Cancérologie 1 ère partie Les agents anticancéreux et médicaments adjuvants
IFSI septembre 2014 Mathieu BOULIN
Définition
CANCER : latin et grec = « crabe » Tumeur maligne formée par la multiplication désordonnée des cellules d’un tissu
ou d’un organe
CANCEROLOGIE = ONCOLOGIE :
« science des cancers »
Définition
TUMEUR : latin : tumor; tumerer :
« enfler »
« Gonflement » pathologique résultant de la multiplication excessive des cellules
- déséquilibre entre la mort des cellules et leur renouvellement
- échappe aux systèmes de régulation contrôlant la division des cellules
- peut être maligne ou bénigne
Thérapeutiques
La thérapeutique en cancérologie implique la prise en charge de :
la tumeur
la prévention des récidives et métastases
des effets induits par la tumeur (douleur, compressions…) des effets iatrogènes (médicamenteux, post chirurgicaux…) Actuellement, on guérit près de 50% des cancers
Les modalités thérapeutiques incluent : Chimiothérapie et thérapies ciblées chirurgie
radiothérapie hormonothérapie
Plan
1. La chimiothérapie Généralités
Les médicaments
La chimiothérapie en pratique 2. Les médicaments adjuvants
Généralités
Il faudrait idéalement :
• détruire toutes les cellules tumorales en prolifération ou quiescentes sans détruire les tissus et cellules saines
• empêcher l’apparition de résistance
• éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la qualité de vie
Généralités
La plupart des molécules ne sont que de vulgaires poisons…
Exemples : dérivés synthétiques des baies de l’if (paclitaxel Taxol®, docétaxel Taxotère®), arsenic, alcaloïdes de la pervenche de Madagascar (vincristine Oncovin®, vinorelbine Navelbine®, vinblastine, vindésine)
Généralités
Il n'y a pas de drogues cytotoxiques spécifiques aux cellules cancéreuses : tous les médicaments utilisés sont plus ou moins toxiques pour les cellules normales.
La plupart des médicaments atteignent la cellule cancéreuse au moment où elle se divise, en faussant le mécanisme délicat de la division cellulaire. Les tumeurs peu proliférantes seront donc peu touchées. A l'inverse, les tissus sains très actifs (cellules sanguines, muqueuses, peau) seront atteints facilement, et devront donc se régénérer.
Beaucoup de cytotoxiques ont donc une toxicité hématologique plus ou moins forte, et le plus souvent une toxicité non hématologique.
Plus une tumeur se multiplie vite, plus elle est radio et/ou chimiosensible : notion de cinétique tumorale…et plus le patient présentera de toxicités sévères à priori
Chimiosensibilité
Exemple de la leucémie aiguë, de certains lymphomes à renouvellement cellulaire très très rapide
La « trop » grande efficacité de la chimiothérapie va entraîner des complications aiguës chez les patients (engageant le pronostic vital) = syndrome de lyse tumorale….
Polychimiothérapie
La plupart du temps, l'utilisation d'un seul médicament anti- cancéreux n'est pas suffisant pour obtenir une guérison ou même une réponse clinique de longue durée. L'apparition rapide de résistances entraîne un échec du traitement.
La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu'au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants (hétérogénéité tumorale).
Pour un gramme de tumeur, soit 109cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 10-5 : 104 clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur.
Polychimiothérapie
Est très souvent la règle !!!!!
Sextachimiothérapie dans le traitemenrt des leucémies aiguës lymphoblastiques
Polychimiothérapie
L'utilisation de plusieurs médicaments repose
- sur l'utilisation de molécules ayant des mécanismes d'action différents,
- parfois une réelle synergie entre deux familles thérapeutiques,
- des toxicités différentes permettant d'augmenter la
dose intensité du traitement anti-cancéreux sans
augmenter les effets toxiques
Types de chimiothérapie
4 « buts » différents dans la prescription de chimiothérapie :
-
visée curative (maladie de Hodgkin)
-
visée adjuvante et néoadjuvante
-
visée palliative
- chimiothérapie expérimentale (essais cliniques phase I)
Plan
1. La chimiothérapie Généralités
Les médicaments
2. Les médicaments adjuvants
Mécanismes d’action
Les agents anticancéreux « classiques » ou
« conventionnels » ou cytotoxiques agissent tous sur l’ADN situé dans le noyau de chaque cellule quelle que soit la cellule…
Expliquant les effets délétères sur potentiellement tout l’organisme
L'ensemble de l'information génétique transmise par chacun des parents à un enfant (génome haploïde) peut s'écrire ainsi en 3 milliards de lettres (une bibliothèque de 7000 livres de 300 pages chacun !)
Mécanismes d’action des anticancéreux cytotoxiques
poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes, taxanes)
- antimétabolites (5-FU) - inhibiteurs topo-isomérase I
Point de restriction
Cytotoxiques phase de cycle indépendants Cytotoxiques phase de cycle
dépendants
Interaction directe avec l’ADN
-agents alkylants (moutardes azotées, platines) - inhibiteurs topo-isomérase II
(anthracyclines,étoposide)
Action au niveau du cycle cellulaire
Classification des m é dicaments (1)
1. Agents alkylants
• Ajout d’un groupement alkyle sur les bases de l’ADN A, G, C et T
…induisant la mort cellulaire
• Phase du cycle indépendants
• Moutardes à l’azote (cyclophosphamide Endoxan®, melphalan Alkeran®…)
• Aziridines (mitomycine C Ametycine®…)
• Nitroso-urées (carmustine Bicnu®…)
• Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)
• Autres (dacarbazine…)
2. Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN
• Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (camptothécines Irinotecan)
• Inhibiteurs de la topoisomérase 2
• Anthracyclines (adriamycine=doxorubicine, epirubicine, daunorubicine…)
• Dérivés (amsacrine, mitoxantrone)
• Epipodophyllotoxines (etoposide)
• Bleomycine
La réplication ou la transcription de l’ADN nécessite une fusion partielle de la double hélice et modifie l'enroulement des deux brins.
Irinotécan bloque la fourche de réplication
Classification des m é dicaments (2)
3. Antimétabolites = inhibiteurs de la synthèse de l’ADN
• Inhibiteurs d’enzymes essentielles à la synthèse de l’ADN ou analogues des constituants de l’ADN
• Antagonistes foliques (methotrexate, raltitrexed;
inhibiteurs)
• Antagonistes puriques (6 mercaptopurine, 6 thioguanine;
analogues)
• Antagonistes pyrimidiques (5FU, gemcitabine, cytarabine, +/- inhibiteurs et analogues)
Pt R R
R
Guanine
Gemcitabine empêche l’elongation des brins d’ADN naissants
Cytosine arabinoside
Classification des m é dicaments (3)
4. Médicaments interagissant avec la tubuline : poisons du fuseau
• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline = alcaloïdes de la pervenche de Madagascar
• Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline = taxanes extraits de l’if
Conclusion m é canismes d ’ action
La prise en charge reste très empirique…
on ne sait pas vraiment « comment
marche la chimiothérapie conventionnelle »
Exemples : thalidomide, cetuximab
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1. La chimiothérapie Généralités
Les médicaments
La chimiothérapie en pratique 2. Les médicaments adjuvants
1. Les choses à savoir
La voie IV reste la plus utilisée encore
Mais il existe nombreuses voies :
intraartérielle, intrathécale, SC, IM et
orale
Les choses à savoir
Vérifier adéquation de la prescription médicale à ce qui est écrit sur la poche de chimiothérapie !!!!
- Nom, prénom, date de naissance
- Molécule, dose, voie d’administration, durée perfusion
- Solvant et volume de perfusion + péremption écrite sur la poche
UNITE CENTRALISEE
Les choses à savoir
Car la grande majorité des chimiothérapies est très très toxique notamment en aigu
Exemple : vincristine = poison du fuseau, 2 mg à ne pas dépasser par injection, 1 injection par semaine
Les choses à savoir
Respecter l’ordre de passage des produits Car cet ordre n’est pas toujours anodin Exemples : cyclophosphamide après 1ere dose
mesna ou antiémétique avant
chimiothérapie…
Les choses à savoir
Manipuler les poches, seringues ou infuseurs.. selon des règles strictes
d’hygiène (risque vis-à-vis du patient immunodéprimé par la chimiothérapie)
de protection de vous même et du patient vis-à- vis du risque toxique = nausées, vomissements, chute de cheveux, réactions cutanées
Les risques …
CI formelle de manipulation en cas de grossesse car tous les anticancéreux sont tératogènes = induisent malformations pour le fœtus
Sont extrêmement minimes, n’existent plus avec
1. Unité centralisée
La manipulation par les IDEs dans les services se rarefient
Dispositifs de prélèvement sans aiguille limitent les risques de « piqûre »2. Dispositifs « sécurisants » 3. La protection
- Gants - Masque - Surblouse - Charlotte - Lunettes très optionnelles
= équipement de l’IDE / étapes critiques
2. Voie orale et précautions d’emploi pour le patient et vous…
Avantages de la voie orale
Evite les risques liés à l’administration IV (risques d’extravasation ou d’infection, …)
Libère les patients des contraintes liées aux hospitalisations (stress et inconfort) et améliore leur qualité de vie (poursuite des activités …)
=> Meilleure acceptation de la maladie
Inconvénients de la voie orale
La nature de l’alimentation (fibres, graisses) peut interférer avec
l’absorption du médicament + effet de 1
erpassage hépatique
Les traitements associés peuvent modifier l’activité (efficacité et toxicité) du médicament
« Croyances » des patients
CYP450
Interactions médicamenteuses
cimétidine, antifongiques azolés, inhibiteurs des protéases du VIH,
macrolides, … +
jus de pamplemousse anticonvulsivants,
antituberculeux,… + millepertuis
+
CYP 34A -
[substrats]sg
[substrats]sg
Précautions d’emploi
Essayer de prendre le médicament aux mêmes heures tous les jours pour ne pas l'oublier
En cas d'oubli d’une prise, continuer à suivre normalement le traitement (ne jamais doubler la dose!)
Prévenir le médecin en cas de dose doublée pour compenser un oubli
Précautions d’emploi
Avaler les médicaments tels quels avec un verre d’eau sans les sucer ni les mâcher ni les croquer
Ne pas couper ni écraser les
comprimés, ne pas ouvrir les gélules,
ne pas ouvrir ni écraser les capsules
Ne pas laisser les médicaments à la
vue ni à la portée des enfants
Précautions d’emploi
Manipuler de préférence les médicaments avec des gants. Sinon, se laver soigneusement les mains avant et après chaque manipulation
En cas de contact avec la peau, laver abondamment avec de l'eau et du savon.
En cas de contact avec les yeux, rincer sous l'eau courante pendant au moins 15 minutes
Ne jamais jeter les médicaments dans la poubelle mais dans DASRI y compris
« fonds » de poche
3. Interactions générales et prise en charge des effets indésirables
Interactions médicamenteuses communes à tous les cytotoxiques
Vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale mortelle) Association contre-indiquée avec le vaccin anti-amarile Association déconseillée avec les autres (utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe)
Phénytoïne (association déconseillée)
Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques Augmentation du métabolisme hépatique des cytotoxiques Anticoagulants oraux
Co-prescription fréquente en raison de l’augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales Contrôle plus fréquent de l'INR en cas d’interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse
Immunosuppresseurs (ciclosporine NEORAL, tacrolimus PROGRAF) : Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif
Effets indésirables des agents anticancéreux
Différents selon les mécanismes d’actions
A prendre en compte +++
altération de la qualité de vie risques de moindre observance
Toxicité hématologique
Anémie (fatigue, essoufflement) Neutropénie (risque infectieux) Lymphopénie (immunodépression) Thrombopénie (risque hémorragique) Anticancéreux (hémato)toxiques +++
par action directe sur cellules sanguines
…
Thrombopénie
- Respect NFS (2-3/sem) - Appeler médecin selon
recommandations soit < 50 000/µl, < 30 000/µl
- Rappeler aux patients 1erssignes d’alerte
= pétéchies (petites tâches), ecchymoses (bleus), hémorragies des muqueuses (nez, gencives)
Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement mortel) hormis transfusion plaquettes
Leuconeutropénie
Neutropénie fébrile sévère --- - PNN < 500/µl - Fièvre
> 38,3-38,5°C 1 fois ou > 38°C 2 fois à 12 h d’intervalle
HOSPITALISATION PNN
Jours
5 15
Chimiothérapie
Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale infection (bactérienne, virale, fongique)
Prévention des infections
Suivi ++ NFS (même si 2- 3x/semaine)
Surveillance T°
(éviter voie rectale)
Se laver régulièrement les
mains Eviter contact
personnes « infectées »
Rappeler aux patients les signes d’infection = fièvre, frissons, toux, maux de gorge, nez qui coule, éruptions cutanées…
Aliments cuits
Appeler urgemment le médecin…
Prévention des infections
Etre strictement observant vis-à- vis des traitements anti- infectieux d’autant plus qu’ils seront pris plusieurs mois (fin immuno- dépression)
+ Speciafoldine® acide folique
1 cp 3 x / sem anti-opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose)
anti-herpétiques
500 mg matin et soir
Remarque :
Prophylaxie antifongique en cas de neutropénie <
1000/µl prolongée Fluconazole en 1er
Chimiothérapie neutropéniante
Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF)
Diminuent durée et profondeur neutropénie Prophylaxie Iaireet IIaire Administration > 24h chimiothérapie jusqu’à
fin nadir
Lenograstim / T° amb
Filgrastim / Frigo Neupogen® + biosimilaires (Biograstim, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio)
Sous cutanée
Douleurs osseuses
PEG Filgrastim / Frigo Neulasta® Forme pégylée 1 seule injection / cycle 12 j entre 2 injections + antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de symptômes…
Anémie
Par la fatigue, essoufflement engendrés, elle altère la qualité de vie du patient
Inflammatoire (cancers bronchiques) Toxicité directe de l’agent anticancéreux
…
Anémie
Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO) N’agissent pas immédiatement…pas toujours…
Différents schémas (/sem, /3 sem)
Sous cutanée Hb cible 10-12 g/dl, au-delà
risque HTA, thrombose…
Bien prendre le fer si coprescrit !!!!!
500 µg / 3 sem 30 000 UI / sem
40 000 UI / sem
+ Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit
Alopécie -
Chute des cheveux, des cils et des sourcils débutant 10 à 20 jours après le début traitement- Toujours réversible à l’arrêt du traitement - Début repousse 1 mois après fin traitement, 1 cm / mois
Effet indésirable fréquemment observé notamment avec
Alopécie
- Prévention / conseils : - casque réfrigérant, froid (vasoconstriction), cheveux mouillés
- Coupe courte avant CT - Bandeaux, foulards
- Prothèses capillaires : prise en charge forfait sécurité sociale, acheter prothèse avant début traitement
Nausées et vomissements
- Les vomissements peuvent être liés au fait que l’estomac est vide!
- Pas d’interdit alimentaire strict mais « adaptation » individuelle du patient = éviter les aliments qu’ils ne supportent pas
- Fractionner les repas plutôt que de manger de grandes quantités en une fois
Potentiel émétogène des agents cytotoxiques oraux
Nausées et vomissements
- Règles diététiques habituelles (éviter les boissons chaudes et les aliments frits, gras ou épicés) - En cas de vomissements :
• Se rincer la bouche à l’eau froide et attendre 1 à 2 heures avant de manger
• Ne pas reprendre le médicament ni doubler la prise suivante
• Prise des antiémétiques prescrits 15 mn avant les cp
Diarrhées
- Règles diététiques habituelles mais surtout hydratatation +++
(> 2 litres / jour)
- Conseiller Tiorfan®, Smecta®, [lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)]
- Contacter l’oncologue si ≥4 selles / jour ( dose 75% - 50%), risque IR, hypokaliémie…
Les diarrhées sont fréquentes avec nombreux agents anticancéreux comme
50%
• Inflammation des muqueuses digestives (cellules à renouvellement rapide)
• Mucite buccale = stomatite (aphte)
• Peut aller jusqu’à la nécrose
• Difficultés voire impossibilité d’avaler cp et alimentation
• état nutritionnel = majoration toxicité chimiothérapie
Les mucites sont fréquentes avec de nombreux agents anticancéreux
Mucites
Prévention :
-Envoyer le patient chez le dentiste pour bilan bucco-dentaire (remise en état, détartrages, avulsions…) - Maintenir salivation - Hygiène buccale stricte - Brossage soigneux des dents
¤ après chaque repas
¤ de la gencive à la dent
¤ sans appuyer + brosse à dents souple
Mucites
« Interdits » alimentaires : Agrumes
Alcools
Epices dont moutarde, Ketchup, sauce tomate Fruits crus
Tomates Croûtes de pain
Mucites
Bains de bouche : - Dès début traitement
- Bicarbonate de sodium 1,4% seul
¤minimum 3-6 / jour (rinçage après brossage)
¤ en gargarisme 30-60 secondes
¤ recracher
Chlorhexidine Bicarbonate + Xylocaïne + Fungizone + …
Mucites
Si mycose : BdB bicarbonaté + Fungizone®10% susp buv OU Triflucan® / Mycostatine®
- 3-4 BdB x / jour
- doit être avalé (mycose non strictement oropharyngée) OU Loramyc®cp gingival
- gencive au dessus de l’incisive - le matin après brossage des dents
Candidose oro-pharyngée
Une des complications des mucites…