G. Berthod K. Homicsko H. Bouchaab M. Matter J.-P. Cerottini D. Guggisberg D. Speiser S. Leyvraz O. Michielin
introduction
L’incidence du mélanome ne cesse d’augmenter en Suisse et dans le monde. Elle est actuellement à plus de 20/100 000 ha- bitants par année, ce qui représente environ 1900 nouveaux cas de mélanome chaque année et 270 décès par an en Suis se.1,2 Ceci est expliqué par l’augmentation de l’exposition aux UV liée à notre mode de vie et par la détection plus précoce de lésions suite aux campagnes d’information et de sensibilisa- tion de la population. Le pronostic est généralement bon en cas de diagnostic précoce et d’une prise en charge initiale adéquate, à savoir une réexérèse large de la cicatrice, néan- moins la survie liée à la maladie n’est pas de 100%. A Lausanne, nous proposons systématiquement la recherche du ganglion sentinelle pour les mélanomes avec un indice de Breslow (profondeur d’invasion) supérieur à 1 mm (ou 0,75 mm dans des cas sélectionnés), suivie d’un curage ganglionnaire en cas de positivité de ce- lui-ci. En effet, si l’on analyse attentivement l’étude MSLT-1 étudiant l’impact du ganglion sentinelle, bien que l’on n’observe pas d’augmentation de la survie dans l’analyse «intention to treat», les patients, qui ont bénéficié d’un curage ganglion- naire au stade de micrométastase, ont présenté une survie meilleure que les pa- tients ayant eu un curage ganglionnaire une fois la présence d’une atteinte gan- glionnaire macroscopique décelée.3 Celui-ci a aussi un rôle pronostique majeur, le risque de récidive augmentant significativement en présence d’une atteinte ganglionnaire. Les autres facteurs pronostiques défavorables sont un indice de Breslow élevé, la présence d’une ulcération et un index mitotique élevé, ce der- nier ayant remplacé le niveau de Clark dans la classification actuelle.4,5 Une fois le patient multimétastatique, le pronostic est très sombre avec une survie moyenne de moins d’une année avec les traitements actuels et une survie à cinq ans de moins de 5%.
Des progrès récents ont été effectués dans la compréhension de la biologie de la cellule tumorale et de la caractérisation de mutation dans les voies de signali- sation (signalling pathways), ainsi que dans l’importance de l’immunité tumorale dans laquelle les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) sont les principaux effec- teurs de la réponse cellulaire antigène-spécifique. Basés sur ces découvertes, de Melanoma : a new therapeutic era
Melanoma is the cancer with the fastest inci- dence increase in Switzerland. 30% of the cases arise before the age of 50 years. Once metastatic, the median survival under current systemic therapies is about 8 months, with less than 5% of patients alive at 5 years. Many efforts in the understanding of cellular biolo- gy, intracellular signaling pathways, as well as the role of cellular immunity have been made in the recent years. This has resulted in the development of novel and very promising therapies. In this review, we will cover the re- sults obtained with targeted therapies such as «tyrosin kinase inhibitors» (TKI), as well as those obtained with a monoclonal antibody directed against the CTLA-4 receptor of lym- phocytes.
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 1126-30
Le mélanome est le cancer dont l’incidence augmente le plus en Suisse. 30% des cas surviennent avant l’âge de 50 ans. Une fois métastatique, le pronostic de survie moyenne avec les thé
rapies systémiques actuelles est d’environ huit mois, avec moins de 5% de survie à cinq ans. Beaucoup d’efforts dans la com
préhension de la biologie cellulaire, des voies de signalisation intracellulaire, ainsi que du rôle de l’immunité cellulaire ont été faits ces dernières années. Il en résulte l’apparition de thé
rapies novatrices très prometteuses. Nous aborderons dans cet article des résultats obtenus avec les thérapies ciblées de type
«tyrosine kinase inhibiteur» (TKI), ainsi que ceux obtenus avec un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur CTLA4 des lymphocytes.
Mélanome : une nouvelle ère thérapeutique
synthèse
nouveaux traitements très prometteurs sont apparus pour la prise en charge des mélanomes métastatiques. Dans cet article, nous reviendrons tout d’abord sur les traitements actuels, puis nous discuterons de la place des nouvelles thérapies, à savoir l’immunothérapie et les thérapies ci- blées.
traitementsactuels
Pour la plupart des patients avec métastases à distance, l’option d’un traitement chirurgical n’est pas retenue en raison de la morbidité associée et du faible impact sur le contrôle de la maladie. Ces arguments doivent être nuan- cés pour le mélanome. Bien qu’il n’y ait pas d’étude rando- misée de phase III comparant la chirurgie des métastases versus un traitement systémique seul, il existe de nom- breuses études rétrospectives démontrant des taux de sur- vie supérieurs à ceux que pourraient offrir des traitements systémiques. Pour la résection de métastases limitées au niveau hépatique, gastro-intestinal ou pulmonaire, des sur- vies à cinq ans de 22, 27 et 8% respectivement ont été ob- servées.6,7 Il faut souligner que ces données reflètent, d’une part, une sélection des patients et, d’autre part, une biologie tumorale et immunologique particulière. Il semble donc que la chirurgie soit une option raisonnable chez des patients sélectionnés oligo-métastatiques avec des métastases qu’il est possible de réséquer en R0 (résection complète de la métastase avec absence de tumeur résiduelle à l’examen microscopique des marges de résection).8
Jusqu’à présent, seuls deux agents ont été enregistrés pour le traitement des mélanomes métastatiques, l’inter- leukine 2 (IL-2) et la dacarbazine (DTIC). Cette dernière a montré un taux de réponses globales de seulement 15%
avec 3-5% de réponses complètes, et ceci sans aucune aug- mentation de la survie dans toutes les études randomisées de phase III. Le témozolomide, l’équivalent oral de la DTIC avec une meilleure pénétration dans le SNC (système ner- veux central), est parfois utilisé chez les patients avec des métastases cérébrales. L’IL-2 à haute dose permet parfois d’obtenir des réponses durables, mais cependant au prix d’une toxicité très importante (hypotension, œdème, trou- ble cardio-respiratoire). Des régimes mixtes, dits de biochi- miothérapie, tels que l’association de cisplatine-vinblastine- dacarbazine + IL-2 + IFN-a ont augmenté le taux de répon se, mais au prix d’une plus grande toxicité et, à nouveau, sans bénéfice sur la survie.9
immunothérapie
Le système immunitaire joue un rôle important dans le contrôle de certains cancers. La présence d’une réponse immune adaptative spécifique ciblant un antigène tumoral a été mise en évidence depuis fort longtemps chez les pa- tients. L’immunité tumorale cellulaire implique principale- ment les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+). L’activation des lymphocytes T fait intervenir deux autres types cellu- laires, les cellules dendritiques et les lymphocytes T hel- per (CD4+) : lorsqu’un antigène tumoral est présenté à la surface d’une cellule dendritique, les lymphocytes T hel- per favorisent l’expansion des lymphocytes T CD8 spéci-
fiques, en sécrétant certaines cytokines telles que l’IFN-g, le TNF-a et l’IL-2. Une réponse de ce type a été mise en évidence dans les mélanomes. En raison de l’immunogéni- cité naturelle du mélanome, l’immunothérapie a très tôt représenté un des axes principaux de recherche dans cette pathologie.10,11
Le premier traitement d’immunothérapie étudié a été l’IL-2 à haute dose, comme mentionné plus haut. Dans une méta-analyse de huit études avec ce traitement, on ob- serve un taux de réponse globale de 16%, avec 6% de répon- se complète et durable. Cependant, ce traitement était grevé d’une morbidité importante, le rendant difficilement utilisable en pratique clinique.12
Pour augmenter la spécificité de ces thérapies, des stra- tégies de vaccination ont été développées, qui peuvent être associées à des cytokines (par exemple : IL-2) et pro- posées dans une situation adjuvante ou métastatique. Le transfert adoptif est aussi une approche très prometteuse.
Des lymphocytes T sont prélevés soit dans le sang par une lymphocytaphérèse, soit directement dans la tumeur. Ces lymphocytes sont réinjectés après une chimiothérapie lym- phodéplétante,13 permettant une meilleure réexpansion du greffon.
A Lausanne, nous proposons aux patients métastati ques de participer à un essai clinique de transfert adoptif com- biné à une vaccination peptidique spécifique.14 Cependant, c’est avec un anticorps anti-CTLA-4 que l’on a pu, pour la première fois, montrer un bénéfice de survie avec une im- munothérapie chez les patients atteints d’un mélanome métastatique.15
On sait maintenant qu’un lymphocyte a besoin de deux signaux pour être activé de manière optimale, un du T-cell receptor (TCR) et le deuxième du corécepteur CD28 qui se lie au B7 (CD80) de la cellule présentatrice d’antigène. Une fois activé, le lymphocyte exprime le CTLA-4, qui se lie avec le B7 avec une plus haute affinité que le CD28 et qui lui donne cette fois-ci un signal inhibiteur. Il s’agit donc d’un frein à l’activation et à la prolifération lymphocytaire.
En levant ce «frein», on augmente la réponse immunitaire de manière aspécifique (figure 1).
Dans un contexte oncologique, des réponses cellulaires sont stimulées contre de nombreux antigènes tumoraux en parallèle. Deux anticorps anti-CTLA-4 ont été développés, le trémélimumab (CP-675,2069) et l’ipilimumab (MDX-010).
C’est avec ce dernier que l’on dispose des données les plus importantes. Il s’agit d’un anticorps humanisé de type IgG1 à haute affinité pour le récepteur CTLA-4 qui empêche sa liaison avec B7. Plusieurs études de phase II ont mon- tré des résultats intéressants en monothérapie en termes de survie et de contrôle de la maladie.16 La phase III a été publiée en juin 2010 dans le New England Journal of Medi- cine.15 676 patients avec un mélanome de stade IIIC ou IV non réséquable ont reçu, avec une randomisation 3 :1 :1, soit de l’ipilimumab seul, soit un vaccin peptidique gp100 (glycoprotéine 100) seul, soit la combinaison des deux. Il s’agissait d’une deuxième ligne de traitement pour des pa- tients ayant progressé après une chimiothérapie ou une immunothérapie de type IL-2. L’ipilimumab a été adminis- tré à une dose de 3 mg/kg toutes les trois semaines avec quatre doses au total. Une réinduction, c’est-à-dire la répé-
tition une nouvelle fois, de l’entier de ce traitement, était possible après une réponse partielle ou complète ou une stabilité de plus de six mois.
Relevons que 70% des patients avaient des métastases viscérales non pulmonaires (stade M1C), 35% un taux de LDH élevé et 10-15% des métastases cérébrales. La pré- sence de ces facteurs de mauvais pronostic permet de confirmer qu’il n’y avait pas de biais de sélection avec des patients au profil favorable dans cette étude. La survie moyenne a été de dix mois dans les deux groupes compre- nant l’ipilimumab contre 6,4 mois dans le groupe vaccin
seul (p l 0,01). De manière intéressante, la survie à deux ans était de 22 et 24% dans les groupes ipilimumab contre 14% dans le groupe vaccin seul.15 L’ipilimumab est dispo- nible au CHUV dans le cadre d’un protocole à usage com- passionnel, en deuxième ligne de traitement après échec d’une thérapie systémique préalable. Tout patient atteint d’un mélanome métastatique devrait actuellement faire l’objet d’une évaluation pour pouvoir potentiellement bé- néficier de ce traitement.
Cette nouvelle approche thérapeutique nous a conduits à réévaluer les critères de réponse au traitement (RECIST) : la réponse à une immunothérapie dirigée contre le méla- nome peut prendre un certain temps avant de se manifes- ter. Il n’est pas rare d’observer une progression transitoire, voire même l’apparition de nouvelles lésions métastatiques, avant d’observer une régression parfois durable des mé- tastases. Un tel scénario correspondrait à une progression selon les critères RECIST classiques, de telle sorte que des nouveaux critères de réponse immuno-médiée ont dû être élaborés.17
Ces nouveaux agents thérapeutiques présentent égale- ment un profil de toxicité particulier, caractérisé par le dé- veloppement d’une auto-immunité. Les principaux orga nes atteints sont la peau (rash cutané et prurit), le tractus di- gestif (colites inflammatoires se manifestant par des diar- rhées, des douleurs abdominales), une atteinte hépatique (augmentation des transaminases) et le système endocri- nien (thyroïdites, adrénalites et hypophysites). La détec- tion précoce de ces symptômes est essentielle car, sans un traitement approprié, des décès secondaires à la toxicité ont été décrits. Les toxicités de grades 1 à 2 sont en géné- ral traitées symptomatiquement et, si l’évolution est favo- rable, la thérapie peut être poursuivie. Par contre, en cas Figure 1. Interaction entre le lymphocyte T CD8
et la cellule dentritique
Après l’activation du lymphocyte, il y a une «up regulation» du CTLA-4 qui se lie avec une meilleure affinité au récepteur B7. Cette interaction donne un signal inhibiteur au lymphocyte. L’anticorps anti-CTLA-4 em- pêche cette liaison.
Figure 2. Voies de signalisation intracellulaire et cibles thérapeutiques
Dans 50% des mélanomes, il existe une mutation du gène B-RAF, codant pour la protéine B-RAF et qui lui confère une activation constitutionnelle. Celle-ci peut être inhibée par diverses drogues, comme par exemple le PLX4032.
de toxicité de grade 3-4, on doit généralement avoir recours à des stéroïdes par voie systémique avec parfois même passage à un traitement immunosuppresseur en l’absence d’amélioration. La poursuite de l’immunothérapie est alors contre-indiquée. Il est à noter que l’apparition d’une forte toxicité va de pair avec une meilleure réponse, ce qui n’est pas le cas avec les chimiothérapies conventionnelles.
thérapiesciblées
:
les inhibiteursdetyrosineskinases
La possibilité d’offrir une médecine personnalisée avec des thérapies basées sur le profil moléculaire de la tumeur a toujours été un objectif en oncologie. Ceci a pu en partie être réalisé depuis que l’on a démontré la présence de mutations ou de translocations dans des oncogènes codant pour des tyrosines kinases. Ces protéines transmembra- naires appartiennent aux voies de signalisation intracel- lulaire, et certaines mutations engendrent une activation constitutionnelle, ce qui aboutit à des signaux aberrants de prolifération et de différenciation cellulaire. Dans 50% des mélanomes, on retrouve une mutation du gène B-RAF en position V600, qui se situe dans une de ces voies de signa- lisation appelée MAP-Kinase (figure 2).18 Les premières études ont été menées avec un inhibiteur B-RAF non spé- cifique, le sorafénib (Nexavar). Ce traitement, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie de taxol et de car- boplatine, n’a pas montré de bénéfice de survie. Un inhi- biteur spécifique de la protéine B-RAF muté dans la posi- tion V600, le PLX4032, a été développé récemment. Celui- ci a montré des résultats très prometteurs dans une étude de phase I-II où plus de 80% des patients ont eu une réponse soit partielle, soit complète dans la phase d’extension avec une dose maximale tolérée (MTD) de 960 mg 2 x/jour en continu, par voie orale.19
Devant ces résultats très encourageants, une étude de phase III a été ouverte, randomisant le PLX4032 contre une chimiothérapie standard de DTIC, en première ligne, étude à laquelle nous avons pu participer. Le recrutement s’est terminé fin 2010 et les résultats très prometteurs de cette étude seront bientôt publiés. Nous pouvons proposer ce traitement à Lausanne, uniquement pour les patients, avec et sans métastases, dont le mélanome possède une muta- tion B-RAF V600. Ce traitement est proposé à des patients avec ou sans métastases cérébrales, dans le cadre d’une étude, et nécessite une confirmation de la mutation. En principe, tout patient atteint d’un mélanome métastatique devrait désormais avoir la recherche de cette mutation B-RAF V600 et pouvoir, le cas échéant, bénéficier de ce traitement.
Les effets secondaires de cette thérapie sont principa- lement cutanés avec des rashs, l’apparition de kératoacan- thomes et de carcinomes épidermoïdes cutanés, ce qui nécessite un suivi dermatologique régulier. Une asthénie et des diarrhées peuvent survenir plus rarement.
perspectivesfutures
La recherche est très active et de nouveaux produits vont prochainement apparaître, soit dans la catégorie «thérapie
ciblée», soit dans la catégorie «immunothérapie». Citons par exemple, «programmed death-1» (PD-1) qui est un récep- teur, très similaire au CTLA-4, exprimé sur la surface des cellules T après la rencontre avec un antigène. Lorsque le ligand vient se fixer sur son récepteur, la cellule T est inhi- bée. Il y a souvent une surexpression de ce ligand (PD-L1) dans le milieu tumoral, notamment dans les mélanomes.
Des anticorps pour bloquer le PD-L1 sont en voie d’être testés. D’autres inhibiteurs de B-RAF V600 sont en cours d’étude, tel le GSK2118436. On attend aussi avec intérêt le résultat des études combinant une chimiothérapie ou une thérapie ciblée avec une immunothérapie de type ipilimu- mab, ou avec des combinaisons de plusieurs thérapies ci- blées comme un inhibiteur B-RAF associé à des inhibiteurs MEK ou m-TOR.
Implications pratiques
L’incidence du mélanome est en nette augmentation. Le seuil de suspicion d’un mélanome doit être bas et le patient rapi- dement adressé chez un dermatologue
Une reprise de la cicatrice avec une marge de sécurité est nécessaire après que le diagnostic de mélanome ait été posé. A Lausanne, la recherche d’un ganglion sentinelle est proposée pour les mélanomes de plus de 1 mm d’épaisseur et discuté en cas d’épaisseur L 0,75 mm
La chimiothérapie n’a pas montré d’augmentation de la survie dans les mélanomes métastatiques
L’ipilimumab (anticorps anti-CTLA-4) est le premier traite- ment à avoir montré une augmentation de la survie dans le mélanome et permet des rémissions de longue durée dans un certain nombre de cas
Les inhibiteurs B-RAF V600 semblent très prometteurs avec un taux de réponse supérieur à 80% dans les études prélimi- naires
L’ipilimumab et un inhibiteur B-RAF V600 sont disponibles dans le cadre d’études cliniques et en usage compassionnel au Centre pluridisciplinaire d’oncologie de Lausanne
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Drs Grégoire Berthod, Krisztian Homicsko, Hasna Bouchaab, Jean-Philippe Cerottini et David Guggisberg
Prs Serge Leyvraz et Olivier Michielin Centre pluridisciplinaire d’oncologie Dr Maurice Matter
Service de chirurgie viscérale CHUV, 1011 Lausanne gregoire.berthod@chuv.ch krisztian.homicsko@chuv.ch Hasna.Bouchaab@chuv.ch Jean-Philippe.Cerottini@chuv.ch David.Guggisberg@chuv.ch Serge.Leyvraz@chuv.ch Olivier.Michielin@chuv.ch Maurice.Matter@chuv.ch Pr Daniel Speiser Ludwig Center (LICR) 1011 Lausanne
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* à lire
** à lire absolument
Bibliographie
