Insuline dégludec/liraglutide pour traiter le diabète de type 2

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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Insuline dégludec/liraglutide pour traiter le diabète de type 2

La FDA des Etats-Unis a approuvé le Xultophy 100/3.6 (F, CH ; non commercialisé- B), une combinaison à doses fixes d’insuline dé- gludec (Tresiba – CH ; non commercialisé – F, B) et de liraglutide (Vic- toza – F, B ; Victoza et autre – CH), un agoniste des récepteurs du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), pour le traitement uniquotidien des adultes avec un diabète de type 2 (DT2) insuffisamment contrôlé par insuline basale (< 50 unités/jour) ou liraglutide (≤ 1,8 mg/jour).

Le Soliqua 100/33 (non commercialisé dans cette association – F, CH, B), une combinaison d’insuline glargine à longue durée d’action (Lantus et autres – F, CH, B) et de lixisénatide (Lyxumia – CH, B ; non commercialisé – F), un agoniste des récepteurs du GLP-1, a aussi été récemment commercialisé aux Etats-Unis.¹

AGONISTES DES RÉCEPTEURS DU GLP-1 – Les agonistes des récepteurs du GLP-1 abaissent la glycémie car ils potentialisent la sécrétion glucodépendante d’insuline, suppriment la sécrétion post- prandiale du glucagon, ralentissent la vidange gastrique et favo- risent la satiété. Ils diminuent l’hémoglobine glyquée (HbA1c) d’environ 1-1,5 %, ont été associés à une perte pondérale de 1,5-2,8 kg et induisent rarement des hypoglycémies.²

Bénéfices cardiovasculaires – Dans une grande étude randomisée en double aveugle (LEADER), l’ajout de 1,8 mg/jour de liraglutide au traitement standard a significativement diminué l’incidence du cri- tère de jugement composite (infarctus myocardique non mortel, AVC non mortel ou décès d’origine cardiovasculaire) chez des patients avec un DT2 à haut risque de maladie cardiovasculaire (principale- ment des patients qui avaient présenté un événement cardiovasculaire avant l’inclusion).³ Une récente analyse secondaire prédéfinie de cette étude a montré que le médicament ralentissait aussi le dévelop- pement et la progression de la maladie rénale diabétique.⁴ La FDA a récemment approuvé l’utilisation du liraglutide pour réduire le risque de survenue des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec un DT2 et une maladie cardiovasculaire avérée.

ESSAIS CLINIQUES – Trois études randomisées de 26 semaines, contrôlées par traitement actif ont comparé la combinaison d’insuline dégludec et de liraglutide à ses composants individuels adminis- trés seuls chez un total de 2514 patients avec un DT2 (voir tableau ci-contre).

Egalement dans ce numéro :

Prastérone pour traiter la dyspareunie ... p. 161 Safinamide pour traiter la maladie de Parkinson ... p. 163 Déflazacort pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne ... p. 164 Erratum ... p. 165

Vol. 39 N^o 21 (ML USA N^o 1529) 6 octobre 2017

Quelques études avec le Xultophy 100/3.6

Traitement Variation

de l’HbA1C ( %) ¹

Hypo-

glycémies ² Variation du poids (kg) ¹ DUAL I ³ (n = 1663 ; patients insuffisamment contrôlés

sous metformine) ⁴

Insuline dégludec/liraglutide⁵ –1,9 1,8 –0,5

Insuline dégludec⁶ –1,4 2,6 +1,6

Liraglutide 1,8 mg –1,3 0,2 –3,0

DUAL II ⁷ (n = 413 ; patients insuffisamment contrôlés sous metformine ⁸ + insuline basale)

Insuline dégludec/liraglutide⁵ –1,9 1,5 –2,7

Insuline dégludec⁵ –0,9 2,6 Pas de

changement DUAL III ⁹ (n = 438 ; patients insuffisamment contrôlés

sous metformine¹⁰ + liraglutide¹¹)

Insuline dégludec/liraglutide⁵ –1,3 2,8 +2,0

Liraglutide –0,3 0,1 –0,8

1. Variation moyenne par rapport à l’inclusion.

2. Evénements par année-patient d’exposition. Les différences avec la combinaison étaient statistiquement significatives.

3. Gough SC, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 ;2 :885.

4. ± la pioglitazone. Tous les patients ont continué à prendre la metformine

± la pioglitazone après la randomisation.

5. La dose maximale d’insuline dégludec était de 50 unités et celle de la combinaison insuline dégludec/liraglutide de 50 unités/1,8 mg.

6. La dose maximale n’était pas précisée.

7. Buse JB, et al. Diabetes Care 2014 ;37 :2926.

8. ± une sulfonylurée ou un glinide. Seule la metformine a été poursuivie après la randomisation.

9. Linjawi S, et al. Diabetes Ther 2017 ;8 :101.

10. ± la pioglitazone et/ou une sulfonylurée. Les médicaments antidiabé- tiques oraux ont été continués après la randomisation à leurs doses d’avant l’inclusion.

11. Ou l’exénatide (liraglutide : 79,5 % ; exénatide : 20,5 %).

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Dans l’étude DUAL I, des patients insuffisamment contrôlés sous metformine (Glucophage et autres – F, CH, B), avec ou sans pioglitazone (Actos et autres – CH ; Actos – B ; non commercialisé – F), mais n’ayant jamais reçu d’insuline ont été randomisés pour recevoir la combinaison insuline dégludec/liraglutide ou ses composants individuels seuls.⁵

Dans l’étude DUAL II, des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et 20-40 unités d’insuline basale, avec ou sans une sul- fonylurée ou un glinide, ont été randomisés pour recevoir la metformine plus la combinaison insuline dégludec/liraglutide ou l’insuline dégludec seule.⁶

Dans l’étude DUAL III, des patients insuffisamment contrôlés sous metformine et liraglutide ou exénatide (Byetta et autre – F, CH, B), avec ou sans pioglitazone et/ou une sulfonylurée, mais n’ayant jamais reçu d’insuline, ont été randomisés pour recevoir la nouvelle combinaison ou le liraglutide seul en plus de leur traitement antidia- bétique oral initial.⁷

Dans les trois études, le critère de jugement primaire était la variation moyenne de l’HbA1c par rapport aux valeurs initiales après 26 semaines de traitement ; les réductions d’HbA1c étaient significativement plus importantes avec la combinaison dans les trois études.

Les résultats sont résumés dans le tableau de la page précédente).

EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fré- quents de la combinaison insuline dégludec/liraglutide durant les études cliniques ont été les hypoglycémies. Des réactions au point d’injection peuvent survenir, mais elles sont habituellement légères et transitoires. L’incidence des effets indésirables gastro-intesti- naux (nausées, vomissements, diarrhées) avec la combinaison était inférieure à celle observée avec le liraglutide seul (probablement en raison d’une augmentation plus progressive des doses), mais elle était supérieure à celle rapportée avec l’insuline dégludec seule.

Des anticorps anti-liraglutide se sont développés chez 2,1 % des patients et des anticorps anti-insuline dégludec chez 11,1 % ; la forma- tion d’anticorps n’était pas associée à une diminution de l’efficacité.

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 ralentissent la vidange gastrique et ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une gastroparésie sévère. Il a été observé que les agonistes des récep- teurs du GLP-1 provoquent des cancers à cellules C de la thyroïde chez les animaux et ils ont été associés à une hyperplasie des cellules C de la thyroïde chez l’homme ; ces médicaments sont

contre-indiqués chez les patients avec des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ainsi que chez ceux qui présentent un syndrome de néoplasies endocriniennes multiples de type 2. Leur utilisation a aussi été associée à un risque de pancréatite aiguë, mais une relation de cause à effet n’a pas été établie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Le liraglutide peut re- tarder la vidange gastrique et diminuer les concentrations sériques, ou prolonger le délai avant l’etteinte du pic de concentrations, des médicaments oraux pris en concomitance. Le liraglutide n’inhibe pas et n’induit pas de manière significative les enzymes du CYP.

GROSSESSE ET LACTATION – Le liraglutide et l’insuline dégludec n’ont pas été étudiés chez les femmes enceintes. L’administration de liraglutide à des animaux en gestation pendant l’organogenèse a été associée à des décès embryonnaires ainsi qu’à des anomalies et à des malformations fœtales. L’administration d’insuline dégludec à des animaux en gestation a aussi été associée à des décès embryonnaires et à des anomalies viscérales et squelettiques.

Il n’existe pas de données concernant la présence du liraglutide ou de l’insuline dégludec dans le lait maternel, leurs effets sur les nour- rissons allaités ou leurs effets sur la production du lait maternel. L’insuline dégludec et le liraglutide sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le Xultophy 100/3.6 est dis- ponible en emballages de 5 stylos préremplis de 3 ml chacun contenant 100 unités/ml d’insuline dégludec et 3,6 mg/ml de liraglutide (chaque unité posologique du Xultophy contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg/ml de liraglutide). La dose initiale recom- mandée pour les patients insuffisamment contrôlés par < 50 unités d’insuline basale ou ≤ 1,8 mg de liraglutide est de 16 unités d’insuline dégludec/0,58 mg de liraglutide injectés en sous-cutané une fois par jour au niveau de l’abdomen, de la cuisse ou du bras. La dose peut être progressivement augmentée de 2 unités tous les 3-4 jours pour atteindre la glycémie à jeun souhaitée ; la dose quotidienne maximale est de 50 unités/1,8 mg.

Les stylos inutilisés de Xultophy 100/3.6 doivent être conservés au réfrigérateur ; après la première utilisation, le stylo peut être conservé à température ambiante jusqu’à 21 jours, mais il doit être protégé de la lumière. Une nouvelle aiguille (achetée séparément) doit être fixée au stylo lors de chaque injection.

Le Xultophy et se composants

Médicaments Dosages et formes galéniques Posologie adulte habituelle

France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€

Insuline dégludec Tresiba – CH ; non commercia-

lisé – F, B Solution injectable à 100 et 200 U/ml (équivalent à respectivement 3,66 et 7,32 mg) en stylos prérem- plis ou cartouches de 3 ml (correspondant à respectivement 300 et 600 unités d’insuline dégludec)

10 unités SC 1 x/jour² – 26.00³

(23.65) –

Liraglutide

Victoza – F, B ; Victoza et

autre – CH Solution injectable SC à 6 mg/ml en stylos prérem- plis multidoses (cartouches) à 3 ml (18 mg/3ml) délivrant 30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg.

1,2 ou 1,8 mg SC 1 x/jour⁴ 97.15 150.60 (136.91) 105.66

Insuline dégludec/liraglutide Xultophy 100/3.6 – F, CH ;

non commercialisé – B Solution injectable (SC) à 100 unités/ml (=3,66 mg) + 3,6 mg/ml en stylos préremplis multidoses (cartouches) jetables de 3 ml (correspondant à 300 unités d’insuline dégludec et 10,8 mg de liraglutide)

16 unités/0,58 mg-50 unités/1,8 mg

SC 1 x/jour⁵ 76.96 136.90

(124.46) –

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. Prix pour un traitement de 30 jours à la posologie adulte d’entretien la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

2. Posologie initiale pour les patients n’ayant jamais reçu d’insuline. Pour des patients recevant déjà de l’insuline, la posologie est identique à la dose unitaire quotidienne totale d’insuline à longue action ou à action intermédiaire.

3. Coût d’un stylo prérempli ou d’une cartouche de 3 ml à 100 U/ml.

4. Posologie habituelle d’entretien. La posologie initiale est 0,6 mg 1 x/jour pendant 7 jours.

5. La posologie initiale est de 16 U/0,58 mg ; la dose peut être progressivement augmentée de 2 unités tous les 3-4 jours pour atteindre la glycémie à jeun sou- haitée. Le médicament doit être administré une fois par jour, de préférence au même moment de la journée, indépendamment des repas.

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CONCLUSION – La combinaison à doses fixes d’insuline dégludec

et de liraglutide diminue davantage l’HbA1c que chacun de ses com- posés individuellement et peut améliorer l’observance du traitement par rapport à l’administration séparée des deux médicaments.

L’ajout d’insuline au liraglutide augmente le risque d’hypoglycémies et de prise pondérale en comparaison de l’utilisation du liraglutide seul. L’ajout du liraglutide à l’insuline n’augmente pas les hypoglycé- mies, provoque une moins grande prise pondérale que l’insuline seule et peut apporter des bénéfices cardiovasculaires. Reste à com- parer la combinaison insuline dégludec/liraglutide à celle associant l’insuline glargine et le lixisénatide.

Références

1. Lixisénatide pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:35.

2. Médicaments pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2017;39:23.

3. Marso SP, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311.

4. Mann JFE, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839.

5. Gough SC, et al. Efﬁcacy and safety of a ﬁxed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-tar- get trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:885.

6. Buse JB, et al. Contribution of liraglutide in the ﬁxed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014;37:2926.

7. Linjawi S, et al. The efﬁcacy of IDegLira (insulin degludec/liraglutide combination) in adults with type 2 diabetes inadequately controlled with a GLP-1 receptor agonist and oral therapy: DUAL III randomized clinical trial.

Diabetes Ther 2017;8:101.

Prastérone pour traiter la dyspareunie

La FDA des Etats-Unis a approuvé la prastérone (Intrarosa – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un stéroïde, pour le traitement intra- vaginal des femmes ménopausées présentant une dyspareunie mo- dérée à sévère due à une atrophie vulvo-vaginale. Aussi appelée déhydroépiandrostérone (DHEA), la prastérone est produite par les glandes surrénales, les gonades et le cerveau ; elle est convertie dans les cellules en métabolites actifs des œstrogènes et des andro- gènes. La DHEA est disponible en vente libre depuis des années comme supplément alimentaire oral prétendument censé améliorer les dysfonctions sexuelles, cardiovasculaires et neuropsychia- triques.^1-3

TRAITEMENT DE LA DYSPAREUNIE – L’atrophie vulvo-vaginale est due à un manque d’œstrogènes et est fréquente chez les femmes ménopausées. Elle peut provoquer une irritation, une sécheresse vaginale et des douleurs lors des rapports sexuels.⁴

Les hydratants et lubrifiants vaginaux non hormonaux en vente libre (Replens, K-Y et autres) peuvent soulager les symptômes de manière efficaces chez certaines femmes, mais ils n’ont pas d’effets sur les modifications physiologiques sous-jacentes.

Les œstrogènes par voie générale ou topique vaginale peuvent aug- menter la sécrétion glandulaire de même que l’épaisseur et l’élasti- cité du vagin, supprimant ainsi les symptômes liés à l’atrophie vulvo-vaginale. De nombreux produits vaginaux contenant des œs- trogènes (voir tableau page 162) sont homologués pour le traitement des symptômes d’atrophie vulvo-vaginale ; tous semblent avoir une efficacité similaire.

Les œstrogènes conjugués oraux ont été associés à une augmentation du risque d’AVC, de thromboses veineuses profondes, d’embo- lies pulmonaires et, chez les femmes avec un utérus intact qui ne prennent pas un progestatif, d’hyperplasies et/ou de cancers de l’en- domètre. L’absorption systémique des œstrogènes vaginaux est faible. Une comparaison récente des participantes à l’étude WHI (Women’s Health Initiative) n’a pas montré de différence significative concernant le risque de cancer du sein invasif, de cancer de l’endo- mètre, de cancer colorectal, d’AVC ou de thromboembolie veineuse entre les utilisatrices d’œstrogènes vaginaux et celles qui n’en utili- saient pas.⁵

L’ospémifène (Osphena – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un agoniste/antagoniste des œstrogènes par voie orale, peut réduire la sévérité de la dyspareunie chez les femmes ménopausées et est ap- prouvé dans la même indication que la prastérone.⁶ Il agit comme un agoniste des œstrogènes sur l’épithélium vaginal, l’endomètre et les os, et a montré une activité antiœstrogénique dans des modèles animaux de cancer du sein. Dans six études en double aveugle contrô- lées par placebo portant sur 2166 femmes ménopausées, un cas d’hyperplasie de l’endomètre et aucun cas de cancer de l’endomètre a été observé parmi les femmes qui avaient pris l’ospémifène pour une durée allant jusqu’à 52 semaines ; les participantes ne prenaient pas de progestatifs.⁷

ESSAIS CLINIQUES – Deux études randomisées en double aveugle ont comparé la prastérone intravaginale à un placebo chez un total de 640 femmes ménopausées avec une atrophie vulvo-vaginale et qui rapportaient une dyspareunie modérée à sévère comme étant le symptôme le plus gênant. Après 12 semaines d’application intravaginale quotidienne, les femmes devaient évaluer la sévérité de leurs symptômes en utilisant une échelle à 4 points correspondant à l’ab- sence de symptômes (0) ou à des symptômes légers (1), modérés (2) ou sévères (3). Les scores de sévérité de la dyspareunie étaient significativement plus bas avec la prastérone (de 0,40 unité dans l’étude 1 et de 0,36 unité dans l’étude 2, en comparaison du placebo). Les cy- tologies vaginales et les mesures du pH effectuées pour évaluer les modifications liées à l’atrophie ont aussi montré des améliorations significatives.^8,9

Une revue comparative, conduite par le fabricant, des résultats d'études cliniques de 12 semaines a conclu que l’application uniquo- tidienne de prastérone était au moins aussi efficace pour traiter la dyspareunie et la sécheresse vaginale qu’une crème contenant 0,3 mg d’œstrogènes équins conjugués ou des comprimés vaginaux contenant 10 µg d’estradiol.¹⁰

Aucune étude comparant la prastérone intravaginale à l’ospémifène oral n’est disponible.

EFFETS INDÉSIRABLES – Les écoulements vaginaux ont été l’effet indésirable le plus fréquent de la prastérone intravaginale observés lors des études de 12 semaines ; ils ont été rapportés par 5,7 % des femmes. Dans une étude de 52 semaines, un frottis cervical anormal a été rapporté chez 2 % des femmes.¹¹

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Aux Etats-Unis, l’Intrarosa est disponible en emballages contenant 28 inserts vaginaux de forme oblongue à 6,5 mg. Le dosage recommandé de la prastérone est de 6,5 mg/jour. Le médicament doit être inséré dans le vagin au coucher.

La prastérone est contre-indiquée chez les femmes ménopausées avec des saignements génitaux anormaux de cause inconnue. L’utilisation d’œstrogènes exogènes est contre-indiquée chez les femmes avec des antécédents connus ou suspectés de cancer du sein.

PHARMACOLOGIE

Classe Stéroïde

Formulation Inserts de forme oblongue de 6,5 mg Voie d’administration Intravaginale

Cmax vs placebo (moyenne ; ng/ml)

Prastérone

Testostérone (métabolite) Estradiol (métabolite)

4,42 vs 1,6 0,15 vs 0,12 5,04 vs 3,33

Métabolisme Transformation en androgènes et œstro- gènes par les enzymes stéroïdogéniques