Activité physique et diabète de type 2

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 4 - avril 2016 92

d o s s i e r d o s s i e r

MHDN et sport

Activité physique et diabète de type 2

Physical activity and type 2 diabetes

Patrice Flore ^{1, 2, 3} , Anna Borowik ^{1, 2, 3} , Hervé Dubouchaud ^{4, 5}

1 Université Grenoble

Alpes, Laboratoire HP2, Grenoble.

2 INSERM U1042,

Grenoble.

3 Unité fonctionnelle de

recherche sur l’exercice, CHU de Grenoble, Hôpital Sud.

4 Université Grenoble

Alpes, Laboratoire LBFA, Grenoble.

5 INSERM U1055,

Grenoble.

Poin ts for ts Highligh ts

» L’activité physique (AP) régulière (une séance toutes les 48 à 72 heures) fait partie intégrante du traitement du diabète de type 2 en complément des mesures diététiques et des traitements.

» L’AP diminue la résistance à l’insuline, car elle améliore la circulation, l’oxydation lipidique et diminue la lipotoxicité, l’infl ammation de bas grade et le stress oxydant associés aux dépôts de graisse ectopique, et pourrait réguler l’autophagie et le stress du réticulum endoplasmique.

» L’AP diminue le risque cardiovasculaire et en particulier la neuropathie cardiaque autonome ainsi que les comorbidités.

» Il n’existe pas de type d’exercice efficace univoque. Des recommandations trop générales imposent d’envisager des programmes individualisés au service du traitement d’anomalies spécifi ques associées au diabète de type 2.

Mots-clés : Diabète de type 2 – Activité physique adaptée – Morbidité cardiométabolique.

Regular physical activity (PA), along with diet and medication, is one of the three cornerstones of type 2 diabetes therapy.

PA decreases insulin resistance through improvements of circulation, lipid oxidation, and decreases in lipotoxicity, low grade infl ammation, and oxidative stress associated with ectopic fat deposits and may regulate autophagy and endoplasmic reticulum stress.

PA decreases cardiovascular risk, particularly cardiac autonomic neuropathy and comorbidities.

There is no single eff ective exercise modality. Since recommandations appear too general, exercise programs should be tailored to correct specific abnormalities linked to type 2 diabetes.

Keywords: Type 2 diabetes – Adapted Physical Activity – Cardiometabolic morbidity.

L e diabète de type 2 (DT2) [90 % des cas] est une cause importante de mortalité précoce, de morbi- dité cardiovasculaire (CV), de cécité, de maladies rénales, neurologiques et d’amputation. Il résulte de la combinaison d’une insulinorésistance (IR) des cellules et d’une compensation inadaptée de la sécrétion d’in- suline. Il est associé à bon nombre d’anomalies physio- pathologiques qui peuvent être en partie corrigées par un exercice musculaire régulier adapté.

Physiopathologie du diabète de type 2

Plusieurs tissus sont impliqués dans le développement de l’IR dont le muscle squelettique (rôle prépondérant compte tenu de sa masse), le foie et le tissu adipeux.

Ils connaissent une accumulation de lipides relevant d’une diminution des capacités oxydatives. Cette accu- mulation, liée à l’association de facteurs génétiques

et environnementaux (suralimentation et inactivité physique) entraîne celle d’acyl-coenzyme A (acyl-CoA) à chaînes longues et de leurs métabolites (diacylgly- cérol, céramides) connus pour altérer la signalisation de l’insuline

.

De plus, un dysfonctionnement mitochondrial d’origine génétique pourrait rendre compte d’une partie de la physiopathologie du DT2, bien que la relation entre acti- vité mitochondriale et IR ne soit pas systématique

. Place de l’infl ammation et du stress oxydatif L’infl ammation de bas grade liée à l’excès de graisse infi ltrée par les macrophages, en particulier dans le tissu adipeux viscéral (hypertrophie adipocytaire), se traduit par la sécrétion de cytokines pro-infl ammatoires qui contribuent à l’IR musculaire

et à une augmentation du risque CV. Un stress oxydatif pouvant résulter de l’inflammation et l’entretenir est également retrouvé dans le DT2. Il peut être amplifié par un

Patrice Flore

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dysfonctionnement mitochondrial et exerce des eff ets délétères directs sur la signalisation insulinique. Il est en partie responsable de la dysfonction endothéliale prédictive du risque CV

.

Un stress du réticulum endoplasmique (altérations des mécanismes de synthèse, maturation des protéines)

étroitement lié à l’infl ammation et au stress oxydatif, ou encore la perturbation de l’autophagie (catabolisme des protéines non fonctionnelles)

liée à une trop grande sédentarité pourraient également faire le lit du DT2.

Dysfonctions endothéliale et microcirculatoire Il existe une relation étroite entre l’IR et la dysfonction endothéliale (limitation de la vasodilatation) résul- tant d’une diminution de la production de monoxyde d’azote (NO) due à l’infl ammation ou à l’excès d’acides gras libres circulants

. La microcirculation est aussi altérée dans le DT2, pouvant à la fois aggraver et expli- quer une partie de l’IR

.

Morbidité cardiaque

La neuropathie cardiaque autonome (NCA) est une com- plication sérieuse (40 % des diabétiques) associée aux complications neurologiques du DT2 et en particulier la neuropathie autonome diabétique. Elle aff ecte surtout le système CV et est associée à une plus grande morta- lité et incidence d’ischémie silencieuse et d’infarctus, participant au développement de la myocardiopathie diabétique

.

Eff ets bénéfi ques de l’activité physique

Eff ets aigus de l’exercice

À l’exercice musculaire (E), l’entrée de glucose musculaire est en grande partie insulino-indépendante (activation de l’AMP kinase en aval du récepteur à l’insuline) et per- siste 24 à 72 heures post-E. Cette voie d’entrée est tout à fait préservée chez le sujet atteint de DT2 (contrairement à la voie insulinodépendante). Un exercice musculaire en dehors des repas peut limiter l’apparition des pics d’hyperglycémie post-prandiaux reconnus comme fac- teurs de complications dans le DT2

.

Eff ets de l’exercice chronique (entraînement) Effets sur l’équilibre glycémique

L’exercice musculaire diminue les glycémies à jeun

et moyennes quotidiennes, ainsi que le nombre d’épi- sodes d’hyperglycémie quotidiens et l’hémoglobine glyquée (HbA1c) [− 0,6 %, idem au traitement par met- formine]

. Cette amélioration est liée à une meilleure insulinosensibilité (+ 30 à 40 % pour un programme de

6 semaines) via l’augmentation de l’activité de protéines impliquées dans le métabolisme du glucose (glycogène synthase,

que soit la nature de l’exercice musculaire (musculation, aérobie). L’exercice musculaire régulier améliore égale- ment la capacité d’oxydation lipidique et diminue l’ac- cumulation des métabolites lipidiques (diacylglycérol, céramides) responsables de l’IR. L’exercice musculaire régulier peut donc agir indirectement sur les facteurs qui entravent la signalisation de l’insuline.

Effets sur le risque cardiovasculaire et la mortalité L’exercice musculaire régulier améliore les facteurs de risque CV et métaboliques

. La diminution de pres- sion artérielle (− 2,2/2,4 mmHg), plus effi cace chez les personnes âgées et lorsque les exercices musculaires sont prolongés, pourrait amoindrir le risque d’événe- ments CV de 11,8 à 25,4 %

. L’amélioration du pro- fi l lipidique est également intéressante en termes de diminution de la mortalité coronarienne, d’événements CV et de la mortalité totale (respectivement − 22 %,

− 21 %, − 9 %).

L’exercice musculaire en endurance améliore en 6 à 15 mois le déséquilibre du système nerveux autonome associé au DT2 avec NCA, mais cet eff et est réversible en 6 semaines.

Effets vasculaires

En plus des facteurs de risque traditionnels, l’hyper- glycémie, l’hyperinsulinémie et le stress oxydatif contribuent aux dommages endothéliaux et sont athé- rogènes. La dysfonction endothéliale est un marqueur précoce et prédictif du risque CV. L’exercice musculaire, aérobie, musculation ou leur combinaison améliore la fonction endothéliale de 2,23 % en 4 semaines

et peut diminuer considérablement l’incidence d’événe- ments CV (− 14 %/1 % d’amélioration).

Microcirculation

L’exercice musculaire chronique peut améliorer la bio- disponibilité du NO et diminuer le stress oxydatif et participer ainsi à l’amélioration de la microcirculation

, contribuant à améliorer l’IR par une plus grande dispo- nibilité de glucose et d’insuline pour le muscle.

Eff et sur les complications du diabète

Les AGE (Advanced Glycated End-products) constituent des marqueurs des complications diabétiques en lien avec l’inflammation et le stress oxydatif. Les récepteurs solubles aux AGE, permettant de limiter l’action délétère des AGE, sont augmentés par l’exercice musculaire d’endurance d’intensité modérée (comme

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la marche) dans le DT2, parallèlement à la diminution de l’infl ammation (protéine C réactive ultrasensible

athéromateux

.

Effets de l’exercice sur le stress du réticulum endoplasmique (SRE) et l’autophagie

L’activation de PPARβ/δ est susceptible de moduler le SRE chez le rongeur et dans des myotubes humains et murins exposés à un milieu riche en lipides

via l’activation de l’AMP kinase. L’exercice musculaire, par ses eff ets activateurs de l’AMP kinase, pourrait moduler le SRE dans le DT2. Par ailleurs, l’exercice musculaire aigu induit l’autophagie. Son blocage (souris mutées knock-in BCL2 AAA) entraîne une diminution de l’endurance et une perturbation du métabolisme glucidique. De plus, on note une perte des effets protecteurs de l’exercice musculaire au long cours sur la tolérance au glucose chez ces souris

. Ces résultats démontrent l’implication de l’autophagie dans les eff ets bénéfi ques de l’exercice musculaire chronique sur l’insulinosensibilité.

Effets de l’exercice sur la biogenèse et l’activité mitochondriale

Il existe un parallèle entre l’augmentation de bioge- nèse mitochondriale et l’amélioration de sensibilité à l’insuline induites par l’exercice musculaire. Dans le DT2 précoce, la voie PGC-1α/mitofusin-2 est désactivée au repos et n’est pas activée par l’exercice musculaire, alors qu’elle l’est dans un groupe d’obèses non DT2

. Les sujets DT2 semblent donc moins répondeurs à l’exercice musculaire que les sujets obèses.

Quelles modalités d’exercice ?

De manière générale, on recommande un entraînement tous les 2 jours

.

Exercice aérobie

Bien que l’intensité de l’exercice musculaire soit associée à la diminution de HbA1c, le volume d’AP mais surtout la fréquence (− 0,39 % pour chaque séance supplémen- taire hebdomadaire) sont importants

. Compte tenu

de l’altération de l’oxydation lipidique observée dans le DT2, un entraînement continu prolongé individua- lisé, à l’intensité correspondant au taux d’oxydation maximal lipidique (LIPOXmax) stimule l’oxydation des triglycérides musculaires dont l’accumulation contribue au développement de l’IR

. Par ailleurs, des pro- grammes par intervalles de haute intensité (HIT) ont été adaptés aux sujets atteints de DT2 pour faire face au manque de temps souvent invoqué comme barrière à l’engagement à l’AP régulière. Les études concernant ces programmes d’exercice musculaire plus ludiques sont prometteuses bien que les résultats ne soient pas systématiquement comparés à ceux obtenus avec les programmes recommandés. Enfi n, si les études com- parant des intensités d’exercices musculaires élevées (79 ± 3 % de fréquence cardiaque maximale [FCmax]) à des intensités plus modestes (55 % de FCmax) ne mettent pas en évidence de diff érences sur l’HbA1c, elles montrent des bénéfi ces d’autant plus importants sur la fonction endothéliale que l’intensité est élevée

. Il ne semble donc pas y avoir de modalités d’exercices mus- culaires univoques pour ce qui concerne l’entraînement en endurance aérobie. Ainsi, au-delà des recomman- dations pour la population générale, un programme pourrait cibler les mécanismes pathogéniques de la maladie mais aussi l’adhésion des patients à l’exercice musculaire sur le long terme. Cela répondrait à l’objectif d’individualisation souligné dans la revue de C. O’Hagan et al.

qui s’appuierait sur l’évaluation de laboratoire, au repos ou à l’eff ort, des possibilités CV (par exemple la réactivité vasculaire) et métaboliques (niveau d’IR, oxydation des substrats à l’exercice musculaire, masse grasse et sa répartition, etc.) et permettrait d’adapter les programmes aux limitations observées à l’eff ort. Cette individualisation doit être assurée par des professionnels compétents, capables de mettre les patients en sécurité pendant les activités (tels que les enseignants en activité physique adaptée [APA] formés à l’université).

Musculation/renforcement musculaire

L’entraînement en force est fortement recommandé et doit mobiliser un grand nombre de groupes musculaires afi n de potentialiser l’amélioration de l’insulinosensibilité.

Tableau. Recommandations d’entraînement.

Modalités Fréquence Durée et exercices/séance Intensité

Exercice aérobie 3 séances/semaine 1 h 15

2,5 h > 60 % VO_2max

40-60 % VO_2max Musculation 3 séances/semaine 5-10 exercices × 5 répétitions 8 répétitions

en fonction des progrès

3-4 séries pour des gains de force optimaux

60 à 80 % force max fonction des progrès

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Activité physique et diabète de type 2

Cette modalité d’entraînement procure quasiment les mêmes bénéfi ces sur l’HbA1c que l’exercice musculaire aérobie

. La combinaison des 2 modalités d’exercice musculaire précédentes (aérobie et force) est même conseillée et pourrait être plus effi cace.

Électrostimulation comme alternative à l’exercice volontaire

L’électrostimulation musculaire commence à faire ses preuves dans l’amélioration du statut métabolique dans le DT2. Elle pourrait tout à fait être envisagée, en complément des traitements médicamenteux chez des patients en perte de mobilité.

Risques-précautions associés à la pratique d’activité physique régulière

Il est préférable de combiner l’AP aux mesures dié- tétiques et aux traitements qui doivent être ajustés avant les séances afi n d’éviter l’hypoglycémie. En cas de rétinopathie sévère, il faut éviter les AP à fort impact avec des chocs (sports de combat, course à pied, jeu de raquette, etc.) ou responsables de manœuvres de Valsalva et d’élévations marquées de la pression artérielle. La néphropathie diabétique n’est pas une contre-indication à l’AP. Quant à la neuropathie sen- sorimotrice du DT2, il suffi t d’éviter l’aggravation des phénomènes dégénératifs existants (mal perforant plantaire) par une protection.

Enfi n, le risque d’hypoglycémie est faible chez le patient diabétique de type 2 suivant des mesures diététiques ou sous hypoglycémiants oraux, notamment pour les exercices musculaires dont la durée est inférieure à 1 heure. Un supplément glucidique en prévision de l’exercice musculaire n’est donc pas nécessaire.

Conclusion

Le DT2 est une maladie complexe avec de multiples retentissements métaboliques, qui dépassent le cadre du seul métabolisme glucidique. Les effets bénéfi ques de l’exercice musculaire chronique sont multiples et de mieux en mieux compris. Il permet d’améliorer l’équilibre glycémique, les facteurs de risque CV, via une amélioration du stress oxydatif et de l’infl ammation. Ces eff ets pourraient contribuer à une diminution de la mortalité dans cette maladie.

Les recommandations en termes d’AP restent cependant générales et non spécifiques vis-à-vis du traitement des anomalies physiopathologiques associées au DT2. Le développement de programmes d’exercice musculaire individualisés (APA), tenant compte non seulement du DT2 mais aussi des anomalies spécifiques qui l’accompagnent pour un sujet donné, devrait permettre d’améliorer l’état clinique des patients, leur adhésion à de tels programmes, ainsi que contribuer à une amélioration

des coûts de santé. ■

1. Snel M, Jonker JT, Schoones J et al. Ectopic fat and insulin

resistance: pathophysiology and eff ect of diet and lifestyle interventions. Int J Endocrinol 2012;2012:983814.

2. Zorzano A, Hernandez-Alvarez MI, Palacin M, Mingrone G.

Alterations in the mitochondrial regulatory pathways consti- tuted by the nuclear co-factors PGC-1alpha or PGC-1beta and mitofusin 2 in skeletal muscle in type 2 diabetes. Biochim Biophys Acta 2010;1797(6-7):1028-33.

3. Hotamisligil GS, Budavari A, Murray D, Spiegelman BM.

Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes. Central role of tumor necrosis factor-alpha.

J Clin Invest 1994;94(4):1543-9.

4. Mitranun W, Deerochanawong C, Tanaka H, Suksom D.

Continuous vs interval training on glycemic control and macro- and microvascular reactivity in type 2 diabetic patients. Scand J Med Sci Sports 2014;24(2):e69-76.

5. Salvado L, Barroso E, Gomez-Foix AM et al. PPARbeta/delta

prevents endoplasmic reticulum stress-associated infl ammation and insulin resistance in skeletal muscle cells through an AMPK- dependent mechanism. Diabetologia 2014;57(10):2126-35.

6. He C, Bassik MC, Moresi V et al. Exercise-induced BCL2-

regulated autophagy is required for muscle glucose homeo- stasis. Nature 2012;481(7382):511-5.

7. Kraus WE, Levine BD. Exercise training for diabetes: the

“strength” of the evidence. Ann Intern Med 2007;147(6):423-4.

8. Voulgari C, Pagoni S, Vinik A, Poirier P. Exercise improves car-

diac autonomic function in obesity and diabetes. Metabolism 2013;62(5):609-21.

9. O’Hagan C, De Vito G, Boreham CA. Exercise prescription

in the treatment of type 2 diabetes mellitus : current prac- tices, existing guidelines and future directions. Sports Med 2013;43(1):39-49.

10. Umpierre D, Ribeiro PA, Schaan BD, Ribeiro JP. Volume

of supervised exercise training impacts glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a systematic review with meta- regression analysis. Diabetologia 2013;56(2):242-51.

11. Hayashino Y, Jackson JL, Fukumori N, Nakamura F,

Fukuhara S. Eff ects of supervised exercise on lipid profi les and blood pressure control in people with type 2 diabetes mellitus:

a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract 2012;98(3):349-60.

12. Montero D, Walther G, Benamo E, Perez-Martin A, Vinet A.

Eff ects of exercise training on arterial function in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Sports Med 2013;43(11):1191-9.

13. Choi KM, Han KA, Ahn HJ et al. Eff ects of exercise on sRAGE

levels and cardiometabolic risk factors in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(10):3751-8.

14. Hernandez-Alvarez MI, Thabit H, Burns N et al. Subjects with

early-onset type 2 diabetes show defective activation of the skeletal muscle PGC-1alpha/Mitofusin-2 regulatory pathway in response to physical activity. Diabetes Care 2010;33(3):645-51.

15. Brun JF, Jean E, Ghanassia E, Flavier S, Mercier J. Metabolic

training: new paradigms of exercise training for metabolic diseases with exercise calorimetry targeting individuals.

Ann Readapt Med Phys 2007;50(6):528-34, 520-7.

R é f é r e n c e s

Patrice Flore déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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