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bipolaires : vers de nouvelles cibles thérapeutiques
Erika Abrial
To cite this version:
Erika Abrial. Implication de la protéine kinase C dans les troubles bipolaires : vers de nouvelles cibles thérapeutiques. Médecine humaine et pathologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2013. Français. �NNT : 2013LYO10011�. �tel-00832777�
Université Claude Bernard - Lyon 1
Ecole doctorale 476 − Neurosciences et Cognition Discipline : Neurosciences N° d’ordre : 011-2013
THESE
pour le
DIPLÔME DE DOCTORAT
Soutenue publiquement le 05.02.2013 Par Erika ABRIALImplication de la protéine kinase C dans les troubles
bipolaires : vers de nouvelles cibles thérapeutiques
JURY Pr. François JOURDAN Président Dr. Valérie DAUGÉ Rapporteur Dr. Raymond MONGEAU Rapporteur Dr. Alain NICOLAS Examinateur Dr. Lionel DAHAN Examinateur Dr. Laura LAMBÁS-SEÑAS Directrice de thèse
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Implication de la protéine kinase C dans les troubles bipolaires : vers de nouvelles cibles thérapeutiques
Le trouble bipolaire est une maladie invalidante caractérisée par une alternance d’épisodes maniaques et dépressifs. Malgré des efforts de recherche notables, la physiopathologie et les mécanismes d’action des traitements du trouble bipolaire demeurent peu connus. La protéine kinase C (PKC) est récemment apparue comme une cible moléculaire potentielle pour le traitement du trouble bipolaire. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à étudier le rôle de la PKC dans les phases maniaque et dépressive du trouble bipolaire. Nous avons montré que l’inhibition de la PKC a un effet antimaniaque non seulement chez le rat naïf, mais aussi dans un modèle de manie basé sur une privation de sommeil, que nous avons validé au cours de notre étude. De plus, les inhibiteurs de la PKC sont capables de rétablir les déficits de prolifération cellulaire hippocampique que présentent les rats privés de sommeil. Ces effets prolifératifs et antimaniaques seraient indépendants, puisque le blocage de la prolifération cellulaire n’abolit pas l’efficacité antimaniaque des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil. En parallèle, nous avons montré que l’activation de la PKC a un effet antidépresseur chez le rat naïf, alors que son inhibition provoque un phénotype pseudodépressif qui s’accompagne d’une diminution de la prolifération cellulaire hippocampique. L’ensemble de ces données révèle une implication de la PKC dans les deux phases du trouble bipolaire, et soutient l’hypothèse qu’une suractivation du système PKC serait à l’origine des perturbations de neuroplasticité associées à la manie.
Mots-clés : troubles bipolaires, manie, dépression, protéine kinase C, voies de signalisation intracellulaire, modèles animaux, comportement, prolifération cellulaire hippocampique, potentialisation à long terme, western blot.
Role of protein kinase C in bipolar disorders: towards novel therapeutic targets
Bipolar disorder is a devastating long-term disease characterized by alternate episodes of mania and depression. Despite extensive research, the molecular and cellular underpinnings of bipolar disorder remain to be fully elucidated. Protein kinase C (PKC) has emerged as a potential molecular target for the treatment of bipolar disorder. The present study investigated the role of PKC in manic- and depressive-like behaviors. Our results showed that PKC inhibition produced an antimanic-like effect not only in naive rats, but also in an animal model of mania based on sleep deprivation, that we have validated in our study. Interestingly, PKC inhibitors rescued the hippocampal cell proliferation deficits displayed by sleep-deprived animals. These proliferative and antimanic effects were independent, since blockade of cell proliferation did not abolish the antimanic efficacy of PKC inhibitors in the sleep deprivation model. At the same time, we showed that PKC activation had an antidepressant-like effect in naive rats, whereas its inhibition caused a depressive-like phenotype accompanied by a decrease in hippocampal cell proliferation. Taken together, our results demonstrate the involvement of the PKC system in regulating opposite facets of bipolar disorder, and support the hypothesis that an overactivation of the PKC signaling system may be crucial for the deficits of neuroplasticity associated with mania.
Keywords: bipolar disorder, mania, depression, protein kinase C, intracellular signaling pathways, animal models, behavior, hippocampal cell proliferation, long-term potentiation, western blot.
5 Intitulé et adresse du laboratoire :
Institut Cellule Souche et Cerveau INSERM U846
Equipe Neuropsychopharmacologie des troubles affectifs
Université Lyon 1 - Faculté de Pharmacie
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Après avoir partagé mon temps, ces quatre dernières années, entre les bureaux, les pièces de manips, la salle de réunion ou encore l’animalerie, on retiendra surtout de mon passage au labo ce manuscrit de thèse. Et, bien que l’écriture de ce manuscrit ait été un travail solitaire, avec ses hauts (comme le point final d’un chapitre) et ses bas (comme le syndrome de la page blanche), il n’en demeure pas moins, que personne ne vient à bout de ces années, seul… En ce qui me concerne, j’ai eu la chance de rencontrer de nombreuses personnes au cours de ces années qui ont su, à différents moments de vie, m’accompagner sur le chemin de la recherche, m’aider à surmonter mes déboires expérimentaux, me soutenir lorsque je doutais de tout ou presque, concourir à la réalisation de ce manuscrit, ou encore, et pas des moindres, me faire rire lorsque le moment ne s’y prêtait pas. C’est pourquoi, je profite de cet espace libre pour exprimer ma gratitude et ma reconnaissance envers toutes ces personnes.
Mes premiers remerciements s’adressent aux membres de mon jury, qui ont accepté de donner de leur temps afin de juger mon travail, les Dr. Valérie Daugé et Raymond Mongeau, en qualité de Rapporteurs, les Dr. Alain Nicolas et Lionel Dahan, en qualité d’Examinateurs, et le Pr. François Jourdan, en qualité de Président du jury.
Mes remerciements vont ensuite vers ma Directrice de thèse, Laura, sans qui tout ce travail n’aurait jamais pu aboutir. J’ai beaucoup appris à tes côtés. Pendant ces quatre années, tu as partagé avec moi ton savoir-faire expérimental, ta rigueur scientifique, ta passion pour la recherche et aussi ton bureau ! Tu t’es réellement investie pour ma thèse, notamment en assurant des corrections minutieuses de mon manuscrit ou de mes articles, en m’aidant régulièrement pour mes manips, en me conseillant pour mes demandes de bourses pour ne citer que quelques exemples, et ce en conservant au quotidien ta bonne humeur. Merci d’avoir répondu à toutes mes questions incessantes avec patience, de la confiance que tu m’as accordée, de ta disponibilité. Merci d’avoir absorbé mes angoisses existentielles et de m’avoir soutenue en toutes circonstances. J’ai pris énormément de plaisir à travailler avec toi.
Je souhaite remercier tous les membres de notre laboratoire (passé, présent et à venir), et en particulier :
Nasser, pour m’avoir accueillie dans son équipe. Même si j’ai eu des envies de meurtre lorsque tu sifflais juste derrière la porte de la pièce de comportement, tu as su me faire rire à
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Hélène, pour son soutien tant sur le plan professionnel qu’humain, ses talents diplomatiques, ses conseils et sa gentillesse, tout au long de cette thèse et notamment sur la fin, ainsi que pour sa relecture minutieuse et ses commentaires de ce manuscrit et bien d’autres écrits. Guillaume, pour ses suggestions pertinentes pour mes articles, et pour toutes nos longues discussions sur des thèmes divers et variés (des isozymes de la PKC à la distinction kanji-hiragana-katakana, en passant par la typologie des créatures du folklore japonais). Céline, pour sa gentillesse et sa disponibilité. Merci également aux autres membres de notre ex-labo : Anne, pour son écoute et ses précieux conseils, mais aussi Geneviève, Shahla, Luc D., Jean-Marie et Malika.
Les anciens stagiaires et thésards, Elisabeth, Chris, Cyril, Julien, Laure, Adeline, Cécile et Charlène ; et les présents : Mahdy, Marion, Renaud. Merci Renaud pour la LTP !
Je réserve une place toute particulière à Cynthia, récemment diplômée et partie en postdoc à Montréal. Je tiens à la remercier pour tous ces bons moments passés avec elle, au travail et en dehors, je la remercie particulièrement pour sa bonne humeur (quasi) quotidienne, et pour les congrès passés ensemble à visiter de nouvelles villes. Merci également de m’avoir fait découvrir ton pays, le Liban, et ses fameux baklavas dont je suis désormais accro. I miss you.
Je remercie le Dr. Alexandre Bétourné et son équipe pour notre collaboration fructueuse. Merci pour tout ce temps passé à faire des western blots et pour le traitement des résultats. Je tiens également à remercier Julie M., pour les bons moments passés en congrès à Nice puis à Vienne, les fous rires et les moments de solitude (mais à deux) !
Je pense également à tous les rats qui ont rendu cette thèse possible. Un très très grand merci à titre posthume.
Je souhaite également profiter de ces pages pour adresser mes plus profonds remerciements à mes amis, qui m’ont soutenue durant toutes ces années et qui m’ont permis de me changer les idées lorsque j’en avais vraiment besoin :
Mes amis de Lyon, Alain et Flo, JB et Sabrina, Julien, avec qui j’ai partagé des soirées mémorables,
Toute la tribu du LFJT, mes amis de cœur, dont certains depuis plus de 23 ans : Emilie, Mayumi, Sabrina, Cyrille, membres du « Bijin club » (re)partis vivre à Tokyo et les deux « irréductibles gauloises » Carine et Kanako. Ariane, mon ex-binôme de choc pour les TP et les virées en boîte, qui a fait preuve d’une grande clairvoyance il y a plus de 15 ans en estimant que, d’une façon ou d’une autre, j’atterrirais en psychiatrie. Thomas F., mon acolyte de thèse outre-Rhin, à qui j’adresse mes sincères encouragements en vue de sa prochaine soutenance. Viel glück ! Mais aussi Hélène S., Eva, Manu, Miho, Jérôme et bien d’autres que je n’ai pas cités… Merci pour tous ces moments de délire lors de nos nombreuses retrouvailles à Lyon, Paris, Bruxelles ou Tokyo. Moi qui suis apatride (!), je me sens « à la maison » avec vous, et je m’estime très chanceuse d’être entourée de tels amis. Loin des yeux mais heureusement près du cœur, je vous aime !
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Ma famille de Lyon, ma grand-mère, Yvon, Muriel, Nadine, Marcel, Corinne, Rolande. Et à mes cousins et cousines, Marie-Paule, Gontran, Chico, Bérenger et leurs moitiés. Félicitations à la Rox et Séb pour leur futur bébé ! Mais aussi mon autre famille de France, les Hugueville, pour tout leur soutien, pour m’avoir accueillie comme l’un des leurs et pour les bons repas de famille !
Ma famille du Japon, côté outre-Atlantique, ma tante Shigeko et mon oncle Tetsunori plus particulièrement pour son aide logistique : Pubmed 貢 艙4朮 豪 杭肱 耕肱晃黒肱 袿橲行巷酷控膏康午Et côté Tokyo, ma grand-mère : 抗郊巷絞轟骨伍広考合腔豪填鴪腔広肱 講!" Je remercie ma mère et mon père, pour m’avoir accompagnée (via Skype) pendant et bien avant cette aventure. Je sais que même si vous ne compreniez pas toujours ce que je faisais, ni pourquoi je le faisais, vous étiez toujours avec moi et m’avez toujours soutenue. Vous avez tout mon amour pour vous en remercier. Mes études en France s’achèvent enfin, et je sais que vous êtes fiers de moi.
Enfin, il m’est impossible de ne pas mentionner mes antidépresseurs sur pattes, Pacha, puis Azote et Jojo, qui ont su me réconforter lorsque le moral n’y était plus…et dont certains ont tenté de m’aider en essayant de rédiger, à plusieurs reprises, quelques lignes de ce manuscrit.
Je finirai ces longs remerciements en dédiant cette thèse à celui qui a accepté de partager tous les moments de ma vie, ma thèse y compris, depuis bientôt 10 ans. Mathieu, merci de m’avoir soutenue jusqu’ici, de m’avoir écoutée et conseillée lorsqu’il le fallait. Je ne compte plus tous ces moments de complicité, nos rires sur tout et n’importe quoi ! Merci aussi d’avoir été le seul et courageux profane à t’être adonné à la relecture de ce manuscrit. Merci d’être ce que tu es, surtout ne change pas !
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En Science, la phrase la plus excitante que l'on peut entendre,
celle qui annonce de nouvelles découvertes, ce n'est pas « Eurêka ! »,
mais « c'est drôle…».
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RÉSUMÉ/ABSTRACT ... 3
REMERCIEMENTS ... 6
SOMMAIRE ... 10
LISTE DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS ... 15
ABRÉVIATIONS ... 18
Liste des tables et des figures ... 20
INTRODUCTION ... 23
Préambule ... 25
I Les troubles bipolaires ... 26
1. Caractéristiques cliniques ... 26
2. Epidémiologie... 30
3. Traitements ... 31
3.1. Les traitements pharmacologiques ... 31
3.2. Les traitements non pharmacologiques ... 36
3.3. Le traitement idéal ? ... 37
4. Etiologie et physiopathologie des troubles bipolaires ... 39
4.1. Vulnérabilité génétique ... 39
4.2. Facteurs environnementaux ... 40
a. Le stress ... 40
b. Perturbations du cycle veille-sommeil et rythmes circadiens ... 42
c. Autres facteurs de risque environnementaux ... 45
4.3. Déséquilibre de la neurotransmission ... 45
4.4. Altérations de la neuroplasticité ... 47
4.5. Autres hypothèses ... 49
4.6. Vers une hypothèse unifiée du trouble bipolaire ? ... 52
II La recherche préclinique sur le trouble bipolaire : les modèles animaux ... 54
1. Généralités sur les modèles animaux ... 54
2. Modèles animaux de manie ... 55
2.1. Modèles pharmacologiques ... 55
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3. Modèles animaux de dépression... 59
III Vers de nouvelles cibles thérapeutiques : la voie de signalisation de la protéine kinase C (PKC) ... 61
1. Les voies de signalisation intracellulaire : principes généraux ... 61
2. La voie de signalisation intracellulaire de la PKC ... 62
2.1. Généralités ... 62
2.2. Implication du système PKC dans les troubles bipolaires ... 67
a. Données précliniques ... 68 b. Données cliniques ... 70 OBJECTIFS ... 74 MATÉRIEL ET MÉTHODES ... 75 I Animaux ... 77 II Traitements ... 77 1. Agents pharmacologiques ... 77
2. Traitements systémiques aigu et chronique ... 78
3. Administrations intracérébrales ... 79
3.1. Administration aiguë de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) chez le rat vigile ... 79
3.2. Administration subchronique de PMA chez le rat vigile ... 81
3.3. Administration lentivirale de la phosphoprotéine du Bornavirus chez le rat anesthésié ... 81
III Privation de sommeil ... 83
IV Evaluation comportementale ... 85
1. Test de dépression : nage forcée ... 85
2. Cognition : alternance spontanée dans le labyrinthe en Y ... 86
3. Activité sexuelle ... 87
4. Prise de risque et anxiété ... 88
5. Locomotion ... 89
V Evaluation de la prolifération cellulaire dans l’hippocampe ... 91
1. Principe ... 91
2. Injections du bromodésoxyuridine, perfusion et préparation des coupes ... 92
3. Immunohistochimie ... 93
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4. Quantification des cellules marquées ... 95
VI Evaluation électrophysiologique de la potentialisation à long terme dans l’hippocampe ... 97
1. Principe ... 97
2. Anesthésie et placement des électrodes ... 98
3. Enregistrement de la potentialisation à long terme in vivo ... 99
VII Quantification de l’activité de la PKC par western blot ... 100
1. Principe ... 100
2. Dissection, homogénéisation et préparation des échantillons de tissus. ... 101
3. Electrophorèse sur gel et transfert sur membrane ... 102
4. Immunodétection ... 102
5. Quantification ... 103
VIII Analyse statistique ... 103
RÉSULTATS EXPÉRIMENTAUX ... 105
I Modulation pharmacologique de la PKC chez le rat naïf ... 107
1. Effets de l’inhibition de la PKC ... 108
1.1. Sur le comportement d’hyperlocomotion induite par l’amphétamine ... 108
1.2. Sur le comportement de prise de risque ... 110
1.3. Sur le comportement pseudodépressif ... 111
1.4. Sur la prolifération cellulaire dans l’hippocampe ... 112
2. Effets comportementaux de l’activation de la PKC... 113
2.1. Effets du PMA sur les comportements de prise de risque et pseudodépressif ... 113
2.2. Effet d’un dérivé de l’acide linoléique, le DCP-LA, sur les comportements pseudomaniaque et pseudodépressif ... 114
II Validation du modèle de privation de sommeil comme modèle de manie... 116
1. Validation du modèle de privation de sommeil ... 117
1.1. Mise au point : détermination de la latence d’endormissement ... 117
1.2. Effets de la privation de sommeil sur la locomotion et la latence d’endormissement ... 119
1.3. Autres effets comportementaux de la privation de sommeil ... 120
1.4. Effets à moyen terme de la privation de sommeil ... 122
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2. Modifications physiologiques induites par la privation de sommeil ... 127
3. Privation de sommeil et neuroplasticité hippocampique ... 128
3.1. Potentialisation à long terme ... 128
3.2. Prolifération cellulaire ; effets des traitements antimaniaque et antidépresseur ... 129
III Inhibition de la PKC dans le modèle de privation de sommeil ... 132
1. Evaluation de l’activité de la PKC ... 133
2. Effets des inhibiteurs de la PKC ... 135
2.1. Sur les comportements pseudomaniaques ... 135
2.2. Sur le déficit de prolifération cellulaire ... 137
IV Rôle de la prolifération cellulaire dans l’effet antimaniaque des inhibiteurs de la PKC ... 138
1. Caractérisation des effets du thioTEPA, un antimitotique ... 139
2. Effet du thioTEPA dans le modèle de privation de sommeil ... 140
3. Effet des inhibiteurs de la PKC chez les rats privés de sommeil traités au thioTEPA ... 140
V Administration lentivirale de la phosphoprotéine du Bornavirus : impact sur les comportements pseudomaniaques ... 142
DISCUSSION ... 147
I La privation de sommeil comme modèle de manie ... 151
1. Validité d’apparence ... 151
2. Validité prédictive ... 153
3. Validité théorique ... 154
II Implication de la PKC dans la manie ... 158
1. Données comportementales chez les rats naïfs et privés de sommeil ... 158
1.1. Chez les rats naïfs ... 158
1.2. Chez les rats privés de sommeil ... 160
2. Effet prolifératif des inhibiteurs de la PKC dans le modèle de privation de sommeil ... 163
III Implication de la PKC dans la dépression ... 165
IV Implications thérapeutiques et cliniques ... 169
1. Quel est le potentiel des inhibiteurs de la PKC dans le traitement de la manie chez l’homme ? ... 169 2. L’inhibition de la PKC est-elle une stratégie thérapeutique à effet rapide ? . 170
14 PERSPECTIVES DE RECHERCHE... 173 CONCLUSION ... 176 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 178 ANNEXES ... 199 Annexe 1 – PUBLICATION 1 ... 201 Annexe 2 – PUBLICATION 2 ... 215
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COMMUNICATIONS
Publications en lien avec le sujet de thèse :
Abrial E, Bétourné A, Lucas G, Scarna H, Haddjeri N, Lambás-Señas L. Sleep
deprivation as an animal model of mania: antimanic and proliferative effects of protein kinase C inhibition [en préparation].
Abrial E, Etiévant A, Bétry C, Scarna H, Lucas G, Haddjeri N, Lambás-Señas L (2013)
Protein kinase C regulates mood-related behaviors and adult hippocampal cell proliferation in rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological
Psychiatry 43:40-48.
Abrial E, Lucas G, Scarna H, Haddjeri N, Lambás-Señas L (2011) A role for the PKC
signaling system in the pathophysiology and treatment of mood disorders: involvement of a functional imbalance? Molecular Neurobiology 44:407-419.
Autres publications :
Etiévant E, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G, Haddjeri N (2013) Glial loss impairs the pro-cognitive effect of medial prefrontal cortex deep brain stimulation. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) [Soumis].
Etiévant A, Oosterhof CA, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Blier P, Lucas G, Haddjeri N (2013) Glial loss impairs antidepressant-like effects of medial prefrontal cortex deep brain stimulation. Journal of Clinical Investigation [En révision].
Mnie-Filali O, Abrial E, Lambás-Señas L, Haddjeri N (2013) Long-term adaptive changes of the 5-HT system: from conventional to novel antidepressant therapies, Mood Disorders, Prof. Nese Kocabasoglu (Ed.), ISBN: 978-953-51-0959-4, InTech, Disponible à : http://www.intechopen.com/books/mood-disorders/long-term-adaptive-changes-induced-by-antidepressants-from-conventional-to-novel-therapies
Etiévant A, Lambás-Señas L, Abrial E, Bétry C, Haddjeri N, Lucas G (2011) Connection re-established: neurotransmission between the medial prefrontal cortex and serotonergic neurons offers perspectives for fast antidepressant action.
Neuropsychiatry1:165-177.
Depoortère R, Bardin L, Rodrigues M, Abrial E, Aliaga M, Newman-Tancredi A (2009) Penile erection and yawning induced by dopamine D2-like receptor agonists in rats:
16 Participations aux congrès / résumés :
Communications orales
Abrial E (2012) Sleep deprivation as an animal model of bipolar mania: antimanic and proliferative effects of protein kinase C inhibition. 25th ECNP Congress, Vienne, Autriche, 13-17 octobre 2012. Conférence invitée
Abrial E (2012) Protein kinase C inhibition rescues manic-like behavior and impairment of hippocampal cell proliferation induced by sleep deprivation. ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology, Nice, France, 15-18 mars 2012. Conférence invitée
Abrial E (2011) Un rôle pour la voie de signalisation intracellulaire de la protéine kinase C dans le trouble bipolaire ? Rencontres scientifiques de l'Ecole Doctorale NSCo, Lyon, France, 3 novembre 2011.
Posters
Abrial E, Bétourné A, Etiévant A, Bétry C, Bourcier-Lucas C, Scarna H, Lucas G,
Haddjeri N et Lambás-Señas L (2012) Protein kinase C inhibition rescues manic-like behavior and impairment of hippocampal cell proliferation induced by sleep deprivation. ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology, Nice, France, 15-18 mars 2012. Etiévant A, Oosterhof C, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G et Haddjeri N (2011) Antidepressant-like effect of medial prefrontal cortex deep brain stimulation is modulated by glial system. 24th
ECNP Congress, Paris, France, 3-7 septembre 2011.
Abrial E, Etiévant A, Bétry C, Bourcier-Lucas C, Scarna H, Lucas G, Haddjeri N, et
Lambás-Señas L (2011) Manic-like response to amphetamine or sleep deprivation in rats is decreased by protein kinase C inhibition. 10ème Colloque de la Société des Neurosciences, Marseille, France, 24-27 mai 2011.
Etiévant A, Oosterhof C, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G et Haddjeri N (2011) Glial modulation of medial prefrontal cortex deep brain stimulation. 10ème Colloque de la Société des Neurosciences, Marseille, France, 24-27 mai 2011. Etiévant A, Oosterhof C, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G et Haddjeri N (2011) Glial modulation of medial prefrontal cortex deep brain stimulation. ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology, Nice, France, 3-6 mars 2011.
Etiévant A, Oosterhof C, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G et Haddjeri N (2010) Effects of medial prefrontal cortex deep brain stimulation on dorsal raphe 5-HT neuronal activity and hippocampal metaplasticity. Society for Neuroscience meeting, San Diego, Etats-Unis, 13-17 novembre 2010.
17 of European Neuroscience, Amsterdam, Pays-Bas, 3-7 juillet 2010 / Rencontres scientifiques de l'Ecole Doctorale NSCo, Lyon, France, 3 novembre 2010.
Haddjeri N, Oosterhof C, Bétry C, Abrial E, Lambás-Señas L, Scarna H, Lucas G et Etiévant A (2010) Glial modulation of medial prefrontal cortex deep brain stimulation. 23th ECNP Congress, Amsterdam, Pays-Bas, 28 août-1 septembre 2010.
Lambás-Señas L, Mnie-Filali O, El Mansari M, Abrial E, Etiévant A, Scarna H, Sánchez C et Haddjeri N (2009) Protein kinase C blockade prevents the in vivo allosteric modulation of the 5-HT transporter induced by escitalopram. 9ème Colloque de la Société des Neurosciences, Bordeaux, France, 26-29 mai 2009.
Prix et activité de diffusion des sciences
Prix du jeune scientifique, ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology, Nice (2012).
Prix de la meilleure communication orale, Rencontres scientifiques de l'Ecole Doctorale
NSCo, Lyon (2011).
Prix étudiant du 10ème Colloque de la Société des Neurosciences, Marseille (2011).
Interviewée par Burmicz R (2012) Modelling mania with sleep deprivation, ECNP Daily
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5-HT : 5-hydroxytryptamine/sérotonine ACTH : adrénocorticotrophine
ADN : Acide désoxyribonucléique
AMPA : Acide 2-amino-3-(5-méthyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl) propanoïque
AMPc : Adénosine monophosphate cyclique ARN : Acide ribonucléique
ATC : Antidépresseur tricyclique ATP : Adénosine 5’-triphosphate AUC : Area under the curve
BDNF : Brain-derived neurotrophic factor BrdU : 5-bromo 2’-désoxyuridine
CA 1-3 : Corne d’Ammon 1 à 3 CC : Contrôle cage
CI : Contrôle isolé CPF : Cortex préfrontal
CREB : cAMP Response Element Binding CRF : corticotropin releasing factor
DAB : 3-3'-diaminobenzidine tétrahydro-chloride
DAG : Diacyglycérol
DCP-LA : Acide 8-[2-(2-pentyl-cyclopropyl méthyl)-cyclopropyl] octanoïque
DGK : Diacyglycérol kinase
DSM-IV-TR : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition (révision textuelle)
fEPSP : Field excitatory post-synaptic potential
GABA : Acide -aminobutyrique
GAP-43 : Growth associated protein 43 GFP : Green fluorescent protein
GSK-3 : Glycogène synthase kinase 3 HPA : Hypothalamic-pituitary-adrenal HPT : Hypothalamic-pituitary-thyroid i.c.v. : Intracérébroventriculaire i.p. : Intrapéritonéal
IL : Interleukine
IMAO : Inhibiteur des monoamines oxy-dases
IMPase : Inositol monophosphatase IP3 : Inositol-1,4,5- trisphosphate
IPPase : Inositol-polyphosphate 1-phospha-tase
IRM : Imagerie par résonnance magnétique ISRS : Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
KO : Knock out
LTD : Long-term depression LTP : Long-term potentiation
MAPK : Mitogen-activated protein kinase MARCKS : Myristoylated alanine-rich C kinase substrate
NADH : Nicotinamide adénine dinucléotide NGF : Nerve growth factor
NMDA : N-méthyl-D-aspartate NT3/4 : Neurotrophine-3/4
OMS : Organisation mondiale de la santé PAA : phosphoprotéine du Bornavirus mutée
PB : Phosphate buffer
PBST : Tampon phosphate avec NaCl et Triton
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PKA, PKB, PKC : Protéines kinase A, B, C PKCI/HINT1 : PKC interacting protein/ histidine triad nucleotide binding protein 1 PLC : Phospolipase C
PMA : Phorbol 12-myristate 13-acétate PS : Privé de sommeil
PWT : Phosphoprotéine du Bornavirus sauvage
s.c. : Sous-cutané
SNAP-25 : Synaptosomal-associated pro-tein 25
ThioTEPA : N,N’,N’’-triéthylènethiophospho-ramide
TNF : Tumor necrosis factor TRH : Thyrotropin releasing hormone TSH : Thyroid stimulating hormone
20 Table 1. Critères diagnostiques pour les épisodes maniaques et dépressifs selon le
DSM-IV-TR.
p. 27 Table 2. Les principales hypothèses physiopathologiques du trouble bipolaire. p. 52
Table 3. Modèles génétiques de manie. p. 58
Table 4. Les facettes de la manie modélisables chez l’animal. p. 59 Table 5. Distribution des isozymes de la PKC dans le système nerveux central. p.63 Table 6. Propriétés des composés utilisés dans cette étude. p. 78
Figure 1. Les différentes formes du trouble bipolaire selon le DSM-IV-TR. p. 28
Figure 2. Le spectre des troubles bipolaires. p. 30
Figure 3. Structure chimique du lithium et des antiépileptiques utilisés pour le traitement des troubles bipolaires.
p. 34 Figure 4. Représentation schématique des voies intracellulaires modulées par les
stabilisateurs de l'humeur.
p. 35 Figure 5. Profils du thymorégulateur idéal, et des molécules utilisées pour le traitement
des troubles bipolaires.
p. 38
Figure 6. Le modèle du kindling. p. 41
Figure 7. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. p. 42
Figure 8. L’hypothèse de la réduction de sommeil en tant que « voie finale commune de la manie ».
p. 44 Figure 9. Régions neuroanatomiques impliquées dans le contrôle de l’humeur et des
émotions.
p. 48 Figure 10. Etapes principales de la signalisation intracellulaire. p. 61
Figure 11. Activation des PKC conventionnelles. p. 64
Figure 12. Principaux substrats de la PKC dans le système nerveux central, et leurs fonctions liées à la régulation de l’humeur.
p. 66 Figure 13. Comparaison de l’efficacité du tamoxifène dans les deux principales études en
double-aveugle et contrôlées par placebo.
p. 72 Figure 14. La phosphoprotéine du Bornavirus (BDV-P) et ses sites de phosphorylation par
la PKC.
p. 81 Figure 15. Protocole expérimental des expériences réalisées après injection lentivirale de
la phosphoprotéine du Bornavirus (PWT) ou des molécules contrôles (GFP, PAA).
p. 82
Figure 16. Dispositif du « pot de fleurs renversé » utilisé pour réaliser une privation de sommeil paradoxal.
21 Figure 19. Dispositif utilisé pour le test d’alternance spontanée dans un labyrinthe en Y. p. 87 Figure 20. Dispositif utilisé pour l’évaluation de l’activité sexuelle. p. 87 Figure 21. Dispositifs utilisés pour évaluer la prise de risque/l’anxiété p. 89 Figure 22. Représentation schématique d’un casier d’actimétrie. p. 89 Figure 23. Neurogenèse adulte dans l’hippocampe et structures comparées de la
désoxythymidine et de la bromodésoxyuridine.
p. 92 Figure 24. Principe de révélation du complexe avidine-biotine. p. 93 Figure 25. Les subdivisions de l’hippocampe dans le cerveau de rat. p. 96 Figure 26. Potentialisation à long terme (LTP) dans la région CA1 de l’hippocampe. p. 98 Figure 27. Principales étapes de la technique du western blot. p. 101 Figure 28. Effet des inhibiteurs de la PKC sur l’hyperlocomotion induite par
l’amphétamine.
p. 109 Figure 29. Effet des inhibiteurs de la PKC sur le comportement de prise de risque. p. 110 Figure 30. Effet des inhibiteurs de la PKC dans le test de la nage forcée. p. 111 Figure 31. Effet d’un traitement chronique avec des inhibiteurs de la PKC sur la
prolifération cellulaire dans l’hippocampe.
p. 112 Figure 32. Effets d’un activateur de la PKC, le PMA, dans les tests du labyrinthe en croix
surélevé et de la nage forcée.
p. 114 Figure 33. Effets d’un activateur de la PKC, le DCP-LA, dans les tests de l’open field, de
la nage forcée, et de l’hyperlocomotion induite par l’amphétamine.
p. 115 Figure 34. Corrélation entre les mesures automatisée et comportementale de la latence
d’endormissement.
p. 118 Figure 35. Effets d’une privation de sommeil paradoxal de 72h sur l’activité locomotrice et
la latence d’endormissement.
p. 119 Figure 36. Effets d’une privation de sommeil sur des comportements associés à l’humeur. p. 121 Figure 37. Effets à moyen terme d’une privation de sommeil sur l’activité locomotrice et la
latence d’endormissement.
p. 122 Figure 38. Effets d’un traitement aigu au lithium, à l’aripiprazole et à la fluoxétine sur
l’activité locomotrice et la latence d’endormissement.
p. 123 Figure 39. Effets d’un traitement chronique au lithium et à la fluoxétine sur l’activité
locomotrice et la latence d’endormissement.
p. 124 Figure 40. Effets de l’asénapine et de la kétamine dans le modèle de privation de
sommeil.
p. 126 Figure 41. Poids corporel et poids des glandes surrénales chez les rats privés de
sommeil.
p. 127 Figure 42. LTP dans l’aire CA1 de l’hippocampe chez les rats privés de sommeil. p. 128 Figure 43. Prolifération cellulaire dans l’hippocampe chez les rats privés de sommeil. p. 130 Figure 44. Effet d’un traitement aigu au lithium, à l’aripiprazole et à la fluoxétine sur la
prolifération cellulaire hippocampique.
p. 131 Figure 45. Effets d’une privation de sommeil sur l’activité de la PKC (résultats
préliminaires).
p. 134 Figure 46. Effets des inhibiteurs de la PKC sur les comportements pseudomaniaques
induits par une privation de sommeil.
22 Figure 48. Effets d’un traitement au thioTEPA sur la prolifération cellulaire et le poids des
animaux contrôles.
p. 139 Figure 49. Effets d’un traitement au thioTEPA sur la locomotion et la latence
d’endormissement dans le modèle de privation de sommeil.
p. 140 Figure 50. Effets d’un traitement au thioTEPA sur la diminution de l’hyperlocomotion et de
la latence d’endormissement induite par le tamoxifène et la chélérythrine dans le modèle de privation de sommeil.
p. 141
Figure 51. Effets de la phosphoprotéine du Bornavirus sur le poids et la locomotion basale des rats.
p. 143 Figure 52. Effets de la phosphoprotéine du Bornavirus dans le test du labyrinthe en croix
surélevé.
p. 144 Figure 53. Effets de la phosphoprotéine du Bornavirus dans le test de l’open field. p. 144 Figure 54. Effets de la phosphoprotéine du Bornavirus dans le modèle de privation de
sommeil.
p. 145 Figure 55. Critères de validation d’un modèle animal – cas du modèle de privation de
sommeil.
p. 158 Figure 56. Implication de la cascade de signalisation de la PKC dans la physiopathologie
et le traitement des troubles bipolaires.
p. 168 Figure 57. Nombre total de citations sur Pubmed durant ces 10 dernières années :
comparaison entre troubles bipolaires et schizophrénie.
23
INTRODUCTION
25
Préambule
es troubles bipolaires constituent un ensemble nosographique de maladies psychiatriques sévères et souvent très invalidantes, qui touchent environ 1 % de la population. Ces affections de longue durée sont caractérisées par une succession d’épisodes thymiques opposés – manie et dépression – entrecoupés de périodes de stabilité émotionnelle, qui peuvent chacun durer de quelques jours à plusieurs années. Il s’agit d’affections à déterminisme complexe, intriquant des facteurs de vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux.
Au-delà des retombées socio-économiques considérables et des difficultés liées au diagnostic, la thérapeutique actuelle ne parvient pas, à l’évidence, à apporter des solutions efficaces pour soigner cette maladie grave. Ceci peut être imputé en grande partie à la méconnaissance de la physiopathologie et, en particulier, des cibles cellulaires ou moléculaires impliquées dans le mécanisme d’action des traitements actuels.
Ce n’est que très récemment que certaines équipes de recherche ont mis en cause une implication potentielle des voies de signalisation intracellulaires, et tout particulièrement celle de la protéine kinase C (PKC), dans le mécanisme d’action de certains thymoleptiques, comme le lithium et le valproate. C’est donc dans le but de mieux comprendre la contribution de la PKC dans la physiopathologie du trouble bipolaire que nous nous sommes intéressés, chez le rat, aux conséquences comportementales de la modulation pharmacologique de la voie de la PKC, et aux processus neuroplastiques potentiels qui sont mis en jeu.
Avant de détailler nos objectifs de recherche spécifiques, nous tenterons, dans la partie introductive de cette thèse, de présenter les éléments bibliographiques principaux qui, de près ou de loin, ont fondé notre travail de thèse. La première partie porte sur les aspects cliniques et thérapeutiques des troubles bipolaires, ainsi que les perturbations neurobiologiques qui ont été associées à cette pathologie. La deuxième partie, plus préclinique, est consacrée aux modèles animaux des troubles bipolaires, ainsi qu’à leur contribution à la connaissance de la physiopathologie de cette maladie. Enfin, la dernière partie concerne plus spécifiquement les données précliniques et cliniques existantes qui seraient en faveur d’une implication de la voie de la PKC dans les troubles bipolaires.
26
I- Les troubles bipolaires
1. Caractéristiques cliniques
Dénommé par le passé psychose maniaco-dépressive, le trouble bipolaire est une pathologie neuropsychiatrique faisant partie des troubles de l’humeur, auxquels appartient également la dépression majeure (ou dépression unipolaire). Cette maladie se caractérise par une fluctuation anormale et récurrente de l’humeur qui, dans sa forme la plus typique, comporte deux phases thymiques opposées : la phase maniaque et la phase dépressive. Entre ces deux pôles, le patient retrouve généralement un état d’humeur normale, appelé euthymie.
Phases maniaque et dépressive
Les symptômes maniaques et dépressifs définis par le DSM-IV-TR (manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, American Psychiatric Association, 2000) sont présentés dans la table 1. La phase maniaque se caractérise par la survenue d’un état d’excitation pathologique associé à une augmentation de l’estime de soi et de ses capacités, à une diminution du besoin de sommeil sans sensation de fatigue, une accélération des pensées, un comportement agressif et irritable, et une hyperactivité. Dans les cas les plus graves, elle peut être accompagnée de symptômes psychotiques comme des hallucinations et des idées délirantes. La phase dépressive peut être décrite comme la phase miroir de l’état maniaque : elle est marquée par une tristesse intense, une anhédonie, un ralentissement psychomoteur et des sentiments de dépréciation de soi et de culpabilité, souvent accompagnés d’idées suicidaires. Certains patients présentent également des phases
mixtes, caractérisées par certains symptômes de dépression et de manie survenant
simultanément, comme par exemple une profonde tristesse accompagnée d’une excitation motrice.
27
Table 1. CRITERES DIAGNOSTIQUES POUR LES EPISODES MANIAQUES
ET DEPRESSIFS SELON LE DSM-IV-TR
Episode maniaque Episode dépressif *
Elévation de l’humeur d’une durée d’au moins
une semaine.
Au moins 3 des symptômes suivants doivent être présents :
Augmentation de l’estime de soi ou idées de grandeur.
Réduction du besoin de sommeil.
Plus grande communicabilité que d’habitude ou désir de parler constamment.
Fuite des idées ou sensations subjectives que les pensées défilent.
Distractibilité (l’attention est trop facilement attirée par des stimuli extérieurs sans importance ou insignifiants).
Augmentation de l’activité orientée vers un but (social, professionnel, scolaire ou sexuel) ou agitation psychomotrice.
Prise de risque : engagement excessif dans les activités agréables mais à potentiel élevé de conséquences dommageables (par exemple la personne se lance sans retenue dans des achats inconsidérés, des conduites sexuelles inconséquentes ou des investissements commerciaux déraisonnables).
Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, presque tous les jours sur une durée d’au moins deux semaines.
et/ou
Anhédonie : diminution marquée de l’intérêt et du
plaisir pour toutes ou presque toutes les activités. Au moins 5 des symptômes suivants doivent être présents :
Perte ou gain de poids ou diminution ou augmentation de l’appétit.
Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.
Agitation ou ralentissement psychomoteur. Fatigue ou perte d’énergie.
Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité
excessive ou inappropriée (qui peut être délirante).
Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours
(signalée par le sujet ou observée par les autres).
Pensées de mort récurrentes, idées suicidaires.
*Les critères diagnostiques pour un épisode dépressif bipolaire sont identiques à ceux de la dépression unipolaire.
Même si le DSM-IV-TR ne distingue pas symptomatiquement les dépressions bipolaire et unipolaire, l’état dépressif bipolaire présente quelques particularités cliniques par rapport aux dépressions unipolaires. Les dépressions bipolaires ont un début plus précoce ; elles sont également plus à risque suicidaire et sont plus souvent associées à des éléments psychotiques. De plus, parmi les symptômes décrits, on retrouvera plus fréquemment : une hypersomnie (à la place de l’insomnie), une hyperphagie (à la place de la perte d’appétit), et un état plus sévère le matin (Forty et al., 2008; Goodwin et al., 2008).
Le « switch », ou le virage de l’humeur
Contrairement aux symptômes décrits ci-dessus, qui sont pour la plupart partagés avec d’autres troubles psychiatriques, le switch – qui traduit le phénomène du virage de l’humeur d’une phase dépressive à une phase maniaque (ou hypomaniaque), et vice versa – est une caractéristique singulière du trouble bipolaire. Ce changement abrupt de la polarité de
28
H
u
m
e
u
r
Type I
Type II
Cyclothymie
manie
dépression
hypomanie
Humeur
normale
Troubles bipolaires
l’humeur peut survenir de façon spontanée ou peut être provoqué par certains traitements pharmacologiques, ou des facteurs environnementaux, tels que le stress et la perturbation des cycles veille-sommeil, comme nous le verrons ci-après. A l’heure actuelle, les mécanismes neurobiologiques à l’origine du switch sont très peu connus (Berk et al., 2010; Salvadore et al., 2010).
Classification du DSM-IV-TR
Selon le DSM-IV-TR, plusieurs classes de troubles bipolaires peuvent être individualisées (figure 1):
le trouble bipolaire de type I : est caractérisé par la présence d’au moins un épisode maniaque ou mixte. Le diagnostic peut être posé même en l’absence d’épisodes dépressifs.
le trouble bipolaire de type II : association d’un ou plusieurs épisodes dépressifs et d’au moins un épisode d’hypomanie (un épisode de moindre intensité que l’épisode maniaque),
la cyclothymie : fluctuation de l’humeur, avec une succession d’épisodes hypomaniaques et dépressifs modérés,
troubles bipolaires non spécifiés : troubles apparentés mais qui n’entrent pas dans la classification précédente (exemples : hypomanie sans symptômes dépressifs, épisodes maniaques « secondaires » à un traitement ou une autre maladie).
Chez 10 à 15% des individus bipolaires, on observe des « cycles rapides » : il s’agit d’alternances rapprochées de quatre épisodes thymiques (manie, hypomanie, dépression ou épisode mixte) ou plus sur une période d’un an.
29 Problèmes liés à la classification actuelle
Cette classification catégorielle a suscité de nombreuses critiques, à savoir d’un côté la création de « frontières artificielles » entre des affections phénoménologiquement proches, et de l’autre, une absence de distinction claire entre deux pathologies, comme le cas des dépressions unipolaire et bipolaire évoqué précédemment (Vieta et Phillips, 2007). L’une des conséquences est le sur- et sous-diagnostic conduisant à la prescription d’un traitement inadapté et à un diagnostic définitif tardif. Une étude américaine (Hirschfeld et al., 2003b) a en effet montré que 70% des patients bipolaires sont initialement traités pour un épisode dépressif unipolaire. Ainsi, la durée moyenne qui s’écoule entre le début de la maladie et le diagnostic de bipolarité est estimée à 8 ans.
D’autres facteurs peuvent expliquer cet état de fait : de nombreux patients ne consultent un médecin que durant la phase dépressive de la maladie, et se plaignent peu ou pas des épisodes maniaques ou hypomaniaques. Par ailleurs, les comorbidités sont courantes : au moins une personne bipolaire sur deux présente une autre pathologie psychiatrique – addiction aux drogues, troubles anxieux, syndrome Gilles de la Tourette, troubles de l’alimentation et de la personnalité…(Hirschfeld et Vornik, 2005). Il convient enfin de souligner que, comme pour les autres affections psychiatriques, la définition du phénotype bipolaire est uniquement basée sur des observations cliniques ; l’identification de marqueur(s) biologique(s) objectif(s), pourrait, à terme, contribuer à l’amélioration du diagnostic.
C’est dans ce contexte qu’est apparu le concept de « spectre des troubles bipolaires » (figure 2), désignant l’ensemble des variations des troubles de l’humeur, et intégrant des pathologies proches, telles que la dépression unipolaire, le trouble schizoaffectif, et des symptômes mineurs, d’aspect subsyndromique. Cette notion permettrait de mieux rendre compte de la réalité en dissipant la dichotomie artificielle entre dépressions unipolaire et bipolaire (Angst et Cassano, 2005; Lara et al., 2006; Lara et Akiskal, 2006).
30
Figure 2.LE SPECTRE DES TROUBLES BIPOLAIRES.Adapté d’Almeida et Phillips (2012).
A, à gauche, la dichotomie actuelle entre le trouble bipolaire (BP) et la dépression unipolaire (DU). A
droite, le chevauchement des deux pathologies serait un concept plus proche de la réalité clinique. B, Le spectre bipolaire peut être considéré comme un continuum de phénotypes entre les troubles de l’humeur. Mss : manie subsyndromique, CT : cyclothymie, NS : trouble bipolaire non spécifié, BP-II : trouble bipolaire de type BP-II, BP-I : trouble bipolaire de type I, Scz : trouble schizoaffectif.
Enfin, le DSM-IV-TR ne prend pas en compte d’autres symptômes comme une atteinte des fonctions cognitives. Les déficits cognitifs les plus sévères sont observés durant les épisodes psychotiques, mais persistent également tout au long de la maladie, y compris pendant la phase euthymique. Les principales fonctions touchées sont l’attention, la mémoire déclarative et les fonctions exécutives, comme l’attestent les performances aux différents tests neuropsychologiques. A l’inverse, il semblerait que d’autres fonctions comme les habiletés visuo-spatiales soient relativement préservées (Goldberg et Chengappa, 2009).
2. Epidémiologie
La prévalence à vie du trouble bipolaire I se situe autour d’1% de la population générale soit plus de 500 000 cas en France (American Psychiatric Association, 2000; Kessler et al., 2005). La prise en compte du trouble bipolaire de type II et du trouble cyclothymique aboutit à des taux beaucoup plus élevés (3,1 %) (Angst et al., 2003). En raison de la difficulté du diagnostic initial de cette pathologie, on estime également que 31% des dépressions unipolaires évolueront en troubles bipolaires (Hirschfeld et al., 2003b). Cette pathologie chronique se révèle le plus souvent chez le jeune adulte : elle débute entre 18 et 24 ans et
31
concerne aussi bien les hommes que les femmes. Selon l’étude Global Burden of Disease la plus récente de l’OMS, qui compare l’ampleur et les causes de handicap de plus de 200 maladies, le trouble bipolaire occupe le 8ème rang des maladies les plus invalidantes (Lopez
et al., 2006). Le risque de décès par suicide est de 19%. Ce chiffre s’élève à 25-50% pour
les tentatives de suicide, l’un des plus élevés parmi tous les troubles psychiatriques
(Goodwin et Jamison, 2007).
De tels chiffres devraient être à même de susciter des actions de santé publique et des études médico-économiques afin d’évaluer et d’améliorer l’état de santé des personnes souffrant du trouble bipolaire. Or, si de telles actions et études existent pour la dépression et pour la schizophrénie, elles sont très rares pour le trouble bipolaire. En particulier, l’évaluation des conséquences socio-économiques du trouble bipolaire n’a fait l’objet que de rares études. L’un d’elles, réalisée en 1991 aux Etats-Unis, a estimé le coût de cette maladie à 45 millions de dollars. Ce chiffre prend en compte les coûts directs (15% du total), liés aux traitements, mais aussi et surtout les coûts indirects (85%), dus à la perte de productivité (Wyatt et Henter, 1995).
3. Traitements
3.1. Les traitements pharmacologiques
Le trouble bipolaire est difficile à traiter, en raison de sa complexité et de la variabilité inter-individuelledes symptômes. Le traitement pharmacologique a pour objectif primaire de réduire le risque suicidaire et la sévérité des symptômes. A plus long terme, il s’attache à stabiliser l’humeur et à prévenir les rechutes. Le choix médicamenteux repose notamment sur la nature de la phase présentée par le patient au moment de sa prise en charge, et s’adapte en fonction de l’évolution de la maladie.
Manie aiguë
Introduit dans les années 1950, le lithium est le thymoleptique (appelé aussi « normothymique », « thymorégulateur » ou « stabilisateur de l’humeur ») de
référence pour les troubles bipolaires. Il est prescrit en première intention chez les patients
en phase maniaque. Des antiépileptiques, comme le valproate et la carbamazépine, sont également utilisés en alternative ou en combinaison avec le lithium. C’est généralement
32
l’association d’un antipsychotique à un thymoleptique qui est l’approche thérapeutique la plus efficace. En raison de leurs nombreux effets secondaires, les antipsychotiques typiques (halopéridol) ont été peu à peu remplacés par les antipsychotiques de deuxième génération, dits « atypiques » (olanzapine, quétiapine, rispéridone, aripiprazole, clozapine…). Ceux-ci sont également plus efficaces pour atténuer l’hyperactivité et les symptômes psychotiques (Müller-Oerlinghausen et al., 2002).
Dépression aiguë
Bien que les antidépresseurs soient le traitement standard pour la dépression majeure unipolaire, les traitements de première intention pour la dépression bipolaire sont le lithium, la quétiapine ou la lamotrigine (un antiépileptique) (Price et Marzani-Nissen, 2012). En effet, les taux de réponse aux médicaments antidépresseurs sont plus faibles chez les patients atteints de trouble bipolaire que ceux souffrant de dépression unipolaire (Compton et
Nemeroff, 2000; Sachs et al., 2000). La prise d’un antidépresseur en monothérapie au cours
d’un épisode bipolaire dépressif est, en outre, associée à un risque de virage maniaque ou d’accélération des cycles, même si cette question fait encore débat (Harel et Levkovitz,
2008; Sidor et Macqueen, 2011). Toutefois, si un patient sous thymoleptique présente les
symptômes d’un épisode dépressif sévère, un inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS), comme la fluoxétine, peut lui être administré, en complément du thymorégulateur. Les antidépresseurs tricycliques (ATC) et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont particulièrement à éviter pour les patients présentant souvent des phases mixtes et/ou avec des cycles rapides, car ils risquent d’exacerber leurs symptômes (Sachs et al., 2000; Ghaemi et al., 2003).
Episodes mixtes
Les épisodes mixtes sont souvent plus difficiles à traiter que les épisodes maniaques ou dépressifs. Le lithium n’a pas montré d’efficacité réelle, alors que le valproate semble atténuer certains symptômes (Yatham et al., 2005).
Traitement de maintenance
Il fait suite aux traitements aigus et doit se poursuivre à long terme, voire à vie, car la rémission totale de cette pathologie est rare. Les rechutes surviennent chez un tiers des patients dans la première année, et chez plus de 70% des patients dans les cinq ans suivant le début du traitement (Gitlin et al., 1995). Le traitement à long terme repose sur la prescription d’un thymoleptique (le plus fréquemment : lithium, lamotrigine ou valproate),
33
combiné ou non avec un antipsychotique atypique. Cependant, il n’y a pratiquement aucune étude sur l’impact d’un traitement à long terme au-delà de 18 mois.
Mécanismes d’action
Les mécanismes d’action primaires des antidépresseurs et des antipsychotiques sont bien connus. Ainsi, les antidépresseurs provoquent une augmentation de la disponibilité synaptique des neurotransmetteurs monoaminergiques – sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), noradrénaline et/ou dopamine – en inhibant leur dégradation ou leur recapture par le neurone présynaptique. Les antipsychotiques typiques sont des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, alors que les atypiques ont non seulement des propriétés antagonistes
des récepteurs D2 (à l’exception de l’aripirazole qui est un agoniste partiel des récepteurs
D2), mais sont aussi des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (Seeman,
2002).
En revanche, la connaissance du mode d’action des thymorégulateurs est encore fragmentaire. Les recherches se sont initialement concentrées sur une possible interaction de ces agents pharmacologiques avec des récepteurs ou des transporteurs membranaires, et se sont orientées, plus récemment, vers des cibles en aval de ces récepteurs, au niveau intracellulaire. Ces études ont permis d’identifier plusieurs cibles directes des principaux thymorégulateurs, dont la plupart sont impliquées dans les voies de signalisation
intracellulaire : le lithium inhibe l’inositol monophosphatase (IMPase),
l’inositol-polyphosphate 1-phosphatase (IPPase), deux enzymes impliquées dans le recyclage du diacyglycérol (DAG) dans la voie de la PKC (voir figure 11), et la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3 ). Le valproate, lui, inhibe les canaux Na+ voltage-dépendants et les histone désacétylases. La lamotrigine inhibe elle aussi les canaux Na+. Quant à la carbamazépine, elle inhibe les canaux Na+ et l’adénylate cyclase (Gould et al., 2004b).
Chez les sujets épileptiques, les effets anticonvulsivants des antiépileptiques sont rapides, alors que leurs effets antimaniaques chez les personnes bipolaires nécessitent un délai d’au moins 10 à 15 jours. Ce délai suggère que leur action commune sur les canaux Na+ voltage-dépendants n’est pas à l’origine de l’amélioration de l’humeur. En effet, d’autres antiépileptiques bloqueurs de canaux Na+, comme le topiramate, n’ont montré aucune efficacité dans le traitement des troubles bipolaires (Kushner et al., 2006).
34 lamotrigine carbamazépine valproate de sodium
Li
+Cl
-chlorure de lithiumFigure 3.STRUCTURE CHIMIQUE DU LITHIUM ET DES ANTIEPILEPTIQUES UTILISES POUR LE
TRAITEMENT DES TROUBLES BIPOLAIRES.
Le lithium est un cation monovalent, le valproate est un acide gras ramifié, la carbamazépine a une structure proche des antidépresseurs tricycliques, et la lamotrigine est composée d’une structure de type triazine connectée à un autre cycle aromatique.
Ainsi, aucune cible directe qui serait partagée par l’ensemble des thymoleptiques n’a encore pu être mise en évidence, ce qui n’est pas étonnant puisqu’ils sont structurellement dissemblables (figure 3). Il peut être proposé que bien que les cibles primaires de ces thymoleptiques ne soient pas identiques, leur modulation provoquerait des effets intracellulaires qui convergeraient vers les mêmes voies de signalisation (Gould et al., 2002). C’est pourquoi, au-delà des cibles directes, il faut s’intéresser aux conséquences de l’administration des stabilisateurs de l’humeur sur les cascades de transduction.
Ainsi, des études in vitro et/ou in vivo ont mis en évidence l’implication de quatre voies de signalisation intracellulaire dans les mécanismes d’action des thymoleptiques qu’ils partagent avec certains antipsychotiques et antidépresseurs (figure 4). Ces voies sont :
la voie de l’AMPc – PKA (adénosine monophosphate cyclique − protéine kinase A), (Perez et al., 2000)
la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinases), (Einat et al., 2003; Valjent et al., 2004; Browning et al., 2005)
la voie de la GSK-3 (Gould et al., 2004a; Rowe et al., 2007; Li et Jope, 2010).
la voie des phosphoinositides – PKC. (La modulation de cette voie par les traitements existants sera détaillée dans la partie III.)
35
Figure 4.REPRESENTATION SCHEMATIQUE DES VOIES INTRACELLULAIRES MODULEES PAR LES STABILISATEURS DE L'HUMEUR.Synthèse de Coyle et Duman (2003) ; Tanis et Duman (2007) ;
Catapano et Manji (2008).
Les thymoleptiques agissent – directement ou indirectement – à plusieurs niveaux des voies de signalisation intracellulaire. Voie de l’AMPc-PKA. La fixation d’un neurotransmetteur à un récepteur transmembranaire couplé à une protéine G (RCPG) va stimuler la protéine G, qui active à son tour l’adénylate cylase (AC), permettant la conversion de l’ATP en AMPc. L’AMPc va activer la protéine kinase A (PKA), qui va phosphoryler CREB (cAMP-response element-binding). CREB, en se fixant sur une séquence CRE (cAMP response element) de l’ADN, va permettre la transcription de gènes comme celui du BDNF. Voie des MAPK (Mitogen-activated protein kinases). La cascade est activée par la fixation d’un facteur de croissance (GF pour growth factor) ou d’un facteur neurotrophique, comme le BDNF, sur leurs récepteurs respectifs. Ceci va permettre l’activation d’une GTPase, Ras. Il s’ensuit une cascade de phosphorylations caractérisée par trois kinases activées séquentiellement qui autorise une forte amplification des signaux extracellulaires. Ces kinases sont Raf (MAPK kinase kinase), MEK (MAPK kinase) et Erk (MAPK). Cette cascade conduit à la phosphorylation de Rsk (Ribosomal S6 kinase) qui va activer CREB ou inhiber la GSK-3 . Voie de la GSK-3 (glycogène synthase kinase-3 ). La liaison de Wnt sur le récepteur Frizzled résulte en un signal qui est transduit via la protéine Dishevelled. L’inactivation de la GSK-3 par Dishevelled réduit la phosphorylation et la dégradation de la -caténine, qui va migrer vers le noyau et activer le facteur de transcription Tcf/Lef. Cette voie peut être aussi activée par les neurotrophines, via la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et l’Akt (ou PKB, protéine kinase B). Abréviations : Li : lithium, CBZ : carbamazépine, GFR : growth factor receptor, IGF : insulin-like growth factor, VEGF : Vascular endothelial growth factor, FGF : Fibroblast growth factor, NGF : Nerve growth factor, NT3 : neurotrophine-3.
36
3.2. Les traitements non pharmacologiques
Psychothérapie
La psychothérapie vise en premier lieu à améliorer l'observance du traitement médicamenteux et l'acceptation de la maladie par le patient mais aussi par sa famille, et à réduire les facteurs de risque environnementaux. Une large gamme d'interventions psychothérapeutiques est disponible à cette fin, y compris la thérapie cognitivo-comportementale, la psychoéducation, la thérapie familiale et la thérapie du rythme interpersonnel et social. Ces approches sont généralement utilisées en complément de la pharmacothérapie d’entretien, chez des patients stabilisés. Elles contribueraient à l’amélioration de la qualité de vie du patient et de son entourage, en réduisant le nombre d’hospitalisations, de rechutes, et en atténuant l’intensité des symptômes anxio-dépressifs, par rapport aux patients sous thymoleptiques seuls (Schöttle et al., 2011). Bien qu’aucune des approches psychothérapeutiques n’ait clairement démontré sa supériorité par rapport aux autres, des études suggèrent que les techniques qui mettent l’accent sur l’observance du traitement auraient plus d’impact sur les symptômes maniaques, alors que les thérapies cognitivo-comportementales seraient plus efficaces sur les épisodes dépressifs (Scott, 2006; Miklowitz, 2008).
Les traitements somatiques
L’électroconvulsivothérapie est une thérapie qui consiste à induire, par application d’un courant électrique, une crise d’épilepsie chez un patient anesthésié et curarisé (Keltner et
Boschini, 2009). L’efficacité de l’électroconvulsivothérapie a été clairement établie : elle
améliore significativement les symptômes maniaques, dépressifs ou mixtes chez 50 à 80% des patients bipolaires (Loo et al., 2011). Néanmoins, elle est à l’origine d’effets secondaires tels que des pertes de mémoire transitoires, et nécessite une structure hospitalière avec la présence d’un anesthésiste. De plus, elle serait associée à un virage maniaque dans 4 à 40% des cas (Loo et al., 2011). Elle reste donc le plus souvent utilisée chez les patients réfractaires aux traitements pharmacologiques, ou en première intention lorsque le pronostic vital du patient est engagé : un passage à l’acte suicidaire envisageable, une agitation extrême, et/ou des symptômes psychotiques ou catatoniques sévères. L’électroconvulsivothérapie induit un certain nombre de neuroadaptations, notamment une modification de la libération de plusieurs neurotransmetteurs tels que le GABA et la 5-HT, ainsi que des modifications des taux de certaines hormones tels que l’adrénocorticotrophine
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(ACTH) ou du CRF (corticotropin releasing factor), mais le mécanisme responsable de son effet thérapeutique reste encore mal compris (Keltner et Boschini, 2009).
La stimulation magnétique transcrânienne est une technique non invasive relativement récente, qui permet de stimuler des régions cérébrales spécifiques. Basée sur des données empiriques révélant une spécificité hémisphérique des effets sur l’humeur (voir section 4.5.), elle consiste à stimuler à haute fréquence le cortex préfrontal (CPF) gauche pour traiter la dépression, ou le CPF droit pour la manie (Loo et al., 2011). Contrairement aux résultats encourageants obtenus pour le traitement de la dépression unipolaire, les données restent, chez les patients bipolaires, encore trop parcellaires pour conclure à une réelle efficacité.
Enfin, des études préliminaires indiquent que la stimulation du nerf vague pourrait être efficace chez les patients bipolaires dépressifs résistants aux traitements (Nierenberg et al., 2008). Cette technique a fait ses preuves chez les patients épileptiques souffrant de crises convulsives réfractaires à toute médication (Englot et al., 2011). Cette approche pourrait être prometteuse compte tenu de l’importance des traitements antiépileptiques (valproate, carbamazépine, lamotrigine) dans la prise en charge thérapeutique des troubles bipolaires.
3.3. Le traitement idéal ?
Depuis six décennies, des avancées notoires en matière de traitement des troubles bipolaires ont conduit à l’élaboration de différentes stratégies thérapeutiques. Cependant, le lithium, dont on connaît les propriétés thymoleptiques depuis les années 1950, demeure toujours le traitement de choix pour cette maladie. Pourtant, il est encore loin d’être le thymoleptique idéal (figure 5) : ses nombreux effets secondaires sont responsables d’une mauvaise observance, une majorité des patients ne répond ni à la lithiothérapie ni à aucun autre traitement pharmacologique, et, enfin, les premiers effets thérapeutiques ne se font ressentir qu’après plusieurs semaines de traitement, ce qui représente un risque considérable pour le patient. C’est en effet durant ce laps de temps que l’on constate habituellement une augmentation des suicides. De plus, même sous traitement, la durée moyenne de rétablissement d’un épisode est de 7 semaines (Solomon et al., 2010) − un délai beaucoup trop long lorsque l’on prend en considération l’impact psycho-social et la souffrance qu’engendre cette maladie. Cette étude souligne les limites de la pharmacothérapie actuelle, et met l’accent sur la nécessité de développer de nouveaux traitements plus efficaces et agissant plus rapidement. Cet objectif ne pourra être atteint qu’à condition de comprendre l’étiologie et les mécanismes physiopathologiques des troubles bipolaires.
38 antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutique
Le thymorégulateur idéal
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueUn mauvais thymorégulateur
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueLamotrigine
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueValproate
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueLithium
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueFluoxétine
antimaniaque antidépresseur tolérance sécurité limite le risque suicidaire prophylaxie efficacité délai d'action thérapeutiqueOlanzapine
Figure 5. PROFILS DU THYMOREGULATEUR IDEAL, ET DES MOLECULES UTILISEES POUR LE
TRAITEMENT DES TROUBLES BIPOLAIRES.
Adapté de Ghaemi http://www.argos2001.org/thymo-parfait.html
Les qualités requises du thymorégulateur idéal seraient tout d’abord une efficacité contre les phases maniaque et dépressive de la maladie, tout en limitant les rechutes à long terme (prophylaxie). Il agirait avec un délai d’action rapide, préviendrait le risque de suicide, et serait efficace sur une large majorité de patients (bipolaires I, II, cyclothymiques et autres). Il entraînerait également peu d’effets secondaires (tolérance) et pas d’intoxication relative à un surdosage (sécurité). Les molécules utilisées actuellement dans le traitement du trouble bipolaire ont toutes des profils différents, comme on peut le constater dans les exemples proposés : des thymorégulateurs (lithium, valproate, lamotrigine), un antipsychotique (olanzapine) et un antidépresseur (fluoxétine).
