary of phar- macokinetic properties. Brit. J. Clin. Pharmacol., 1981, 11, i IS-16S.

I I. H E A L Y T.E.J., ROBINSON J.S., VICKERS M.D. - - Physiological responses to intravenous diazepam as a se- dative for conservative dentistry. Brit. Med. J., 1970, 3, 10-13.

12. HESS R . , S T I E B L E R G . , H E R Z A . - - Pharmacokinetics of fentanyl in man and rabbit. Europ. J. Clin. Pharma- col., 1972, 4, 137-144.

13. HESS R., H U S M A N N K., KETTLER D. - - Blood le- vels of funtanyl during multiple injections and intravenous infusion of low and high d o s e s : approaching optimal conditions for ,, stress-free anesthesia ,,. Meth. and Fin.

Exptl. Clin. Pharmacol., 1981, 3 (S-I), 107S-114S.

14. H I L L E S T A D L., H A N S E N B., MELSOM H., DRIVE-

NES A . - - Diazepam metabolism in normal men. I. Se-

rum concentrations and clinical effects after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin. Pharmacol.

Therap., 1974, 16, 479-484.

15. JACKSON J.E., POWELL J.R., WANDELL M., BEN- T L E Y J . , D O R R R . - - Cimetidine decrease theophylline clearance. Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 123, 615-617.

16. K L O T Z U., A V A N T G.R., HOYUMPA A., SCHEN- KER S., WILKINSON G . R . - - The effects of age and li- ver disease on the disposition and elimination of diaze- pam in adult man. J. Clin. Invest., 1975, 55, 347-359.

17. KLOTZ U., REIMANN I. - - Delayed clearance of diaze- pam due to cimetidine. N. Engl. J. Med., 1980, 302, 1012-1014.

18. KLOTZ U., REIMANN ^{I. - -} Influence of cimetidine on the pharmacokinetics of desmethyldiazepam and oxaze- pam. Europ. J. Clin. Pharmacol., 1980, 18, 517-520.

19. KNAPP R.B., DUBOW H. - - Comparison of diazepam with thiopental as an induction agent in cardiopulmonary disease. Anesth. Analg., 1970, 49, 722-726.

20. MATI'ILA M.A.K., LARNI H.M. - - Flunitrazepam : A review of its pharmacological properties in therapeutic use. Drugs, 1980, 20, 353-374.

21. MICHIELS M., HENDRIKS R., HEYKANTS J. - - A sensitive radioimmunoassay for fentanyl. Europ. J. Clin.

Pharmacol., 1977, 12, 153-158.

22. M O H L E R H., OKADA T. - - Benzodiazepine receptor:

demonstration in the central nervous system. Science, 1977, 198, 849-851.

23. S C H L E I M E R R., BENJAMIN E., E I S E L E J., HEN- DERSON G . - - Pharmacokinetics of fentanyl as determi- ned by radioimmunoassay. Clin. Pharmacol. Therap., 1978, 23, 188-194.

24. S E R L I N M . J . , M O S S M A N S., S I B E O N R.G., B R E C K E N R I D G E A . M . - - Cimetidine : interaction with oral anticoagulants in man. Lancet, 1979, 2, 317-319.

25. SNYDER S.H., ENNA S.J., YOUNG A.B. - - Brain me- chanisms associated with therapeutic actions of benzodia- zepines : focus of neurotransmitters. Am. J. Psychiat., 1977, 134, 662-664.

26. WlCKSTROM E., AMREIN R., H A E F E L F I N G E R P., HARTMANN N . - - Pharmacokinetic and clinical obser- vations prolonged administration of flunitrazepam. Europ.

J. Clin. Pharmacol., 1980, 17, 189-196.

I N T R O D U C T I O N

A number o f relatively new diagnostic and the- rapeutic techniques in medicine are sufficiently discomforting or desquieting to require some sort o f psychotropic premedication, but not painfid enough to warrant the hasard of general anesthe- sia. The benzodiazepine derivatives, particularly diazepam *, have become quite popular as psy- chosedative premedication for procedure such as gastroscopy, sigmoidoscopy, peritoneoscopy and liver biopsy [9].

Fhmitrazepam **, an other benzodiazepine with particular properties is used almost exclusively as hypnotic agent [20]. In general, studies have fai- led to demonstrate specific analgesic action of benzodiazepines that could be associated with their sedative and antianxiety properties. For these reasons, analgesics slwh as meperidine ***

and mainly fentanyl * * * * , a phenylpiperidine deri- vative, are largely employed, sole or in combina- tion with droperidol, a butyrophenone neuroleptic drug.

* Valium |

** Rohypnol ~.

*** Dolosal ~.

**** Fentanyl |

BENZODIAZEPINES B a s i c p h a r m a c o l o g i c p r o p e r t i e s

The pharmacologic properties o f benzodiazepi- nes are reported in table I and compared with those o f neuroleptics : phenothiazines and butyro- phenones. The mechanism o f the main benzodia- zepines action : anticonvulsant, sedation, antero- grade amnesia, antianxiety and muscle relaxation in the spinal cord, are currently attributed to an enhancement o f inhibitory neurotransmission (y aminobutyric acid (GABA) and glycine). Speci- fic receptors for benzodiazepines were identified in brain tissue and characterized by high-affinity [~H] diazepam binding [1]. At least 70 % o f bin- ding can be accounted for in the synaptic mem- brane. The receptor affinity for benzodiazepines is stereospecific ; the stronger affinity being for the pharmacologically active isomers. Benzodiazepi- ne receptors have been detected in human brain tissue obtained at autopsy with the regional dis- tribution : highest in the cerebral cortex followed by the hypothalamus, cerebellum, corpus striatum and medulla [22]. Anticonvulsant and sedation of benzodiazepines could result from an enhance- ment o f GABA action whereas the muscle relaxa-

8 0 Volume 13 - N ~ 2 - 1983 Acta Endoscopica

tion and antianxiety action could be attributed to glycine - - mimetic action in the brainstem [25].

The sedation and the state o f apparent indiffe- rence to the environment, decreased gross motor activity, a n t i e m e t i c action a n d a-adrenergic blocking action produced by neuroleptics or ma- jor tranquilizers are often used in general anes-

thesia.

TABLE I

MAIN PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

B e n z o d i a z e p i n e s

1) Anxiolytics

2) Anticonvulsant 3) Sedation

4) Centrally-mediated muscle:

relaxation

5) Amnesia (anterograde)

Mecanism of action: J in- hibitory neurotransmission

(GABA and GLYCINE)

N e u r o l e p t i c d r u g s

(Phenothiazines, butyrophenones...) 1) Sedation (state of apparent indifference to the environ- ment)

2) J Gross motor activity 3) Antiemetic action 4) ct-Adrenergic blocking ac- tion

5) Extrapyramidal symptoms (Parkir~sonism)

6) Antipsychotic action

Blockade of the dopamine receptor

Side effects o f neuroleptics on extrapyramidal system contribute to the mechanism o f action of these drugs that could be related to the interfe- rence with dopamine function as a neurotransmit- tor.

Neuroleptic drugs block the postsynaptic dopa- mine receptors and affect the presynaptic dopa- mine receptors with a resulting increased synthe- sis o f dopamine. A two'state model for the mole- cular size o f action o f neuroleptics has been suggested: Two distinct but interrelated binding sites in postsynaptic membranes have been de- m o n s t r a t e d and substantiate the antipsychotic and extrapyramidal effects o f neuroleptics [5].

CLINICAL PHARMACOLOGY AND PHARMACOKINETICS

D i a z e p a m

In normal subjects the influence in cardiovascu- lar system o f I V diazepam dissolved in propylene- glycol is not clinically important. Hemodynamic studies in healthy subjects have not revealed par- ticular effect neither in blood pressure or in car- diac output [11]. In patients with organic heart disease, only mind changes have been detected

[19].

The respiratory depression i n d u c e d by diaze- pare in normal subjects is not clinically relevant,

as shown in table H. In contrast in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), who have C02 retention, respiratory failure has been observed [3].

TABLE II

BENZODIAZEPINES IN ENDOSCOPY

Diazepam (Valium | :

- - I.V. as a psychosedative for gastroscopy, sig-

moidoscopy, peritoneoscopy and liver biopsy : 0.15 - 0.2 mg/kg

Pharmacokinetics :

- - I.M. (poor !)

- - I . V .

Drug interaction :

- - Cimetidine !

- - Ketamine (ataranalgesia)

Untoward effects :

- - Pain on injection

- - Thrombophlebitis

- - Yawning, hiccough (laryngeal competence !)

- - Respiration - - VA, PO2, PCO2 (changes sta-

tistically but not clinically im- portant)

t, Healthy) --Hyperventilation response to CO2 challenge

COPD - - C a u t i o n ! In pulmonary di- sease or with other drugs

Caution is recommended in such patients if dia- zepam is to be given (ressucitation equipment and continuous observation are needed).

Moreover, benzodiazepines potentiate the ef- f e c t o f narcotics and hypnotics.

The h u m a n p h a r m a c o k i n e t i c s o f diazepam are particular : The plasma concentrations are in na- nograms (ng), several benzodiazepines are effec- tive even in small doses (0,25 to I0 mg) as a sin- gle dose, and widely distributed in the body. The unset and duration o f action o f benzodiazepines after single oral doses depend largely on absorp- tion rate and the rate and extent o f distribution respectively. This problem is particularly interes- ting in regard to the use o f diazepam as ora ! pre- medication. A rapid rate o f the absorption as it is rate case for diazepam is associated with fast on- set o f clinical effects (sedation, drowsiness and relaxation).

Preoperative medications are usually given by intramuscular injection rather than by mouth, in order to avoid the presumed danger o f aspiration o f retained gastric content during induction. The actual risk is probably overrated. The comparison o f the relative effects o f diazepam given by the oral and intramuscular route has shown that an adequate sedation can be obtained in more oral recipent than in those receiving diazepam intra- muscularly [9].

Acta Endoscopica Volume 13 - N o 2 - 1983 81

The bioavailability o f intramuscular diazepam (20 mg) is poor, as demonstrated in a study conducted in normal subjects: peak concentra- tion : 293 ng/ml versus 1 607 ng (intravenous) and 492 ng/ml (oral) and time o f peak is delayed:

60 rain. Moreover, the clinical effect paralleled the serum levels : even oral administration being superior to intramuscular injection

[14].

[10].

This is attributable to the rapid and extensive dis- tribution f r o m blood to f a t t y tissue causing prompt diminution or attenuation o f single dose

effect.

The endogenous metabolic pathway o f diaze- pam a long acting benzodiazepine, involves the hepatic oxidative reactions o f N-demethylation, hydroxylation or both ; desmethyldiazepam, the clinically important active metabolite, 3-hydroxy- diazepam (temazepam) and oxazepam

[I0].

The efficiency o f these reactions are influenced by the age o f the patient and by the status o f he- p a t i c f u n c t i o n . Individuals over the age o f 60 years have an impaired capacity to complete these reactions o f biotransformation. The plasma elimination half-life o f diazepam tends to be pro- longed and total metabolic clearance reduced in elderly

[I6].

acute hepatitis

[16].

It must be emphasised that clinical effects o f diazepam do not necessarly increase in direct proportion to plasma concentrations and the be- haviour o f diazepam can not to be completely ex- plained in terms o f his half-life period. This fact can be clearly shown in the case o f benzodiazepi- nes used as hypnotics as flunitrazepam.

The drug elimination half-life (~), that is the time required for the amount o f drug in the body to decrease by one half depends on :

-- the apparent distribution volume (Vo) that is the ratio between the amount o f drug in the body and the concentration o f drug in the blood ;

-- the total body clearance that is the sum o f the drug's metabolic and renal clearance and can be defined as the volume o f blood cleared o f drug by metabolism and excretion by unit time or the number o f ml o f Vo cleared per unit time.

Plasma concentrations o f diazepam declines smoothly and biexponentially with elimination half-life (6) 21 h in young normal individuals ver- sus 52 h in old normal subjects, after IV injection 0.1 mg[kg

[16].

The active metabolite is first detected after about 1 to 2 hours in the younger individuals and rises slowly to reach a shallow maximum between 24-48 h and then gently declines. With increasing age, the active metabolite is d e t e c t e d later and peak concentrations are lower and occur later

[16].

[16].

The pharmacokinetics o f diazepam may be alte- red in the presence o f hepatic disease requiring adjustments in dosing schedules. The pharmaco- kinetic parameters affected by liver disease in- clude protein binding, extraction ratio, hepatic clearance and elimination half-life o f the injected drug

[16].

[16].

R e c e n t pharmacokinetic studies have shown that cimetidine *, a blocker o f the H2-histamine receptor used in the treatment o f duodenal ulcer, can have significant interactions with the benzo- diazepines, prolonging their action and exaggera- ting their clinical effects

[17].

[24]

theophylline

[15]

[7] **.

[6].

[18].

Flunitrazepam

Flunitrazepam is a long acting benzodiazepine used namely as hypnotic drug. The main pharma- codynamic properties o f flunitrazepam are shown in table III : amnesic effect (from the injection onward), the effect on the cardiovascular system including a direct relaxing effect on the vascular smooth

[4]

[20].

* Tagamet |

** Recently, the back of interaction with morphine has been reported (MOJAVER1AN J. et al., Br. J. Clin. Phar- mac.,

1982.

80%813).

82

TABLE III FLUNITRAZEPAM

P h a r m a c o d y n a m i c p r o p e r t i e s

-- Amnesic effect : -- Cardiovascular system :

-- Respiratory system :

-- Hypnotic effect

- - Dose - - and time - - d e p e n d e n t

More reliable and somewhat longer than after diazepam Peripheral vasodilatation (direct relaxing effect)

- - I Cardiac output

- - / / Peripheral resistance

- - / Systolic B.P.

- - Secondary i in venous return

(! ! Normal blood volume and active fluid infusion are needed) - - / Pulmonary artery p r e s s u r e

- - / Pulmonary capillary wedge pressure

Depressive influence : d' PO2 (0.5 nag I.V.)

! eco2

Predominating + +

- - Night-time hypnotic

- - Anesthesiology useful as hypnotic

- oral (2 mg)

- I.M. (2 mg at last 1,5 h prior)

- I.V. (premedication)

In induction (0.02 - 0.03 mg/kg slowly I.V.) As a supplement to other anesthetics Caution ! Elderly patients

Patients with cardiac disease

Flunitrazepam is classified among the benzodia- zepines with a long elimination half-life : 20-30 h.

I f we suppose that the behaviour o f this benzo- diazepine would be completely explained in terms o f his half-life period, and if we also suppose that there is a dose relationship between p l a s m a concentrations and hypnotic effect, then subjects receiving the benzodiazepine, would all fall into a permanent sleep that is not observed in clinical practice.

The dispos#ion o f 2 mg flunitrazepam injected by I V route can be presented as the sum o f seve- ral processes and the plasma decay curve can be fitted as triexponential, whereas that o f diazepam is biexponential. This triexponential expression is associated with the concept o f a three-compart- ment model in which grossly simplified, the body is represented as a system o f three loosely cor- rected vessels, the plasma and the central ner- vous system taking place from the central com- partment ^[2].

S h o r t l y after injection o f f l u n i t r a z e p a m , a considerable concentration gradient is observed between the compartments. In this initial phase, the disappearance o f flunitrazepam from the cen- tral compartment is not primarily attributable to metabolism but to redistribution into the deeper compartments. It appears that the central and se- cond compartments are about equal in volume but that the third compartment is four fold lar- ger [2].

One hour after IV injection o f flunitrazepam, around 7 % o f the dose injected have been meta- bolized. Distribution processes are also o f great importance as they give the body a means o f ra- pidly reducing the concentration o f a drug at the site o f action.

The pharmacokinetic disposition o f a single oral or IM dose differs from that o f IV dose in that distribution to the second compartment oc- curs simultaneously with absorption and the high concentration peak is flattened, but otherwise the distribution is similar. The bioavailability o f IM flunitrazepam is good [20]. The table IV summari- zes the disposition o f flunitrazepam in the body and its hepatic biotransformation in three meta- bolites 7 amino, 3 hydroxy and desmethylderiva- tire, at least two o f which are active [26].

It may be remembered that the long half-life o f flunitrazepam and her active metabolites is not reflected in a long duration o f clinical effect, be- cause o f the distribution o f the compounds into body tissuds. In severe renal impairment, there is an accumulation o f metabolites.

FENTANYL

Fentanyl, a narcotic phenethylpiperidine deriva- tive with rapid onset and brief duration, is the drug used most frequently in combination with droperidol, a neuroleptic with m o d e s t - blocking properties in neuroleptanalgia. A specific radioim-

Acta Endoscopica Volume 13 - N o 2 - 1983 83

T A B L E I V

FLUNITRAZEPAM (ROHYPNOL |

P h a r m a c o k i n e t i e s I.V. kinetics

Plasma elimination half-life -- 20 h 3-compartment distribution model Blood levels [I pharmacological effect Metabolism - - 7-amino

- - N-demethyl

- - 3-OH derivatives

Excretion - - Urinary ( + + )

munoassay for the determination o f the drug in amounts as low 30 pg has been developed [21].

In healthy young awake volunteers, the plasma decay curve induced by a single intravenous dose o f fentanyl (either 2 or 4 ~tg/kg) is triexponential t-l~2 (a) 3 rain, t-112 (~) 28 min, large terminal half-life (y) 75 rain to 85 min [8]. In patients du- ring general anesthesia, the pharmacokinetic pro- file is similar ; an increase in terminal half-life has been reported with an increase in dose :from 86 min after a fentanyl dose o f 0.1 mg[m e body surface area which increased to over 300 min at two larger dose levels [23].

Blood levels measurements o f fentanyl and its metabolites in humans indicate that the rate o f metabolism seems to much slower than in ani- mals (rabbits and dogs) so that redistribution is the major mechanism o f inactivation after a sin- gle I V dose [12]. As a consequence, there is the risk o f accumulation o f the drug in the body when multiple doses are injected during the course o f long-lasting surgical procedures. That is in agreement with the clinical observation that respiratory depression may happen during the post-operative period. Typical examples o f the two modes o f application o f fentanyl have been recently published, in the course o f coronary sur- gery (aorto-coronary venous bypass) ^[13].

A high dose (100 ~tg/kg), as single shot applica- tion 0.5 mg initial, is followed 20 min later by a infusion o f 100 ~tg/kg over 10 min. Initially, higher levels o f f e n t a n y l are reached. These

concentrations decay gradually over the period o f surgery and approach the level reached (20 ng]ml) with I V injection after 4 h o f anesthesia.

The other mode o f application is consisting in a continuous infusion o f a moderate dose (50- 60 ~tg[kg), sufficient to obtain surgical anesthesia.

The plateau level about 20 ng/ml is reached by a rate o f infusion 8.2 ~tg/kg/h f o l l o w e d by 13.2 ~tg[kg[h.

Moreover, it has been observed that the extra- corporeal circulation during the coronary surgery does not seem to significantly lower fentanyl plasma levels.

This application does allow a considerable re- duction o f the dose o f fentanyl to achieve blood levels just sufficient to induce ,, stress-free anes- thesia ~ [13].

In conclusion, the knowledge o f the clinical pharmacology and particularly the pharmacokine- tics o f benzodiazepines : diazepam, flunitrazepam, and o f fentanyl, a morphine like analgesic, L V.

injected and used in endoscopy, is needed and helpful to improve control o f drug therapy.

However, the ambulatory patients receiving in- travenous diazepam and flunitrazepam will be ad- vised against driving o f automobiles or dangerous machinery f o r 24 h following administration o f these drugs.

Remerciements : Je remercie vivement le Docteur Hulhoven qui a revu la version fran~aise de ce travail.

84 Volume 13 - N o 2 - 1983 Acta Endoscopica