Immunothérapie en cancérologie colorectale, une nouvelle approche
de traitement
L ’
immunothérapie est un concept qui vise à moduler le système immunitaire de l’hôte afin de restau- rer la réponse des cellules immunitai- res vis-à-vis des cellules tumorales.Cette modulation est actuellement obtenue grâce aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires, qui per- mettent de lever les freins immuni- taires des cellules immunitaires effectrices.
Le CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4) et le PD-1 (programmed cell death-1) sont des récepteurs qui, lorsqu’ils sont activés
par leurs ligands (CD80 et PD-L1, respectivement), sont responsables d’un rétrocontrôle négatif sur le système immunitaire et inhibent ainsi la réponse immunitaire anti- tumorale, en bloquant l’activation et la prolifération des lymphocytes T effecteurs. Les ligands de ces voies inhibitrices sont particulièrement surexprimés par les cellules tumora- les ou induites par le micro-environ- nement tumoral[1-3].
Le ciblage de ces récepteurs par des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1/
Pour citer cet article : Ettahri H. Immunothérapie en cancérologie colorectale, une nouvelle approche de traitement.Innov Ther Oncol2018 ; 4 : 121-123. doi :10.1684/ito.2018.0120
RÉSUMÉ
L’immunothérapie par modulation descheckpointsimmunitaires constitue actuellement une arme thérapeutique incontestable dans plusieurs locali- sations néoplasiques. Son essor en cancérologie colorectale est bien entamé, puisque plusieurs molécules ont prouvé leur efficacité pour les tumeurs de phénotype MSI (microsatellites instables). Ceci a été démontré pour la première fois grâce à l’étude de Le et al., qui a objectivé l’efficacité du pembrolizumab pour ces tumeurs en deuxième ligne de traitement. L’essai CheckMate-142, dont les résultats intermédiaires sont récemment parus, confirme la place de cette immunothérapie par nivolumab seul ou en association avec l’ipilimumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique de statut MSI.
l Mots clés : cancer colorectal ; CheckMate-142 ; immunothérapie ; pembrolizumab.
ABSTRACT
Immunotherapy by checkpoint inhibitors is currently an indisputable therapeutic against many neoplasic locations. The rise of immunotherapy in colorectal cancer is well established, especially in tumors with microsatellite instability (MSI). This was demonstrated for thefirst time by the study of Leet al., which showed the efficiency of pembrolizumab for these tumors in the second line of treatment. The CheckMate-142, whose intermediate results has recently appeared, confirms the place of this immunotherapy by nivolumab or nivolumab in association with ipilimumab in the metastatic colorectal cancer treatment with microsatellite instability.
l Key words: colorectal cancer; CheckMate-142; immunotherapy; pembro- lizumab.
Immunotherapy in colorectal cancer,
a new approach of care
Hamza Ettahri Hôpital Mohamed V Centre régional d’oncologie Al Hoceima
Avenue Carabonita Maroc
<hamza-17@hotmail.com>
Remerciements et autres mentions : Financement :aucun.
Liens d’intérêts :l’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt.
Tirés à part : H. Ettahri
Innovations & Thérapeutiques en Oncologielvol. 4–n83, mai-juin 2018 121 doi:
10.1684/ito.2018.0120
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PD-L1 a créé un nouveau paradigme de traitement des cancers ; il permet de restaurer les capacités de contrôle du système immunitaire sur les cellules tumorales. Ce concept a été prouvé dans plusieurs localisations néo- plasiques, notamment le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules métastatique, le cancer du rein ou le cancer de la vessie. L’efficacité de l’immunothérapie pour les cancers colorectaux est observée surtout pour les tumeurs MSI (ayant des microsatellites instables)[1, 2].
Le statut MSI correspond à un marqueur de défaut de réparation des mésappariements de l’ADN par défaillance du système MMR (réparation des mésappariements). Le phénotype MSI est retrouvé dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques et dans environ 5 % des cancers coliques métastatiques[4, 5].
Ce statut est largement utilisé dans les stades précoces des cancers colorectaux afin de décider de l’indication d’un traitement adjuvant [6, 7]. En effet, les patients suivis pour des cancers du côlon localisés avec un phénotype MSI ont un meilleur taux de survie que les patients avec des tumeurs MSS (ayant des microsatellites stables). De plus, les analyses de données des essais randomisés de traitement adjuvant ont suggéré que les tumeurs MSI ne bénéficient pas d’un traitement par le 5-fluoro-uracile.
Une analyse groupée de ces études a confirmé le pronostic et l’impact prédictif du statut MSI dans le cancer du côlon[8].
Les données pour les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) ont montré que les patients ayant des tumeurs MSI sont moins susceptibles de répondre à une chimio- thérapie conventionnelle. De plus, les analyses anatomo- pathologiques ont montré que les tumeurs MSI sont plus immunogènes que les tumeurs MSS[9], et ont un niveau d’expression plus important de PDL-1 et de CTLA-4 [10, 11].
L’efficacité de l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoints dans le cancer colorectal avancé a été prouvée pour la première fois par l’étude de Le et al.
[12]. Il s’agit d’une des rares études de phase II, publiée dans leNew England Journal of Medicineen 2015, testant le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) chez des patients suivis pour des cancers digestifs avancés (n= 41) répartis en trois groupes : cancers colorectaux avancés MSI, cancers colorectaux avancés MSS, et autres cancers digestifs de phénotype MSI.
Dans cette étude, les taux de réponses objectives et la survie sans progression à 20 semaines étaient respective- ment de 40 % (quatre patients sur dix) et de 78 % (sept des neuf patients) pour les CCRm MSI et 0 % (zéro sur 18 patients) et 11 % (deux des 18 patients) pour les patients MSS. La médiane de survie sans progression et de survie globale chez les patients MSS était respectivement de 2,2 et 5,0 mois, et n’était pas atteinte chez les patients avec statut MSI. Les patients atteints d’autres cancers digestifs MSI avaient un taux de réponse objective de 71 % et un taux de survie sans progression de 67 %. Le traitement était bien toléré avec comme principales
toxicités des éruptions cutanées (24 %), des dysthyroïdies (10 %) et des pancréatites asymptomatiques (15 %)[12].
Grâce à cette étude, le pembrolizumab a obtenu une autorisation par laFood and Drug Administration(FDA) accélérée pour le traitement des patients atteints de CCRm en progression après un traitement parfluoropy- rimidines, plus oxaliplatine ou irinotécan.
D’autres essais sont en cours afin d’évaluer l’intérêt de l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpointsimmu- nitaires, notamment l’essai de phase II CheckMate-142.
C’est un essai multicentrique, multibras, testant le nivolumab (anti-PD-1), seul ou en association avec d’autres traitements anticancéreux (ipilimumab, cobime- tinib, daratumumab, ou BMS-986016), chez des patients suivis pour des cancers digestifs avancés (colorectaux ou non) avec un statut MSI ou MSS. Dans le premier bras de cet essai, les patients recevaient un traitement par nivolumab, administré à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression ou toxicités intoléra- bles, et ce chez 74 patients atteints de CCRm MSI prétraités par au moins une ligne de chimiothérapie, dont 54 % des patients (n= 40) étaient lourdement prétraités et avaient reçu au moins trois lignes de chimiothérapie[13]. Le taux de réponse objective selon l’investigateur (critère principal de l’étude) était de 31 %, avec un taux de contrôle de la maladie pendant au moins 12 semaines de 68 %, et une survie sans progression à 12 mois de 48,4 %. De plus, un contrôle tumoral prolongé au-delà d’une année a été observé chez les patients stables ou répondeurs. Cette efficacité du nivolumab a été observée, quelle que soit l’expression de PD-1, le statut de BRAFou la présence d’un syndrome de Lynch[13]. En ce qui concerne les événements indésirables, 39 % des patients avaient des toxicités de grade 1-2, 41 % (n= 31) des effets indésirables de grade 3 et 14 % (n= 10) des événements indésirables de grade 4, mais aucun décès toxique n’a été rapporté[13].
Dans la cohorte des patients recevant une association de nivolumab et d’ipilimumab (anticorps anti-CTLA-4), 119 patients porteurs d’un CCRm de statut MSI, dont 118 prétraités et dont 76 % avaient déjà reçu au moins deux lignes de chimiothérapie, ont reçu l’association nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg toutes les trois semaines (quatre doses) suivies de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines jusqu’à progression ou toxicités intolérables[14]. Après un suivi médian de 13,4 mois, le taux de réponse objective était de 55 %, avec un taux de contrôle de la maladie à 12 semaines de 80 %. La médiane de durée de réponse n’a pas été atteinte, le taux de survie sans progression à un an était de 71 %, et le taux de survie globale était de 85 %, avec une améliora- tion fonctionnelle et de la qualité de vie. L’efficacité de la combinaison nivolumab-ipilimumab a été observée indé- pendamment de l’expression de PD-1, du statut deBRAF ou de la présence d’un syndrome de Lynch [14].
Concernant la tolérance, 49 % des patients ont présenté des toxicités de grade 1 ou 2, 32 % (n= 27) des effets indésirables de grade 3, et 6 % (n= 10) des événements H. Ettahri
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indésirables de grade 4, mais aucun décès toxique n’a été rapporté. Les toxicités les plus fréquentes étaient la diarrhée (22 %), la fatigue (18 %) et un prurit (17 %).
Treize pour cent (13 %) des patients ont nécessité un arrêt du traitement sans impacter leur taux et leur durée de réponse par rapport à l’ensemble de la population[14].
En conclusion, l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpointsimmunitaires est efficace dans le traitement de patients porteurs de CCRm possédant un statut MSI ; le pembrolizumab a obtenu une autorisation aux États-Unis après une procédure accélérée de la FDA. L’étude CheckMate-142 confirme que le nivolumab seul et l’association nivolumab-ipilimumab sont également actifs, au prix d’une toxicité majorée pour le traitement combiné. Les recommandations américaines mettent d’ores et déjà le nivolumab et le pembrolizumab comme options thérapeutiques pour les CCRm avec un statut MSI, à partir de la deuxième ligne. Des études sont en cours pour les tester en première ligne ou améliorer leur
efficacité en les combinant avec d’autres traitements, notamment avec les inhibiteurs de MEK. Des perspectives d’ouverture des indications aux patients porteurs de tumeurs MSS sont également possibles.
RÉFÉRENCES
1.Li B, Chan HL, Chen P. Immune checkpoint inhibitors: basics and chal- lenges. Curr Med Chem 2017 [Epub ahead of print]. doi: 10.2174/
0929867324666170804143706.
2.Boutayeb S, El Ghissassi I, Mrabti H, Errihani H. Immunotherapy for colon cancers: the beginning of a new story.Gastroenterol Hepatol Endosc2017 [Epub ahead of print]. doi: 10.15761/GHE.1000146.
3.Pernot S, Taieb J. Immunothérapie anticancéreuse et cancers digestifs.Colon Rectum2015 ; 9 : 201-9. doi: 10.1007/s11725-015-0606-2
4.Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis.Gastroenterology2008 ; 135 : 1079-99.
5.Gafa R, Maestri I, Matteuzzi M,et al.Sporadic colorectal adenocarcinomas with high-frequency microsatellite instability.Cancer2000 ; 89 : 2025-37.
6.Halling KC, French AJ, McDonnell SK,et al.Microsatellite instability and 8p allelic imbalance in stage B2 and C colorectal cancers.J Natl Cancer Inst1999 ; 91 : 1295-303.
7.Lanza G, Gafa R, Santini A,et al.Immunohistochemical test for MLH1 and MSH2 expression predicts clinical outcome in stage II and III colorectal cancer patients.J Clin Oncol2006 ; 24 : 2359-67.
8.Sinicrope FA, Rego RL, Halling KC,et al.Prognostic impact of microsatellite instability and DNA ploidy in human colon carcinoma patients.Gastroenterology 2006 ; 131 : 729-37.
9.Nash GM, Gimbel M, Cohen AM,et al.KRAS mutation and microsatellite instability: two genetic markers of early tumor development that influence the prognosis of colorectal cancer.Ann Surg Oncol2010 ; 17 : 416-24.
10.Gryfe R, Kim H, Hsieh ET,et al.Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer.N Engl J Med2000 ; 342 : 69-77.
11.Zaanan A, Taïeb J. Phénotype MSI et cancer colorectal opérable : clarifions les choses.Lett Cancerol2011 ; XX (3) : 198-202.
12.Le DT, Uram JN, Wang H,et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch- repair deficiency.N Engl J Med2015 ; 372 : 2509-20.
13.Overman MJ, McDermott R, Leach JL,et al.Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study.
Lancet Oncol2017 ; 8 : 1182-91.
14.Overman MJ, Lonardi S, MarkWong KY,et al.Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair–deficient/microsatellite instability–high metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol2018 ; 36 : 773-9.
Take home messages
L’immunothérapie vient renforcer l’arsenal théra- peutique contre le cancer colorectal métastatique avec un statut MSI.
Le pembrolizumab a obtenu l’autorisation de la FDA grâce aux travaux de Leet al.[12].
CheckMate-142 est un essai de phase II testant le nivolumab seul ou en association avec d’autres traitements pour des cancers digestifs de statut MSI ou MSS. L’efficacité du nivolumab seul ou en associa- tion avec l’ipilimumab a été démontrée pour les patients MSI. L’espoir est de trouver des combinaisons de traitement ouvrant la voie de l’immunothérapie aux patients de profil MSS.
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