248 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 5 - mai 2017
L’IMMUNOTHÉRAPIE EN PRATIQUE
Mots-clés :
Cancer bronchique – Immunothérapie – Pseudoprogression.
Keywords:
Lung cancer – Immunotherapy – Pseudoprogression.
Pseudoprogression péricardique
sous immunothérapie ciblant PD-L1
Pericardic pseudoprogression under immunotherapy targeting PD-L1
C. Domblides1, F. Chomy1, M. Kind2, S. Le Moulec1
1 Département d’oncologie médicale, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux.
2 Service de radiologie, institut Bergonié, Bordeaux.
Les immunothérapies ont montré un bénéfice clinique incontestable, avec des réponses parfois prolongées.
Ces traitements au mode d’action innovant (cibler l’envi- ronnement tumoral plutôt que la tumeur elle-même) sont associés à des profils de réponse et de toxicité très différents de ce qui est habituellement observé avec les chimiothérapies.
Leur administration nécessite donc une certaine vigilance de la part des cliniciens, d’autant plus que leur utilisation, seuls ou en combinaison, va augmenter à l’avenir.
C a s c l i n i q u e
M. A.S., âgé de 48 ans, fumeur actif (45 paquets-années), a comme antécédent un syndrome dépressif traité. À la suite de l’apparition d’une toux persistante, un scanner est réalisé en octobre 2015, qui montre une opacité du lobe supérieur gauche associée à de multiples adénopathies médiastinales et à 2 métastases cérébrales (figure 1). Il s’agit d’un adénocarcinome bronchique avec mutation de KRAS. Le patient bénéficie dans un premier temps d’une radiothérapie cérébrale, puis une chimiothérapie première par carboplatine et paclitaxel est instaurée. Devant la progression pulmonaire après 4 cures, il lui est proposé d’intégrer un essai thérapeutique évaluant l’association durvalumab (inhibiteur de PD-L1) + trémélimumab (anti-CTLA-4) suivie de durvalumab en entretien. Ce traitement commence en juillet 2016, et l’on note une amélioration des symptômes et de l’état général dès la première injection. Le scanner réalisé après 2 cures objective une réponse de 55 % selon les critères RECIST, ainsi que la présence d’un épanchement péricardique de faible abondance. Le traitement est marqué après la huitième cure par un épisode de tamponnade nécessitant une ponction péricardique de 1 550 ml. Le liquide était stérile, et l’analyse n’a pas retrouvé de cellules tumorales. Par la suite, les contrôles échographiques ont montré une régression
spontanée de l’épanchement résiduel malgré l’absence de cortico- thérapie ou de ponctions, associée à l’absence de progression des cibles tumorales. Le traitement protocolaire a donc été poursuivi en raison de l’amélioration de l’indice de performance (PS), de la bonne réponse au scanner (− 73 %) sans signes de récidive tumorale (figure 2) et de l’amélioration de la péricardite.
D i s c u s s i o n
Nous rapportons ici l’histoire clinique d’un patient répondeur depuis plus de 6 mois, traité par une association d’immuno- thérapies dans le cadre d’un adénocarcinome bronchique métastatique. Au cours du traitement, il a présenté un épisode de tamponnade, qui s’est révélé correspondre à une pseudo- progression tumorale. En effet, la péricardite s’est améliorée spontanément malgré l’absence de corticothérapie, et aucune des lésions cibles n’a par ailleurs progressé, ce qui permet d’écarter une vraie progression.
La pseudoprogression correspond à une progression transitoire suivie d’une régression durable d’une ou de plusieurs cibles tumorales, ou à l’apparition de nouvelles lésions alors même que l’ensemble des lésions répond à l’immunothérapie (1). Les taux de pseudoprogression observés sont variables selon les types histologiques : faibles dans les cancers de la vessie (1,5 %) et du rein (1,8 %) [1], moins de 6 % dans le cancer bronchique (2, 3) et supérieurs à 10 % dans le mélanome (4). Sur le plan histologique, il peut s’agir de l’augmentation locale des phénomènes inflam- matoires, avec œdème, nécrose et infiltration inflammatoire plus importante, ou d’une réelle progression tumorale le temps de la mise en place d’une réponse immunitaire efficace (5). La valeur prédictive de la pseudoprogression pour la réponse tumorale est inconnue. Elle survient dans un délai variable, souvent dès les premières administrations, mais elle peut être plus tardive (3 à 5 mois dans la littérature, voire plus), comme c’est le cas pour notre patient (presque 6 mois) [6]. Une progression isolée, même tardive, ne doit donc pas faire exclure le diagnostic de pseudoprogression.
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 5 - mai 2017 | 249
L’IMMUNOTHÉRAPIE EN PRATIQUE
Figure 1. Scanner réalisé en octobre 2015, lors de la progression sous chimio- thérapie.
Lésion du lobe supérieur gauche (A), avec atteinte ganglionnaire médiastinale importante (B et C) et méta- stases cérébrales respon- sables d’un œdème pour les plus volumineuses d’entre elles (D).
▲ Figure 1. Évaluation scanner en mai 2016, lors de la progression sous chimio- thérapie.
Lésion du lobe supérieur gauche (1A), avec atteinte ganglionnaire médiastinale importante (1B et 1C) et métastases cérébrales respon- sables d’un œdème pour la plus volumineuse d’entre- elles (1D).
Figure 2. Scanner réalisé en février 2017, après la 8e cure d’immuno thérapie.
Diminution des lésions cibles pulmonaires (A) et média- stinales (B et C).
Apparition d’une péricardite importante (plus de 5 cm), circonférentielle (C et D).
A
A
B
B D
D C
C
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L’IMMUNOTHÉRAPIE EN PRATIQUE
La pseudoprogression est liée à la sous-estimation de la réponse aux immunothérapies avec les critères RECIST utilisés pour évaluer la réponse aux chimiothérapies. En effet, selon ces critères, une progression des lésions cibles est associée à un échappement thérapeutique, et l’attitude thérapeutique doit alors être modifiée.
Pourtant, dans les premiers temps des essais d’immunothérapie menés dans le mélanome, des réponses ont été observées chez des patients qui avaient vu le volume de leur tumeur augmenter lors de l’instauration de l’immunothérapie (4). Ces patients avaient une réponse tumorale plus tardive et des taux de réponses objec- tives faibles. En effet, ces traitements n’agissent pas sur la cellule tumorale elle-même mais sur la réponse immunitaire antitumorale, qui peut nécessiter plus de temps pour se mettre en place. Ainsi, le principal type de réponse observé dans les essais correspond à la progression tumorale dès la première évaluation pour plus de 40 % des patients (2, 3). C’est pourquoi des critères spécifiques ont été définis, les irRC (Immune-Related Response Criteria) [7]. Leur introduction a permis de mieux évaluer les profils de réponse aux immunothérapies. Les critères irRC ont permis de montrer que, dans le mélanome, 14 % des patients traités par immunothérapie étaient classés à tort comme “en progression” par les critères RECIST. Les irRC incluent un critère dynamique correspondant à l’évolution lésionnelle dans le temps. Ainsi, une progression tumorale ne sera affirmée que si elle est observée sur 2 imageries à au moins 1 mois d’intervalle. Leur intérêt est controversé, puisqu’une étude récente a démontré l’absence de différences entre l’évaluation par les critères RECIST ou irRC (8). Dans l’attente de critères d’évaluation
radiologique spécifiques aux immunothérapies, le clinicien doit s’appuyer sur les symptômes rapportés par le patient. Dans notre cas, le patient a présenté une réponse clinique rapide et durable malgré la tamponnade, avec une amélioration rapide de son PS, ce qui conforte la poursuite du traitement. Le traitement ne sera donc poursuivi malgré la progression radiologique que s’il existe un bénéfice clinique, et tout symptôme associé (altération de l’état général, douleur, fièvre, etc.) doit faire suspecter une vraie progression et doit conduire à l’arrêt du traitement.
C o n c l u s i o n
L’arrivée des immunothérapies en routine est un challenge pour les cliniciens. Ils vont être confrontés à une nouvelle façon d’évaluer la maladie tumorale et la tolérance des thérapeutiques anti cancéreuses. La pseudoprogression est un événement rare mais potentiellement grave lorsqu’il touche des lésions à risque (obstruction, atteinte cérébrale ou médullaire, etc.). L’équilibre bénéfice/risque doit être étudié avant leur administration, d’autant plus qu’il n’existe pas, à l’heure actuelle, de biomarqueur prédictif
fiable. ■
1. Chiou VL, Burotto M. Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors. J Clin Oncol 2015;33(31):3541-3.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.
4. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R et al. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST v1.1 in patients
with advanced melanoma treated with pembrolizumab.
J Clin Oncol 2016;34(13):1510-7.
5. Di Giacomo AM, Danielli R, Guidoboni M et al. Thera- peutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 mono- clonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: clinical and immunological evidence from three patient cases. Cancer Immunol Immunother 2009;58(8):
1297-306.
6. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death
1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol 2015;33(18):2004-12.
7. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors:
immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009;15(23):7412-20.
8. Nishino M, Ramaiya NH, Chambers ES et al. Immune- related response assessment during PD-1 inhibitor therapy in advanced non-small-cell lung cancer patients. J Immunother Cancer 2016;4:84.
Références bibliographiques
C. Domblides déclare avoir des liens d’intérêts avec Pierre Fabre, Pfizer, AstraZeneca (congrès).
F. Chomy déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, MSD, Roche (boards) ; AstraZeneca, Bayer, MSD, Roche (essais cliniques) ; AstraZeneca (congrès).
M. Kind et S. Le Moulec déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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