DÉFICIT EN INSULINE ET HYPERSÉCRÉTION DE GLUCAGON AU COURS DU DIABÈTE DE TYPE 2. MÉCANISMES ET CONSÉQUENCES THÉRAPEUTIQUES

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DÉFICIT EN INSULINE ET HYPERSÉCRÉTION DE GLUCAGON AU COURS DU DIABÈTE DE TYPE 2.

MÉCANISMES ET CONSÉQUENCES THÉRAPEUTIQUES

parCharles THIVOLET (Lyon)

Le diabète de type 2 est une maladie complexe où interviennent à la fois des facteurs génétiques et environnementaux. Dans tous les cas, un déficit plus ou moins important de l’insulino-sécrétion est constaté. De plus, l’aug- mentation des taux de glucagon aggrave l’hyperglycémie notamment en période post-prandiale. L’abord de la maladie en tant que résultant d’une anomalie bi-hormonale, et l’apparition de nouvelles thérapeutiques comme les analogues du GLP-1 ou les inhibiteurs de la DPP-IV permet de rediscuter des stratégies thérapeutiques.

Mots-clé : diabète type 2, cellule béta, insuline, glucagon, incrétines

INTRODUCTION

La physiopathologie du diabète de type 2 correspond à une production d’insuline insuffisante par les cellules béta face à l’augmentation des besoins liée à l’insulino-résis- tance des tissus périphériques. À ce titre, l’UKPDS à révélé que, quelque soit le type d’interventions, c’est-à-dire le régime, l’insuline, le chlorpropamide, le glibenclamide ou la metformine, cette perte de fonction était inexorable et évolutive (1). Même si l’évaluation de la masse et/ou fonction des cellules béta in vivo reste imprécise, il est admis que la fonction des cellules béta au moment du diagnostic ne représente que 50

% de la fonction normale (2). Cette perte de fonction doit certainement débuter plusieurs années avant le diagnostic clinique et s’aggrave avec l’augmentation des niveaux glycémiques. Ces données physio-pathologiques ont mis l’accent thérapeutique sur l’insuline en optimisant et/ou en remplaçant sa sécrétion défaillante, tout en cher- chant à améliorer son action périphérique. Deux concepts ont fait élargir notre vision de la maladie : tout d’abord la mise en évidence de la contribution des périodes post- prandiales dans le déséquilibre initial du diabétique de type 2 (3), et d’autre part du rôle délétère de l’hypersécrétion de glucagon et des autres perturbations de l’axe

« entéro-insulaire » (4). L’arrivée de nouveaux agents pharmacologiques comme les gliptines et les agonistes du GLP-1 ou de son récepteur permettent un nouvel éclai- rage sur l’ensemble des acteurs hormonaux impliqués. Ces nouveaux agents agissent en partie en réduisant la sécrétion de glucagon. C’est donc une opportunité de revoir les conditions de la théorie bi-hormonale de régulation glycémique proposée par Unger et Orci il y a quelques années (5).

INTERACTIONS ENDOCRINES AU SEIN DE L’ILOT

Les îlots de Langerhans du pancréas sont des unités endocrines constituées de quatre types cellulaires principaux : les cellules béta sécrétant l’insuline, les cellules alpha le glucagon, les cellules delta la somatostatine et les cellules produisant le polypeptide

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pancréatique. D’importantes interactions existent entre ces différentes cellules endocrines grâce à des jonctions particulières (gap junctions) et par des effets paracrines.

Dans les îlots des rongeurs, les cellules béta sont majoritaires (60-70 %) et distribuées au centre de l’îlot. Elles s’organisent en amont des cellules non béta par rapport à la microcirculation. Cette distribution suggère que l’insuline a un rôle prépondérant et que le glucagon a une faible action paracrine sur la fonction des cellules béta. Il existe enfin chez le rongeur, une importante hétérogénéité avec des îlots plus riches en cellules à glucagon dans la queue et la région supérieure de la tête du pancréas, probablement en relation avec des particularités anatomiques comme une vascularisation et un drainage exocrine spécifiques (6). Il a été clairement démontré une distribution complètement différente dans les îlots humains. En effet, il n’existe pas de localisation particulière des cellules béta, qui sont réparties dans tout l’îlot et en proportion plus faible que chez les rongeurs (50 %), alors que les cellules à glucagon plus nombreuses, représentent 40 % des cellules endocrines. De plus les cellules béta et non béta sont réparties de façon aléatoire le long des vaisseaux, suggérant que la micro-circulation n’influence pas l’ordre des interactions paracrines, autorisant des communications inter- cellulaires probablement plus importantes (7).

EFFETS DU GLUCOSE SUR L’INSULINE ET LE GLUCAGON

La difficulté pendant longtemps à obtenir un bon dosage RIA de glucagon, la présence de glucagon d’origine intestinale, sa dégradation très rapide, ont retardé les études physiologiques du glucagon et son rôle au cours du diabète. Les données obtenues chez l’animal puis chez l’homme en hyperglycémie, après injection d’insuline ou en situation de jeûne, ont conduit au concept d’un îlot bi-hormonal avec le rôle déterminant de l’insuline lors des conditions d’excès en glucose favorisant le stockage dans le tissu adipeux, le muscle et le foie. Le glucagon était prépondérant en hypoglycémie, en acti- vant la production hépatique de glucose (8), ce qui a été confirmé, par la suite, par les études physiologiques chez l’animal et chez l’homme après infusions de somatostatine (4). Cependant, des concentrations croissantes de glucose peuvent stimuler de façon paradoxale la sécrétion de glucagon, notamment à partir de cellules alpha, isolées (8, 9) ou non (10). Il est important de noter que les cellules alpha ont des canaux ioniques comparables aux cellules béta et expriment Glut-2 et la glucokinase. Le gène du proglucagon code pour différentes hormones, dont le glucagon mais aussi le glucagon-like peptide 1 (GLP-1) et le GLP-2. Alors que le glucagon est produit presque exclusivement par les cellules alpha du pancréas grâce à l’action de la prohormone convertase PC2, le GLP-1 est produit par les cellules L intestinales grâce à l’enzyme convertase PC3. Les mécanismes cellulaires permettant la spécificité d’expression en fonction du type cellulaire impliquent différents facteurs de transcription dans la région promotrice du gène (11). Il reste à mieux comprendre comment l’insuline exerce une régulation différente sur le gène du proglucagon avec une inhibiton de la sécrétion du glucagon dans les cellules alpha et une augmentation de la synthèse de GLP-1 par les cellules L.

LES ANOMALIES ENDOCRINES DU DIABETE 2 L’INSULINE

L’insulino-résistance ne peut expliquer à elle seule l’apparition du diabète 2. Il semble acquis que la survenue d’anomalies fonctionnelles des cellules béta et alpha est une caractéristique constante et évolutive, expliquant l’hyperglycémie (12). Les études pros-

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pectives avec un suivi moyen de 7 ans chez les indiens pimas ont indiqué que dans une population à haut risque, l’altération de la sécrétion d’insuline définie par une baisse du pic précoce d’insulino-sécrétion après glucose intra-veineux, était un élément prédictif de la survenue d’un diabète 2, ceci de façon indépendante à l’obésité ou au degré d’insulino-résistance (13).

Dans une étude récente (14), le nombre moyen d’îlots obtenus après isolement à partir de 14 pancréas de DT2 était plus faible que chez des témoins appariés pour l’age et l’IMC, avec une augmentation à la fois des îlots de petite taille et du nombre de cellules à glucagon. Dans cette étude, la moindre efficacité des îlots de diabé- tiques de type 2 à corriger le diabète de souris immuno-déficientes après transplan- tation, suggère que les anomalies des cellules béta au cours du diabète 2 associent à la fois une réduction de la masse et de la fonction. L’augmentation du ratio pro-insuline/insuline immunoréactive semble fréquente (15, 16). Ceci est en faveur d’une anomalie de la maturation intra-cellulaire de la pro-insuline, biologiquement moins active que l’insuline.

L’importance de la diminution de la masse des cellules béta au cours du diabète 2 reste un sujet de controverse, en l’absence de moyens quantitatifs d’analyse in vivoet du fait du nombre limité d’études. Dans tous les cas, elle est bien moins importante qu’au cours du diabète 1. Une réduction de 25 à 50 % lors d’analyses histo-pathologiques de pancréas de diabétiques de type 2 (17) ne semble pas retrouvée par d’autres équipes (18). Le volume de cellules béta est augmenté chez les sujets obèses, mais diminué en cas de diabète (19). Cette diminution peut être attribuée à une augmentation de l’apoptose et/ou une diminution de la néogénèse à partir de cellules souches d’origine ductale. En l’absence de techniques d’analyses quantitatives in vivo et le nombre limité de pancréas analysés, le concept de diminution de masse de cellules béta repose essentiellement sur les modèles expérimentaux d’animaux diabétiques.

Parmi les nombreux modèles existants, celui du psammomys est intéressant puisqu’il illustre l’importance des facteurs d’environnement dans la diminution de la masse de cellules béta (20). La possibilité dans ce modèle de détecter une apoptose des cellules béta induite par une alimentation riche en glucides et en lipides, réversible par un retour de l’alimentation originale est tout à fait instructive sur l’importance de l’environnement.

Chez l’homme, il est difficile d’apprécier la dynamique du phénomène. Il est, en effet, impossible de savoir si la diminution des cellules béta est précoce, si elle est la consé- quence d’une incapacité à augmenter la masse de cellules matures dans un contexte d’insulino-résistance et d’augmentation des besoins en insuline, ou si elle survient de façon progressive comme le suggèrent les données de l’UKPDS (1).

Parmi les signaux pro-apoptotiques, on distingue :

- le stress du reticulum endoplasmique déclenché par l’augmentation de la biosynthèse d’insuline et l’afflux de protéines (21),

- la production de radicaux libres favorisant le stress oxydant qui interfére avec la diffé- rentiation et/ou la survie des cellules béta comme PDX-1, la voie NFkb et celle des hexosamines (revue générale en 22). Il est possible de noter dans des îlots de patients DT2 une augmentation des marqueurs du stress oxydant (concentrations de nitrotyro- sine et 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine) et des enzymes du stress oxydant (PKC beta 2 et NADPH-oxidase), ainsi qu’une diminution des enzymes anti-radicaux libres et une alté- ration des mitochondries (23).

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Des îlots isolés à partir de pancréas de sujets diabétiques de type 2 présentent des marqueurs d’apoptose, notamment une augmentation de l’expression de caspase 3 et caspase 8. De façon notable, ces anomalies semblent réversibles après incubation avec la metformine, s’accompagnant d’une augmentation du contenu intracellulaire en insuline (24).

Un certain nombre de facteurs expliquent la réduction de fonction et/ou de masse des cellules béta :

- La glucotoxicité,en premier lieu, est un facteur reconnu d’apoptose notamment chez les îlots humains et de psammomys mais pas chez le rat, ce qui suggère l’importance de la génétique. Cette toxicité implique une anomalie progressive et définitive de la production d’insuline et doit être distinguée de l’ « épuisement » cellulaire (25), qui correspond à une déplétion réversible des stocks de granules d’insuline. La survenue d’une apoptose des cellules béta est certainement liée à une action spécifique du glucose (26).

- La lipotoxicité est un autre facteur reconnu d’altération de la fonction béta du fait de la fréquente augmentation des acides gras libres et des modifications de lipopro- téines au cours du diabète 2. Une élévation persistante d’acides gras libre réduit la sécrétion d’insuline de sujets à haut risque génétique de DT2, contrairement au sujet sain (27). La possibilité d’améliorer chez des DT2 la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline et la tolérance au glucose en réduisant sur une semaine les taux d’AGL par un traitement d’acipimox, un analogue de l’acide nicotinique, va contre l’effet lipo- toxique iréversible des AGL sur les cellules béta (28). Par contre, il semble que les effets des AGL soient dépendants des concentrations de glucose (29). Contrairement aux concentrations physiologiques de glucose où les AG sont oxydés par les mitochondries et n’altèrent pas la fonction béta, un excès simultané en glucose et AG entraîne une accumulation de métabolites provenant de l’estérification des AG, ainsi que la production de radicaux libres réduisant la sécrétion d’insuline. Cette donnée semble remise en cause dans une étude récente sur des lignées cellulaires INS1, ou la lipotoxicité semble prépondérante dans les mécanismes du stress du réticulum endoplasmique, surtout en ce qui concerne le palmitate (30).

- Les cytokines pro-inflammatoires et la leptine produites par les cellules adipeuses peuvent affecter les cellules béta. L’obésité et le diabète ont en commun la sécrétion de leptine, de TNF-alpha, d’IL-6 et d’anti-récepteur de l’IL-1. Alors que la leptine favorise l’apoptose des cellules béta, le TNF-alpha et l’IL-6 modulent la survie cellulaire. Une augmentation de production de cytokines pro-inflammatoires des macro- phages et des cellules endothéliales du tissu adipeux intervient probablement. La survenue d’un mécanisme similaire dans les îlots permettrait d’établir un schéma physio- pathologique identique avec le diabète 1. Les cellules apoptotiques peuvent activer la réponse immunitaire (31) et mobiliser des cellules T autoréactives aggravant la destruc- tion des cellules béta de façon analogue avec les mécanismes en cause au cours du diabéte 1.

- Les dépôts amyloïdes sont présents dans 90 % des diabétiques contre 10-13 % des sujets normaux (19). L’islet amyloid popypeptide (IAPP) est co-sécrété avec l’insuline.

Des souris transgéniques exprimant l’IAPP humaine dans les cellules béta développent un diabète en cas d’obésité avec une diminution de la masse en cellules béta (32).

Toutefois, le rôle directement pathogène de ces agrégats est remis en cause et son carac- tère secondaire en rapport avec les anomalies de maturation de la pro-insuline, plutôt privilégié (33).

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- La prédisposition génétique.Dans les populations caucasiennes, il semble que l’anomalie de sécrétion d’insuline soit expliquée en grande partie par des particularités géné- tiques, alors que l’insulino-résistance résulte de facteurs acquis comme le développe- ment de l’obésité ou le vieillissement (12). Des anomalies de la pulsatilité de l’insuline ont été constatées chez des apparentés du premier degré non diabétiques, ce qui est un argument en faveur du rôle de la génétique par rapport à la gluco-lipotoxicité sur les cellules béta (34). Récemment, des variants du gène TCF7L2 ont été retrouvés dans différentes populations de diabétiques conférant un risque important de diabète dans les populations à risque (35). Il est intéressant de noter que TCF7 est exprimé par les cellules béta et est impliqué dans le contrôle de la sécrétion d’insuline (36). Lors de l’étude DPP (Diabetes Prevention Program), l’incidence du diabète 2 était corrélée avec l’allèle T du microsatellite rs7903146 situé dans l’intron 3 du gène transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) (37). Même s’il existe d’importants arguments pour penser que TCF7 est le chaînon manquant pour expliquer le déficit en insuline au cours du diabète 2, les hypothèses avancées comme l’augmentation de l’apoptose des cellules béta, le blocage de l’action du GLP-1 ou la diminution du nombre de cellules béta matures (38) restent à confirmer.

Il est important de constater qu’il existe plusieurs éléments en faveur du caractère réversible des anomalies fonctionnelles de la cellule béta. En effet, l’infusion nocturne de GLP-1 chez les DT2 améliore la réponse d’insuline au cours d’un clamp hypergly- cémique (39). De même, 6 mois de rosiglitazone chez des patients en échec d’une bithé- rapie sulfamides-metformine permettent de corriger la première phase de sécrétion d’insuline (40). Ces résultats soulignent le caractère réversible des altérations fonctionnelles. Cet aspect concerne en premier lieu les patients de découverte récente (41).

LE GLUCAGON

Les études in vivoainsi que lors de stimulation par infusion d’arginine, d’acides aminés ou après un repas riche en hydrates de carbone ont révélé des taux de glucagon plus importants chez les diabétiques de type 2 et souligne l’importance du glucagon dans l’hyperglycémie post-prandiale (41, 42, 43). Il est encore difficile de savoir si la réponse paradoxale des cellules alpha résulte d’une altération de la sensibilité au glucose ou d’une résistance à l’insuline. Sachant que l’insuline produite localement est un élément clé de régulation de la sécrétion de glucagon (44, 45), il est probable que la plupart des anomalies constatées soient secondaires. Chez les diabétiques de type 2, il existe une corrélation entre le degré de l’hyperglycémie à jeun et la production hépatique de glucose, en rapport avec une augmentation de la néoglucogénèse. Toutefois, d’autres facteurs en dehors du glucagon peuvent contribuer à cette production hépatique de glucose comme les acides gras oxydés et la résistance à l’insuline.

LES INCRÉTINES ET L’AXE ENTÉRO-INSULAIRE

L’effet incrétine correspond à l’augmentation de sécrétion d’insuline en réponse à une charge orale en glucose, par rapport à la même quantité de glucose administrée par voie veineuse à niveaux glycémiques équivalents (46). Cet effet physiologique implique la sécrétion de deux peptides, le Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1) et le Glucose- dependent Insulinotropic Peptide (GIP). L’effet incrétine permet le maintien de l’ho- méostasie glucidique en stimulant la sécrétion d’insuline après un repas, limitant ainsi l’hyperglycémie post-prandiale (47). L’effet incrétine au cours du diabète 2 est diminué.

Alors que les taux de GIP des diabétiques de type 2 en situation post-prandiale appa- raissent normaux, il existe une diminution des taux de GLP-1 (48). Parmi les expli-

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cations potentielles, on retient une diminution de la vidange gastrique chez les diabé- tiques de type 2 qui pourrait augmenter l’absorption au niveau du grêle proximal et donc réduire la quantité de substrat absorbé au niveau distal, où les cellules L sécré- tant le GLP-1 sont les plus fréquentes. Inversement, l’usage des inhibiteurs des alpha- glucosidases augmente l’apport de carbohydrates au niveau distal et augmente la sécré- tion de GLP-1 (49). Alors que l’infusion de GIP chez des diabétiques de type 2 n’a pas d’effets, le GLP-1 reste actif ce qui a permis l’essor de nouveaux agents pharmacologiques. Toutefois, dans certains modèles expérimentaux comme le diabète après pancréactectomie partielle chez le rat, le diabète de la souris db/db, ainsi que lors d’incubation d’îlots de rat avec du glucose, il a été démontré une diminution d’expression du récepteur du GLP-1 et du GIP (51, 52). Il a été suggéré que l’hyperglycémie pourrait avoir une action délétère sur la fonction béta par la voie de la PKC notamment l’isoforme PKCalpha qui pourrait inactiver le GLP1-R en le phosphorylant (53). De façon intéressante, l’invalidation chez la souris du gène codant pour le GLP1-R ou la proconvertase PC1/3, n’empêche pas le développement normal des cellules béta, suggé- rant que même si le GLP-1 est important, il n’est pas indispensable au développement normal des îlots.

LES INTERVENTIONS THÉRAPEUTIQUES

Il est intéressant de revoir les différentes actions thérapeutiques au cours du diabète 2 à la lumière d’une action préférentielle sur les cellules béta et/ou alpha.

L’INSULINO-THÉRAPIE PRÉCOCE

Un contrôle métabolique optimal est capable de prévenir la défaillance des cellules béta. Certaines études rapportent l’intérêt d’un traitement intensifié précoce de quelques semaines par multi-injections d’insuline ou pompe à insuline. Dans une étude pilote chez 16 patients (54), les sujets les moins insulino-résistants, c’est-à-dire ceux qui nécessitaient le moins d’insuline pour obtenir une normoglycémie à la fin du traitement intensif, avaient une meilleure stabilité glycémique à un an sous régime seul ou sous traitement anti-diabétique oral. Ces effets bénéfiques ont été rattachés à une réduction de la gluco-lipotoxicité sur les cellules béta et de l’apoptose. Ce résultat semble confirmé dans une étude récente avec un plus grand nombre de patients (55).

Les patients ayant reçu de l’insuline de façon temporaire mais sur un mode intensifié, présentaient un an plus tard une amélioration du HOMA B, de la phase précoce de sécrétion d’insuline et une réduction des taux de pro-insuline. Ces résultats s’opposent à ceux obtenus avec l’UKPDS et une insulino-thérapie chronique, avec une défaillance progressive de la fonction des cellules béta et une remontée des taux d’HbA1C après un bénéfice initial (56). On peut faire l’hypothèse d’une moindre prise de poids avec un traitement de courte durée. Toutefois, il n’est pas possible de comparer les études du fait d’une différence de durée de suivi et plusieurs études ont rapporté des bénéfices très transitoires (57). En résumé, même si le concept d’insuline intensifiée précoce et transitoire est intéressant, il reste imparfait. Il est de plus difficilement applicable à la majorité des diabétiques de type 2 de découverte récente.

LA MODULATION DES CANAUX K+ ATP SENSIBLES

Certaine études in vitro sur des îlots humains et de rongeurs ont rapporté que les sulfonylurées comme le Glibenclamide favorisaient l’apoptose Ca2+ dépendante des cellules béta, suite à la fermeture des canaux K+ et l’augmentation de l’influx intra- cellulaire de Ca2+, et que cet effet était dose et durée d’exposition- dépendant (58).

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Il est intéressant de noter dans cette étude que le répaglinide n’augmentait pas le nombre de cellules apoptotiques. Même si ce type d’études in vitrosuggère d’utiliser des insulino-sécrétagogues à demi-vie courte comme les glinides, il n’existe pas d’études in vivo permettant de comparer l’évolution de la masse des cellules béta en fonction des différents produits. De plus, la masse de cellules fonctionnelles qui est la résultante de la néogénèse, de la prolifération et de l’apoptose cellulaire, ne peut être actuellement quantifiée in vivo. À l’inverse, les agents ouvrant les canaux K+ protègent les cellules béta. En augmentant la polarisation, ils préviennent la libération d’insuline même en présence de glucose, induisent une « mise au repos » et une protection des cellules béta. Cela s’accompagne d’une augmentation des stocks d’insuline, de la normalisation du profil sécrétoire pulsatile.

De nombreux travaux avec le diazoxide ont démontré des effets bénéfiques chez l’animal à la fois in vivo et in vitro. Chez l’homme, le bénéfice semble moins marqué et semble plutôt observé en association avec l’insuline (60). À partir d’îlots humains cultivés en présence de 2g/l de glucose, une stimulation aigue des canaux K+ par un agent spécifique le NN414, réduisait de 90 % la sécrétion d’insuline ainsi que celle de glucagon. Ce traitement permettait de prévenir la perte des granules d’insuline observée en cas d’hyperstimulation, prévenait la désensibilisation des cellules béta par le glucose et maintenait une réponse pulsatile d’insuline au glucose lorsque les îlots étaient étudiés en périfusion (61).

LES TRAITEMENTS ANTI-APOPTOTIQUES

L’aminoguanidine agit en tant qu’agent anti-oxydant in vivo dans des modèles de diabète expérimental et prévient la formation de radicaux libres et la peroxydation lipi- dique (62). À fortes doses, l’aminoguanidine inhibe la Nitric oxyde synthase induc- tible (iNOS) et réduit l’accumulation de radicaux libres responsables de l’apoptose des cellules béta. Toutefois, ce produit ne prévient pas l’apoptose des cellules béta du psammomys (63). Sachant que les radicaux libres favorisent l’accumulation intra-cellulaire de produits avancés de glycation (AGE), la constatation d’une réduction des compli- cations de micro-angiopathie dans les modèles animaux était très encourageant.

Malheureusement, l’utilisation de l’aminoguanidine chez l’homme est compromise par de multiples effets secondaires et l’ajout de vitamines anti-oxydantes n’a pas démontré de bénéfices métaboliques.

À l’occasion de traitement par glitazones le plus souvent en association avec la metformine, l’amélioration de la sensibilité à l’insuline et de la captation du glucose améliore le contrôle glycémique. La baisse de la glycémie et des taux d’acides gras circu- lants, réduit la gluco-lipotoxicité sur les cellules béta et maintien la masse de cellules béta.

Plusieurs éléments laisser aussi penser à des effets directs des glitazones sur les cellules béta. Dans le modèle du rat diabétique obèse ZDF, la rosiglitazone prévient la réduc- tion de la sécrétion d’insuline par le TNF-alpha, diminue le contenu des cellules béta en triglycérides et réduit le nombre de cellules apoptotiques (64). Ces résultats ont été retrouvés avec la pioglitazone (65).

Des effets bénéfiques anti-apoptotiques ont été rapportés in vitro à partir d’îlots humains incubés en présence de glucose ou d’acides gras et de glitazones en normali- sant la voie des caspases (66, 67, 68). La rosiglitazone est capable de rétablir la phase précoce de la sécrétion d’insuline et prévenir le diabète chez des sujets intolérants au glucose au cours de l’étude DREAM (69) en favorisant le retour à la normoglycémie,

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et améliore la fonction des cellules béta après échec d’une bithérapie glimepiride- metformine (40). In vivochez des diabétiques de type 2, un traitement de 13 semaines de rosiglitazone a permis de rétablir la pulsatilité normale de l’insulinémie en réponse au glucose (70).

LES INCRÉTINES

L’obtention d’analogues des incrétines en augmentant la demi-vie du GLP-1 soit par site de clivage de l’enzyme DPP-IV avec un analogue du récepteur (exenatide) soit par la conjugaison à l’albumine (liraglutide), ainsi que les inhibiteurs de l’enzyme DPP-IV augmentant les taux de GLP-1 endogène ont relancé l’intérêt pour ces molécules. Chez l’homme, les agonistes du GLP-1 ou les agonistes du récepteur du GLP-1 augmentent la sécrétion d’insuline, réduisent la sécrétion de glucagon, Les études in vivo à la fois chez l’homme et l’animal ont démontré des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique de l’administration chronique de GLP-1 ou de ses agonistes ainsi que d’Exen- dine 4, un agoniste du récepteur du GLP-1. Chez l’animal, il a été noté une augmentation de la masse des cellules béta en plus de l’amélioration de la sécrétion d’insuline.

La capacité du GLP-1 à réguler l’expression de PDX-1 laisse suggérer que le GLP-1 favorise la différentiation et la croissance des cellules béta. Les études in vitroavec des îlots humains indiquent que le GLP-1 maintient la structure tridimensionnelle des îlots et augmente le niveau d’expression de bcl-2 et diminue la forme active de caspase 3 (70). L’incubation d’îlots de diabétiques 2 avec de l’exendine 4, augmente l’expression des gènes pour l’insuline, la glucokinase, le PDX-1, et augmente le nombre de cellules Ki57+ (71). Dans le cadre d’une méta-analyse de 29 essais cliniques évaluant l’intérêt chez les diabétiques de type 2 des agonistes du GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-IV, on peut conclure à un effet hypoglycémiant tout en en réduisant le risque d’hypoglycémies par rapport aux sulfamides et à l’insuline, et avec une moindre prise de poids en ce qui concerne les agonistes du GLP-1 (72). Toutefois, il faut remarquer que le suivi dans ces études n’excède pas 30 semaines ce qui pose le problème de l’ef- ficacité et de la tolérance sur le long terme.

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Au total, la meilleure connaissance des mécanismes endocriniens au cours du diabète 2 permet de revoir les décisions thérapeutiques pour des patients où la contribution respective du déficit en insuline, de la résistance à l’insuline et de l’hypersé- crétion de glucagon peut être très variable. Le positionnement de chaque type de molé- cule actuellement disponible apparaît donc critique dans l’histoire naturelle de la perte de fonction de la cellule béta. L’arrivée des incrétines renforçant l’arsenal thérapeu- tique, rend encore plus urgent une telle dissection afin de pouvoir répondre le plus vite possible aux objectifs d’équilibre glycémique. Malgré des arguments expérimentaux encourageants, des études cliniques de longue durée évaluant la tolérance et l’évolu- tion de la fonction et/ou de la masse des cellules béta lors de ces nouveaux traitements sont nécessaires.

Service d’Endocrinologie, Diabète, Nutrition Groupement Hospitalier Edouard Herriot, 69437 Lyon - France

Adresse pour la correspondance : Professeur Charles Thivolet, adresse ci-dessus.

E-mail :charles.thivolet@chu-lyon.fr

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INSULIN DEFICIT AND GLUCAGON EXCESS IN TYPE 2 DIABETES.

MECHANISMS AND THERAPEUTIC CONSEQUENCES byCharles THIVOLET (Lyon, France)

Service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques - Hôpitaux Universitaires 1, place de L’Hôpital - 67091 Strasbourg Cedex

ABSTRACT

Type 2 diabetes is a complex disease involving genetic as well as environ- mental factors. In type 2 diabetes a deficit in the secretion of insulin of variable intensity is observed most of the time. In addition, an increase in the levels of glucagon worsens the hyperglycemia, especially after the meals.

The management of type 2 diabetes has to take into account this dual hormonal abnormality. Moreover, the availability of new medications such as the GLP-1 analogs or the DPP-IV inhibitors allows for new therapeutic stra- tegies.

Key words : type 2 diabetes, beta cell, insulin, glucagons, incretins

B I B L I O G R A P H I E

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