112
ÉPILEPSIE – Les média, qui ont rapporté une amélioration specta- culaire après traitement avec le CBD chez quelques enfants présen- tant des formes sévère d’épilepsie, en particulier le syndrome de Dravet, ont renforcé l’intérêt pour l’utilisation des cannabinoïdes dans ces pathologies. Dans une étude ouverte de 12 semaines chez des patients âgés de 1 à 30 ans atteint d’une épilepsie sévère résis- tante au traitement depuis l’enfance, l’ajout d’Epidiolex (non com- mercialisé – F, CH, B), un extrait de cannabis purifié en cours d’investigation contenant 99 % de CBD, a diminué la fréquence men- suelle médiane des crises de 36,5 %.8 Des études randomisées avec l’Epidiolex sont en cours aux Etats-Unis chez des patients souffrant de ces maladies. Les données ne sont pas suffisantes pour recom- mander l’usage de cannabinoïdes chez les patients présentant une forme plus commune d’épilepsie.9
EFFETS INDÉSIRABLES – Une sécheresse buccale, une sédation, une hypotension orthostatique, une ataxie et des vertiges sur- viennent fréquemment lors de l’usage de cannabis et des cannabi- noïdes synthétiques. Anxiété, tachycardie, agitation et confusion sont également fréquentes, en particulier chez les sujets âgés, et l’aptitude à la conduite peut être réduite. Les cannabinoïdes peuvent provoquer une sédation, une dysfonction motrice, une altération des perceptions, une dysfonction cognitive et des psychoses dose-dé- pendantes. Cependant, le CBD pur n’a pas d’effets psychoactifs.
Aucun décès en relation avec un surdosage aigu de cannabis utilisé seul n’a été rapporté.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’études bien contrô- lées avec le cannabis ou des cannabinoïdes administrés pendant la grossesse, mais les études observationnelles chez les enfants ex- posés au cannabis pendant la grossesse et les études chez les ani- maux suggèrent la possibilité d’effets négatifs sur le développement neurologique. Aucun effet tératogène n’a été rapporté. Le THC est sécrété dans le lait maternel ; les effets sur les nouveau-nés allaités ne sont pas connus.10
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Les cannabinoïdes pro- voquent une somnolence et des effets additifs peuvent survenir si de l’alcool ou d’autres dépresseurs du SNC sont pris concomitamment.
De faibles doses d’alcool peuvent significativement augmenter les concentrations sanguines de THC.11 Le dronabinol est métabolisé principalement par les CYP2C9 et 3A4 ; l’administration avec des in- hibiteurs de ces enzymes peut augmenter le risque d’effets indési- rables et l’utilisation avec des inducteurs enzymatiques peut réduire son efficacité.12
CONCLUSION – Les cannabinoïdes dronabinol et nabilone sont ef- ficaces pour traiter les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie ; ils ont été homologués pour cette indication aux Etats-Unis. Les produits contenant des cannabinoïdes peuvent aussi être efficaces comme traitement de deuxième ligne des douleurs cancéreuses ainsi que des douleurs neuropathiques et de la spasti- cité associées à la sclérose en plaques, mais aucun n’est actuelle- ment approuvé dans ces indications aux Etats-Unis. Le cannabidiol seul, qui n’a pas d’effets psychoactifs, peut être efficace pour traiter l’épilepsie, mais davantage de données sont nécessaires. Aucune étude adéquate avec les fleurs de cannabis (marijuana) n’est dispo- nible pour ces indications.
Références
1. National Conference of State Legislatures. State medical marijuana laws.
Accessible à: www.ncsl.org/research/health/state-medical-marijuana- laws.aspx. Consulté le 21 juillet 2016.
2. Whiting PF, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:2456.
3. Wilkie G, et al. Medical marijuana use in oncology: a review. JAMA Oncol 2016;2:670.
4. Rolapitant pour prévenir les nausées et vomissements tardifs induits par la chimiothérapie. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:29.
5. Portenoy RK, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded- dose trial. J Pain 2012;13:438.
6. Hill KP. Medical marijuana for treatment of chronic pain and other medical and psychiatric problems: a clinical review. JAMA 2015;313:2474.
7. Yadav V, et al. Summary of evidence-based guideline: Complementary and alternative medicine in multiple sclerosis: report of the guideline develop- ment subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2014;82:1083.
8. Devinsky O, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy:
an open-label intervention trial. Lancet Neurol 2016;15:270.
9. Friedman D, Devinsky O. Cannabinoids in the treatment of epilepsy. N Engl J Med 2015;373:1048.
10. Committee on Obstetric Practice. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion: Marijuana use during pregnancy and lactation. Number 637, July 2015. Accessible à: www.acog.org/
Resources-And-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Obste- tric-Practice/Marijuana Use-During-Pregnancy-and-Lactation. Consulté le 21 juillet, 2016.
11. Hartman RL, et al. Controlled cannabis vaporizer administration: blood and plasma cannabinoids with and without alcohol. Clin Chem 2015;61:850.
12. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2016;58:e46.
Jentadueto XR
pour traiter le diabète de type 2
La FDA des Etats-Unis a approuvé le Jentadueto XR (non commer- cialisé – F, CH, B), une formulation à libération prolongée s’adminis- trant une fois par jour de la combinaison de linagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), et de metformine, un bigua- nide, pour le traitement oral du diabète de type 2. La linagliptine et la metformine sont disponibles depuis des années sous forme d’une combinaison à libération immédiate (Jentadueto – CH, B ; non com- mercialisé – F) nécessitant 2 prises quotidiennes.1 Des formes à libé- ration prolongée pour administration monoquotidienne combinant la metformine avec les inhibiteurs de la DPP-4 saxagliptine (Kombi- glyze XR – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, B) et sitagliptine (Janumet XR – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, B) sont aussi disponibles.2
ESSAIS CLINIQUES – Aucune nouvelle étude n’a été requise pour l’homologation du Jentadueto XR, qui est basée sur des études anté- rieures lors desquelles la linagliptine a été coadministrée avec la metformine. Il a été démontré que la prise concomitante de linaglip- tine à libération immédiate et de metformine permettait une réduc- tion supplémentaire de 0,5-1,1 % de l’HbA1c en comparaison de l’administration des deux composants individuellement.3,4
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fréquem- ment rapportés lors des études cliniques durant lesquelles la lina- gliptine et la metformine avaient été administrées ensemble ont été des rhinopharyngites et des diarrhées. Des réactions d’hypersensi- bilité (telles qu’angiœdème, urticaire ou hyperréactivité bronchique), une toux, une diminution de l’appétit, des nausées, des vomisse- ments et un prurit ont également été observés.
Des pancréatites aiguës, des insuffisances rénales aiguës et des ar- thralgies sévères ont été rapportées avec les inhibiteurs de la DPP-4.
En plus de ses effets sur l’homéostasie du glucose, la DPP-4 joue aussi un rôle dans la différenciation cellulaire et la fonction immuni- taire ; la sécurité d’emploi à long terme des inhibiteurs de la DPP-4 comme la linagliptine n’est pas connue.
Une acidose lactique, qui est une complication rare mais potentielle- ment mortelle, peut survenir en cas d’accumulation de metformine.
Des diminutions des concentrations sériques de la vitamine B12 se sont produites lors de l’utilisation à long terme de la metformine et ont rarement été associées à une anémie.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le Jentadueto XR doit être pris une fois par jour avec un repas. Les comprimés doivent être avalés entiers ; ils ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
Les patients avec un diabète insuffisamment contrôlé par la metfor- mine seule ou ceux qui reçoivent déjà la linagliptine et la metformine peuvent passer à une dose de 5 mg de linagliptine et une dose aussi proche que possible de leur dose totale quotidienne actuelle de met- formine. Les patients ayant besoin de 2000 mg de metformine par jour doivent prendre deux comprimés de Jentadueto XR à 2,5/1000 mg une fois par jour. Pour les patients ne recevant pas encore de la metformine, la dose initiale de Jentadueto XR doit être de 5 mg/1000 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée de la combinaison est de 5/2000 mg.
Comme la metformine,5 le Jentadueto XR ne doit pas être commencé chez les patients avec un TFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2 et est contre-indiqué chez les patient avec un TFGe <30 ml/min/1,73 m2. La combinaison ne doit pas être administrée pendant les 48 heures sui- vant un examen d’imagerie avec produit de contraste iodé chez les patients avec un TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou des antécédents de
113 Combinaisons inhibiteurs de la DPP4/metformine et composants individuels
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Combinaisons d’un inhibiteur de la DPP4 et de metformine
Alogliptine/metformine2 Vipdomet – CH, B ;
non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 12,5/850 et
12,5/1000 mg 12,5/850-12,5/1000 mg
2 ×/jour avec les repas – 54.64
(49.67) 50.84 Linagliptine/metformine2
Jentadueto – CH, B ;
non commercialisé – F Comprimés pelliculés à
CH : 2,5/500, 2,5/850 et 2,5/1000 mg B : 2,5/850 et 2,5/1000 mg
2,5/500 (B : 2,5/850 mg)-2,5/1000 mg
2 ×/ jour avec les repas3 – 64.45
(58.59) 45.85
Jentadueto XR – USA ;
non commercialisé – F, CH, B Comprimés à libération prolongée à
2,5/1000 et 5/1000 mg 5/1000-5/2000 mg PO 1 ×/jour 3,4 – – –
Saxagliptine/metformine2 Komboglyze – F, B ; non commercialisé dans cette forme galénique – CH
Comprimés pelliculés à libération immédiate à
F : 2,5/1000 mg
B : 2,5/850 et 2,5/1000 mg
2,5/500-2,5/1000 mg
2 ×/jour avec le repas du soir3,4 32.88 – 48.29
Kombiglyze XR – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique
Comprimés pelliculés à libération retar-
dée à 5/500, 5/1000 et 2,5/1000 mg 5/1000-5/2000 mg
1 ×/jour avec le repas du soir3,4 – 33.50
(30.43) –
Sitagliptine/metformine2 Janumet et autre – F, CH ;
Janumet – B Comprimés pelliculés à libération immédiate à
F : 50/1000 mg
CH : 50/500, 50/850 et 50/1000 mg B : 50/850 et 50/1000 mg
F ; 50/1000 mg 2 ×/jour avec les repas5 CH : 50/500-50/1000 mg 2 ×/jour avec les repas5 B :50/850-50/1000 mg 2 ×/jour avec les repas5
36.41 73.65 (66.95) 51.52
Janumet XR – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, B
Comprimés pelliculés à libération retar-
dée à 50/500, 50/1000, 100/1000 mg 100/1000-2000 mg
1 ×/jour avec le repas du soir5 – 73.65
(66.95) –
Inhibiteurs de la DPP4 Alogliptine
Vipidia3 – CH, B ;
non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 6,25, 12,5
et 25 mg 25 mg 1 ×/jour6 – 61.55
(55.96) 50.84 Linagliptine
Trajenta – CH, B ;
non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 5 mg 5 mg 1 ×/jour – 64.80
(58.93) 41.52 Saxagliptine
Onglyza – F, CH, B Comprimés pelliculés à F : 5 mg
CH, B : 2,5 et 5 mg
5 mg 1 ×/jour4 32.88 66.65
(60.59) 48.29
Sitagliptine
Januvia et autres – F, CH, B Comprimés pelliculés à F : 50 et 100 mg CH, B : 25, 50 et 100 mg
100 mg 1 ×/jour7 36.41 71.95
(65.41) 45.63
Biguanides Metformine2 Glucophage et autres –
F, CH, B Comprimés pelliculés sécables
à libération immédiate F, CH : 500, 850 et 1000 mg B : 500 et 850 mg
1500-2550 mg en plusieurs prises 5.36 13.10
(11.91) 8.72
Glucophage XR – USA ;
non commercialisé – F, CH, B Comprimés à libération prolongée à
500 et 750 mg 1500-2000 mg 1 ×/jour3 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Prix pour 28 jours de traitement à la posologie la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. La metformine est contre-indiquée chez les patients ayant un TFGe <30 ml/min/1,73 m2 et il n’est pas recommandé de commencer un traitement chez les patients avec un TFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2.
3. Les patients qui ont besoin de 2000 mg/jour de metformine doivent prendre deux comprimés à 2,5/1000 mg.
4. Une posologie de saxagliptine de 2,5 mg/jour est recommandée chez les patients avec une l’insuffisance rénale modérée à sévère (ClCr ≤50 ml/min) et pour ceux qui prennent simultanément des inhibiteurs puissants des CYP3A4/5.
5. Les patients qui ont besoin de 2000 mg/jour de metformine doivent prendre deux comprimés à 50/1000 mg 1 ×/jour.
6. Chez les patients avec une ClCr de 30-59 ml/ min doivent prendre 12,5 mg/jour d’alogliptine et ceux avec une ClCr <30 ml/min doivent prendre 6,25 mg/jour.
7. Les patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à <50 ml/min) doivent prendre 50 mg/jour de sitagliptine ; les patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) doivent prendre 25 mg/jour.
114
maladie hépatique, d’alcoolisme ou d’insuffisance cardiaque, ainsi que chez ceux qui ont reçu le produit de contraste par voie intra- artérielle ; le TFGe doit être réévalué avant la reprise du traitement.
CONCLUSION – L’administration une fois par jour de la formulation à libération prolongée de la combinaison de linagliptine et de metfor- mine est plus pratique que la prise de la combinaison à libération im- médiate deux fois par jour ou celle des deux composants séparément.
Il n’existe pas de comparaison de l’efficacité et de la tolérance de cette association avec celles des autres combinaisons d’un inhibi- teur de la DPP-4 et de metformine. La sécurité d’emploi à long terme des inhibiteurs de la DPP-4 doit encore être établie.
Références
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2. Drugs for type 2 diabetes. Treat Guidel Med Lett 2014;12:17.
3. Haak T, et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves gly- caemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo- controlled study. Diabetes Obes Metab 2012;14:565.
4. Taskinen MR, et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011;13:65.
5. En bref – Nouvelles recommandations pour l’utilisation de la metformine en cas d’insuffisance rénale. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:65.
Emtricitabine/ténofovir alafénamide pour traiter le VIH
La FDA des Etats-Unis a approuvé le Descovy (Descovy – F ; non commercialisé – CH, B), une combinaison à doses fixes d’emtricita- bine, un inhibiteur nucléosidique/nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI), et de ténofovir alafénamide (TAF) pour une utilisation avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH-1. Une combinaison d’emtricitabine et de fumarate de té- nofovir disoproxil (FTD) (Truvada – F, CH, B) est disponible depuis 2004 dans cette même indication. L’emtricitabine et le TAF sont aussi disponibles dans une combinaison avec la rilpivirine, un inhibi- teur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) sous le nom d’Odefsey1 (non commercialisé – F, CH, B) et avec l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase (ITBI) plus le cobi- cistat, un potentialisateur pharmacocinétique, sous le nom de Gen- voya (non commercialisé – F, CH, B).2
TRAITEMENT STANDARD – Le traitement antirétroviral de l’infec- tion par le VIH-1 inclut le plus souvent deux INTI associé à un ITBI, un inhibiteur de la protéase (IP) avec potentialisation pharmacociné- tique, ou un INNTI. L’emtricitabine/FTD et l’emtricitabine/TAF sont deux combinaisons d’INTI recommandées pour les patients n’ayant jamais été traités.3
FTD vs TAF – Les études cliniques chez des patients jamais traités et des patients avec suppression virologique ont montré que la com- binaison emtricitabine/TAF avait une efficacité similaire à celle de l’emtricitabine/FTD chez des patients recevant également l’elvité- gravir (Vitekta – USA ; non commercialisé – F, CH, B) et le cobicistat (Tybost – CH ; non commercialisé – F, B).4
L’utilisation du FTD a été associée à une toxicité rénale et à une dimi- nution de la densité minérale osseuse (DMO). Dans une étude de 48 semaines, des améliorations de la DMO moyenne et des marqueurs de la fonction rénale ont été rapportées chez des patients qui avaient passé du FTD au TAF. Des cas de syndrome de Fanconi et de tubulo- pathies rénales proximales, qui se sont produits lors de l’utilisation du FTD, n’ont pas été rapportés dans les études cliniques chez des patients ayant reçu le TAF pendant 96 semaines.5 Les taux de lipides (cholestérol LDL et HDL, et triglycérides) ont été plus élevés chez les patients prenant le TAF que chez ceux traités avec le FTD.
PROPHYLAXIE PRÉEXPOSITIONNELLE – La combinaison em- tricitabine/TDF est approuvée par la FDA pour la prophylaxie pré- expositionnelle (PrEP) chez les adultes à haut risque d’infection par le VIH-1. Des études avec l’emtricitabine/TAF dans cette indication sont en cours ; les concentrations plasmatiques et dans les
muqueuses féminines du ténofovir sont plus basses avec le TAF en comparaison du FTD, ce qui pourrait affecter l’efficacité de la PrEP.6 EFFETS INDÉSIRABLES – La combinaison d’emtricitabine et de TAF est généralement bien tolérée ; les nausées ont été l’effet indésirable le plus fréquent de cette association (prise avec l’elvitégravir et le cobi- cistat) lors des études cliniques. Les taux de lipides ont augmenté chez les patients recevant le TAF ; après 48 semaines de traitement, les aug- mentations moyennes du cholestérol LDL, des triglycérides et du cho- lestérol total ont été respectivement de 0,4 mmol/l (15 mg/dl), 0,3 mmol/l (29 mg/dl) et 0,8 mmol/l (30 mg/dl). Comme avec le Truvada, les patients coinfectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) peuvent présenter une flambée de l’hépatite si le Descovy est arrêté, parce que l’emtricita- bine et le ténofovir sont tous deux actifs contre le VHB.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Les doses recommandées de Descovy pour les patients ≥12 ans et pesant ≥35 kg est d’un com- primé par jour avec ou sans nourriture. Contrairement au FTD, des ajustements de la dose de TAF ne sont pas recommandées chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-49 ml/min).
Le Descovy et le Truvada ne sont pas recommandés chez les patients avec une ClCr <30 ml/min.
CONCLUSION – On s’attend à ce que la combinaison emtricitabine/
ténofovir alafénamide se montre aussi efficace que l’association em- tricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement de l’in- fection par le VIH-1 et moins susceptible de diminuer la densité minérale osseuse ou induire une toxicité rénale. Cette combinaison n’est pas recommandée pour la prophylaxie pré-expositionnelle.
Références
1. Genvoya – Une nouvelle quadruple association pour traiter le VIH. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:33.
2. Odefsey – Une autre combinaison contenant un INNTI pour traiter le VIH.
Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:74.
3. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adoles- cents. Department of Health and Human Services. Accessible à: aidsinfo.
nih.gov/guidelines. Consulté le 21 juillet 2016.
4. Pozniak A, et al. Switching to tenofovir alafenamide, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, in HIV-infected patients with renal impairment: 48-week results from a single-arm, multicenter, open- label phase 3 study. J Acquir Immune Defic Syndr 2016;71:530.
5. Wohl D, et al. A randomized, double-blind comparison of tenofovir alafena- mide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for HIV-1 treatment: 96-week results. J Acquir Immune Defic Syndr 2016;72:58.
6. Günthard HF, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults. 2016 recommendations of the International Antiviral Society – USA Panel. JAMA 2016;316:191.
Combinaisons emtricitabine/ténofovir
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte
habituelle France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Emtricitabine/FTD
Truvada – F, CH, B Comprimés à 200/245 mg 1 comprimé 1 ×/jour2,3 500.60 899.30
(817.54) 560.45 Emtricitabine/TAF
Descovy – F ; non commercialisé CH, B Comprimés pelliculés à 200/10 et 200/25 mg 1 comprimé 1 ×/jour3 – 4 – – Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en
Europe francophone.
FTD : fumarate de ténofovir disoproxil ; TAF : ténofovir alafénamide.
1. Prix pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle : Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. Chez les patients avec une ClCr 30-49 ml/min, la dose est d’un comprimé toutes les 48 heures.
3. Non recommandé pour les patients avec une ClCr < 30 ml/min.
4. Pas encore disponible au moment de la mise sous presse.
