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Ertugliflozine pour traiter le diabète de type 2
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’ertugliflozine, un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), soit seule (Ste- glatro – USA ; non commercialisé – F, CH, B), soit en combinaison à doses fixes avec la metformine (Segluromet – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B) et la sitagliptine (Steglujan – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B), pour le traitement du diabète de type 2 chez les adultes. L’ertugliflozine est le quatrième inhibiteur du SGLT2 ap- prouvé aux Etats-Unis. Tous sont disponibles en combinaison avec la metformine et trois en combinaison avec un inhibiteur de la dipep- tidylpeptidase 4 (DPP-4) (voir tableau page 86).
PHARMACOLOGIE DE L’ERTUGLIFLOZINE
Classe Inhibiteur du cotransporteur sodium- glucose 2 (SGLT2)
Voie d’administration Orale
Tmax (médian) 1 heure (à jeun) ; ~2 heures (repas riche en graisses) Métabolisme Principalement par glucuronidation médiée par
les UGT1A9 et UGT2B7 en métabolites inactifs Elimination Urine (50,2 %) ; fèces (40,9 %)
Demi-vie 16,6 heures
Quelques études cliniques avec l’ertugliflozine
Etude Traitement Variation de
l’HbA1c ( %)1 Variation du
poids (kg)1 Variation de la TAS (mmHg)1 Monothérapie
VERTIS MONO2 52 semaines (n = 461)
Ertugliflozine 5 mg/j Ertugliflozine 15 mg/j Placebo
–0,8 –1,0 –0,2
–3,0 –3,1 –1,0
ND –3,9 –2,2 Traitement combiné
VERTIS SITA3 26 semaines (n = 291)
Ertugliflozine 5 mg/j et sitagliptine 100 mg/j Ertugliflozine 15 mg/j et sitagliptine 100 mg/j Placebo
–1,6 –1,7 –0,4
–2,9 –3,0 –0,9
–2,0 –4,0 + 2,4 Traitement d’appoint
VERTIS MET4 26 semaines (n = 621)
Metformine ≥ 1500 mg/j + ertugliflozine 5 mg/j + ertugliflozine 15 mg/j + placebo
–0,7 –0,9 0,0
–3,0 –2,9 –1,3
–4,4 –5,2 –0,7 VERTIS SU5
52 semaines (n = 1326)
Metformine ≥ 1500 mg/j + ertugliflozine 5 mg/j + ertugliflozine 15 mg/j + glimépiride > 1 mg/j
–0,6 –0,6 –0,7
–3,0 –3,4 + 0,9
–2,2 –3,8 + 1,0 VERTIS FACTORIAL6
52 semaines (n = 1233)
Metformine ≥ 1500 mg/j + ertugliflozine 5 mg/j + ertugliflozine 15 mg/j + sitagliptine 100 mg/j + ertugliflozine 5 mg/j
et sitagliptine 100 mg/j + ertugliflozine 15 mg/j et sitagliptine 100 mg/j
–1,0 –1,1 –1,1 –1,5 –1,5
–2,7 –3,7 –0,7 –2,5 –2,9
–3,9 –3,7 –0,7 –3,4 –3,7
VERTIS RENAL7 Traitement standard (y compris insuline et sulfonylurées)8 52 semaines
(n = 468) + ertugliflozine 5 mg/j
+ ertugliflozine 15 mg/j + placebo
–0,3 –0,4 –0,3
–1,3 –1,4 + 0,5
–2,3 –4,4 –0,9 VERTIS SITA29 Metformine ≥ 1500 mg/j + sitagliptine 100 mg/j
52 semaines
(n = 464) + ertugliflozine 5 mg/j
+ ertugliflozine 15 mg/j + placebo
–0,8 –0,9 –0,1
–3,4 –3,0 –1,3
–3,8 –4,8 –0,9 TAS : tension artérielle systolique ; ND : non disponible
1. Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 26 selon la méthode des moindres carrés. Les résultats de l’étude VERTIS SU sont à 52 semaines.
2. Terra SG, et al. Diabetes Obes Metab 2017 ;19 :721. Après 26 semaines, les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu la metformine. A la semaine 52, les variations moyennes de l’HbA1c par rapport à l’inclusion étaient de -0,9 % avec 5 mg/jour d’ertugliflozine et -1,0 % avec 15 mg/jour.
(Aronson R, et al. Diabetes Obes Metab 2018 Feb 8 [epub]).
3. Miller S, et al. Diabetes Ther 2018 ;9 :253.
4. Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab 2018 ;20 :520.
5. Hollander P, et al. Diabetes Ther 2018 ;9 :193.
6. Pratley RE, et al. Diabetes Obes Metab 2017 Dec 21 (epub).
7. Les patients avaient une maladie rénale chronique au stade 3 (TFGe ≥ 30 et < 60 ml/min/1,73m2). Grunberger G, et al. Diabetes Ther 2018 ;9 :49.
8. L’utilisation de la metformine, de la rosiglitazone ou d’un quelconque inhibiteur du SGLT2 n’était pas autorisée.
9. Dagogo-Jack S, et al. Diabetes Obes Metab 2018 ;20 :530.
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Inhibiteurs du SGLT2 seuls ou en combinaisons
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Inhibiteurs du SGLT2
Canagliflozine
Invokana et autre – CH, B ; non commer- cialisé – F
Comprimés pelliculés à 100 et
300 mg 100-300 mg PO 1 ×/jour2-4 – 67.55
(58.74) 60.93
Dapagliflozine
Forxiga – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à : CH : 5 et 10 mg B : 10 mg
CH : 5-10 mg PO 1 ×/jour4,5
B : 10 mg PO 1 ×/jour4,5 – 74.45 (64.75) 49.16
Empagliflozine
Jardiance – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à : CH : 10 mg
B : 10 et 25 mg
CH : 10 mg PO 1 ×/jour2,4
B : 10-25 mg PO 1 ×/jour2,4 – 74.20 (64.52) 49.36
Ertugliflozine
Steglatro – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés pelliculés à 5 et 15 mg 5-15 mg PO 1 ×/jour4,6 – – – Combinaisons d’un inhibiteur du SGLT2 et de metformine
Canagliflozine/metformine
Vokanamet – CH, B ; non commercialisé – F Comprimés pelliculés à 50/850,
150/850, 50/1000 et 150/1000 mg 50/850/-150/850 mg PO 2 ×/jour7-9 – 69.00 (52.17) 60.93 Invokamet XR – USA ; non commercialisé
dans cette forme galénique – F, CH, B Comprimés à libération prolongée à 50/500, 50/1000, 150/500 et 150/1000 mg
100/1000-300/1000 mg PO 1 ×/jour4,7-9 – – –
Dapagliflozine/metformine
Xigduo – B ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH
Comprimés pelliculés à 5/850 et
50/1000 mg 5/850-5/1000 mg PO 2 ×/jour4,7,8,10 – – 45.88
Xigduo XR – CH ; non commercialisé dans
cette forme galénique – F, B Comprimés pelliculés à libération prolongée à 5/500, 5/1000, 10/500 et 10/1000 mg
5/500-10/1000 mg PO 1 ×/jour4,7,8,10 – 49.40
(42.95) –
Empagliflozine/metformine Jardiance MET- CH ; Synjardy – B ; non commercialisé – F
Comprimés pelliculés à : CH : 5/500, 5/1000, 12,5/500 et 12,5/1000 mg
B : 5/850, 12,5/850, 5/1000 et 12,5/1000 mg
CH : 5/500- 12,5/1000 mg PO 2 ×/jour7-9
B : 5/850-12,5/1000 mg PO 2 ×/jour7-9 – 78.40 (68.17) 49.36
Synjardy XR – USA ; non commercialisé
dans cette association – F, CH, B Comprimés à libération prolongée à 5/1000, 10/1000, 12.5/1000 et 25/1000 mg
10/1000-25/1000 mg PO 1 ×/jour7-9 – – –
Ertugliflozine/metformine
Segluromet – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Comprimés pelliculés à 2,5/500,
2,5/1000, 7,5/500 et 7,5/1000 mg 2,5/500-7,5/500 mg PO 2 ×/jour6-8 – – –
Combinaisons d’un inhibiteur du SGLT2 et d’un inhibiteur de la DPP-4 Dapagliflozine/saxagliptine
Qtern – CH ; non commercialisé dans cette association – B ; non commercialisé -F
Comprimés pelliculés à 10/5 mg 10/5 mg PO 1 ×/jour4,11 – 117.25 (101.97) –
Empagliflozine/linagliptine
Glyxambi – CH ; non commercialisé – F, B Comprimés pelliculés à 10/5 et
25/5 mg 10/5-25/5 mg PO 1 ×/jour2,4 – 109.40
(95.13) –
Ertugliflozine/sitagliptine
Steglujan – USA ; non commercialisé dans cette association – F, CH, B
Comprimés pelliculés à 5/100 et
15/100 mg 5/100-15/100 mg PO 1 ×/jour4,6 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
2. Le traitement ne doit pas être commencé chez les patients avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m2 et il est contre-indiqué chez ceux avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m2. 3. La posologie est de 100 mg PO 1 ×/jour chez les patients avec un TFGe entre 45 et < 60 ml/1,73 m2.
4. Pour éviter une nycturie, il est recommandé de prendre les inhibiteurs du SGLT2 le matin.
5. Le traitement ne doit pas être commencé chez des patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 et il est contre-indiqué chez ceux avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m2. 6. Le traitement ne doit pas être commencé chez des patients avec un TFGe entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m2 et il est contre-indiqué chez ceux avec un TFGe
< 30 ml/min/1,73 m2.
7. La posologie initiale est fonction du traitement courant du patient.
8. La dose quotidienne maximale de la metformine est de 2000 mg. La metformine ne doit pas être administrée pendant 48 heures après un examen d’image- rie avec produit de contraste iodé chez les patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ou qui ont des antécédents d’hépatopathie, d’alcoolisme ou d’insuffi- sance cardiaque, ainsi que chez qui reçoivent un produit de contraste intra-artériel. Le TFGe doit être à nouveau estimé avant de reprendre le traitement.
9. Contre-indiqué chez les patients avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m2. 10. Contre-indiqué chez les patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m2.
11. Le traitement ne doit pas être commencé chez les patients avec un TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 et il est contre-indiqué chez ceux avec un TFGe < 45 ml/min/1,73 m2.
87 INHIBITEURS DU SGLT2 – Les inhibiteurs du SGLT2 diminuent la
réabsorption rénale du glucose et en augmentent l’excrétion uri- naire, ce qui abaisse les glycémies à jeun et postprandiale. Utilisés en monothérapie ou en plus d’autres médicaments, ils diminuent l’HbA1c de 0,5 à 1 %. Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent aussi la ten- sion artérielle systolique de 3 à 6 mmHg et ont été associés à une perte pondérale moyenne de 0,1 à 4 kg.1 L’empagliflozine (Jar- diance – CH, B ; non commercialisé – F), un autre inhibiteur d SGLT2, est homologuée par la FDA pour réduire le risque de décès d’origine cardiovasculaire chez les adultes présentant à la fois un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire.2
ESSAIS CLINIQUES – Les résultats d’une série d’études cliniques avec l’ertugliflozine sont résumés dans le tableau ci-dessus. Les issues sont similaires à celles rapportées précédemment avec la ca- nagliflozine (Invokana – CH, B ; non commercialisé – F), la dapagliflo- zine (Forxiga – CH, B ; non commercialisé – F) et l’empagliflozine.3-5 Dans l’étude VERTIS RENAL, l’ertugliflozine ne s’est pas montrée plus efficace que le placebo pour abaisser le taux d’HbA1c chez les patients atteints de néphropathie chronique de stade 3.
EFFETS INDÉSIRABLES – Des hypoglycémies se produisent rare- ment lors de l’utilisation d’un inhibiteur du SGLT2 en monothérapie ou en combinaison avec un inhibiteur de la DDP-4, à moins que le patient ne reçoive aussi un autre antihyperglycémiant. Les inhibi- teurs du SGLT2, y compris l’ertugliflozine, ont été associés à des in- fections fongiques génitales et peut-être à des infections urinaires récidivantes.
Ces médicaments augmentent l’excrétion du sodium et peuvent pro- voquer une hypovolémie, une déshydratation et des atteintes rénales aiguës.6 Ils peuvent également induire une acidocétose, principale- ment chez les patients avec un diabète de type 1.7,8
Dans les études cliniques, l’ertugliflozine a été associée à l’amputa- tion d’un membre inférieur chez 0,2 % des patients recevant une dose de 5 mg et 0,5 % de ceux traités avec 15 mg. La canagliflozine a été associée à un risque deux fois plus élevé d’amputation d’un membre inférieur chez les patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire ou à risque de développer une telle maladie.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – L’utilisation concomi- tante de l’ertugliflozine et d’une insuline ou d’un sécrétagogue de l’insuline peut augmenter le risque d’hypoglycémie ; il pourrait être nécessaire de réduire la dose d’insuline.
GROSSESSE ET LACTATION – L’ertugliflozine n’a pas été étudiée chez les femmes enceintes. Des dilatations du bassinet et des tu- bules rénaux ainsi qu’une minéralisation rénale se sont produites chez des rates portantes ayant reçu 13 fois la dose clinique maxi- male. Des effets indésirables sur le développement du fœtus ont aussi été observés dans les études animales. La monographie de
l’ertugliflozine indique que son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse n’est pas recommandée.
Il n’existe pas de données relatives à la présence d’ertugliflozine dans le lait maternel, ni à ses effets sur le nouveau-né allaité ou la production du lait. L’ertugliflozine a été détectée dans le lait de rates.
Son utilisation n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose initiale recom- mandée d’ertugliflozine est de 5 mg une fois par jour, le matin avec ou sans nourriture ; la posologie peut être augmentée jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. La dose initiale de la combinaison ertugli- flozine/metformine est basée sur le traitement courant du patient ; le dosage maximum est de 7,5/1000 mg deux fois par jour avec de la nourriture. La dose initiale recommandée de la combinaison ertugli- flozine/sitagliptine est de 5/100 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture ; la dose quotidienne maximale est de 15/100 mg.
L’ertugliflozine seule ou en combinaison avec la metformine ou la si- tagliptine ne doit pas être commencée chez des patients avec un TFGe entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m2 et est contre-indiquée chez ceux avec un TFGe < 30 ml/min/1,73 m2.
CONCLUSION – L’ertugliflozine, un inhibiteur du SGLT2, seule ou en combinaison avec la metformine ou la sitagliptine diminue l’HbA1c, le poids et la tension artérielle systolique chez les patients avec un diabète de type 2. Son efficacité et sa sécurité d’emploi semblent similaires à celles des autres inhibiteurs du SGLT2, mais il n’existe pas de comparaison directe. Seule l’empagliflozine est approuvée par la FDA pour réduire le risque de décès d’origine cardiovasculaire chez les patients avec un diabète de type 2 et une maladie cardiovas- culaire. La sécurité d’emploi à long terme des inhibiteurs du SGLT2 est inconnue.
Références
1. Médicaments pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2017;39:23.
2. Effets cardiovasculaires de quelques médicaments antidiabétiques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:148.
3. Canagliflozine pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2013;35;45.
4. Dapagliflozine pour traiter le diabète de type 2. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2014;36:21.
5. Empagliflozine pour traiter le diabète. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2014;36:113.
6. Inhibiteurs du SGLT2 et fonction rénale. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2016;38:105.
7. En bref: acidocétose avec les inhibiteurs du SGLT2. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:107.
8. Peters AL,et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015;38:1687.
Glycopyrronium en nébulisation pour traiter la BPCO
La FDA des Etats-Unis a approuvé une solution pour inhalation de glycopyrronium (Lonhala Magnair – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un antimuscarinique à longue durée d’action (AMLA), pour le traitement d’entretien de la bronchopneumopathie chronique obs- tructive (BPCO). La nouvelle formulation s’administre au moyen d’un nébuliseur électronique à main portable. Le glycopyrronium est aussi disponible en inhalateur de poudre sèche, seul (Seebri Breezhaler – F, CH, B) ou en combinaison avec l’indacatérol (Ultibro Breezhaler – F, CH, B), et en inhalateur-doseur en combinaison avec le formotérol (Bevespi Aerosphere – USA ; non commercialisé – F, CH, B).1 Lonhala Magnair est le premier AMLA en nébulisation dispo- nible aux Etats-Unis.
ESSAIS CLINIQUES – L’efficacité du glycopyrronium en nébulisa- tion a été évaluée dans deux études de 12 semaines (GOLDEN 3 et 4) portant sur un total de 1294 patients avec une BPCO modérée à très sévère qui ont été randomisés pour recevoir 25 ou 50 µg de glycopyr- ronium ou un placebo deux fois par jour.2 Par rapport à l’inclusion, la variation du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) lors de l’effet minimum (through), le critère de jugement primaire, ajustée par rapport au placebo, a été de 0,096 et 0,081 litre avec la dose de 25 µg de glycopyrronium et de 0,104 et 0,074 litre avec celle de 50 µg ; ces augmentations étaient toutes statistiquement significatives.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fréquem- ment rapportés lors des études cliniques avec la solution de glyco- pyrronium en inhalation ont été une dyspnée et des infections urinaires. Dans une étude ouverte de 48 semaines pour évaluer la sécurité d’emploi, les effets indésirables les plus souvent rapportés lors de l’utilisation de la solution de glycopyrronium en inhalation ont été une aggravation de la BPCO (16,6 vs 20,2 % avec la poudre de tio- tropium pour inhalation) et la toux (11,8 vs 5,6 % avec le tiotropium).
Davantage de patients ayant reçu la solution de glycopyrronium pour inhalation ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable, principalement la toux, en comparaison de ceux qui recevaient le tio- tropium (10,2 vs 2,8 %).3 La biodisponibilité du glycopyrronium est minime et il est peu probable que des effets indésirables anticholi- nergiques généraux se produisent lorsque le médicament est inhalé.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Lonhala Magnair est disponible en trousse de démarrage, comprenant un système de né- bulisation Magnair avec un sac de transport et 60 flacons de doses unitaires de glycopyrronium, et en trousse de rechange comprenant un dispositif de recharge Magnair et 60 flacons de doses unitaires.
Le dosage recommandé de la solution de glycopyrronium pour inha- lation est de 25 µg (un flacon) deux fois par jour sur une période de 2-3 minutes en utilisant le nébuliseur Magnair. Pendant le traitement, les patients doivent respirer normalement à travers l’embout buccal.
Il faut nettoyer le nébuliseur après chaque utilisation pour éviter les bouchons. Aux Etats-Unis, le coût pour 30 jours de traitement avec Lonhala Magnair est de 1132,80 USD, comparé à 394,20 USD pour Seebri Neohaler.4
