Introduction à
l’immunopathologie
Cours de DCEM1
CHU Pierre et Marie Curie
François Lemoine
- - Les déficits immunitaires Les déficits immunitaires
-Congénitaux - Congénitaux: :
problème de productionproblème de production qualitatif qualitatif//quantitatifquantitatifTouche leTouche le système inné ou adaptatif système inné ou adaptatif
-Acquis - Acquis: :
destruction du système destruction du système par agentpar agent infectieux (VIH) infectieux (VIH)- - Dysfonctionnement du système immunitaire Dysfonctionnement du système immunitaire
-Accumulation - Accumulation incontrôlée incontrôlée de cellules de cellules du SI du SI
(Ex: syndromes
(Ex: syndromes lymphoprolifératifslymphoprolifératifs))
-Mécanismes d - Mécanismes d’é ’é chappement rendant chappement rendant le SI le SI inefficace inefficace
(Ex: agents
(Ex: agents pathogènespathogènes, cancer), cancer)
- - Activation Activation anormale du système immunitaire anormale du système immunitaire
- - Allergies et inflammation Allergies et inflammation chronique chronique
-Maladies auto-immunes: - Maladies auto-immunes:
Diabète Diabète de type I, Lupus,de type I, Lupus, ScléroseSclérose en plaques,en plaques, Polymyosites Polymyosites,, polyarthrite polyarthrite
LES DEFICITS IMMUNITAIRES LES DEFICITS IMMUNITAIRES
- Immunodéficience survient quand un ou plusieurs composants du système immunitaire sont déficients
- Patients atteints de cette déficience = détectés par le développement d’infections récurrentes:
Infections à bactéries pyogènes déficit en Ac, C, fonction phagocytaire
Infections virales récurrentes déficit en défense médiée par les T
- 2 types d’immunodéficience: héréditaire ou acquise
Série de tests pour le diagnostic:
Détection des différents types cellulaires du sang:
- hématologie de routine
- analyse par cytométrie en flux (FACS) des différents types lymphocytaires,
- concentrations des Ig sériques
Analyse de la compétence phagocytaire des leucocytes polynucléaires et des monocytes
Analyse de l’efficacité du système du C (CH50)
Immunodéficience héréditaire
- Causée par des déficits de gènes recessifs (mutations sur le chromosome X)
- les males possédants cette mutation maladie
- les femelles (ayant 2X) = sans maladie, sauf quand les 2 chromosomes sont mutés
- Causée par déficit en molécules de surface qui sont importantes pour la fonction des lymphocytes T ou B
- Causée par déficit en Ac ou C ou fonction phagocytaire
déficience dans le système de l’immunité adaptative ou innée
Agammaglobulinémie de Bruton liée au chromosome X
- Première immunodéficience découverte absence d’Ac (électrophorèse)
- Infections récurrentes à pyogènes (streptococcus pneumoniae), - Due au gène déficient d’une tyrosine kinase (protéine exprimée dans les cellules B) arrêt de la maturation en pré-B
- Patients avec un déficit en cellules B resistent aux infections par traitement aux antibiotiques et injections de Ig humaines
Agammaglobulinémie de Bruton liée au chromosome X
Immunobiology 5: Janeway C,Travers P,Walport M, Shlomchik M
Déficit en lymphocytes T absence de réponse cellulaire et humorale, absence de mémoire immunitaire
Immunodéficience combinée sévère liée au chromosome X
(SCID) = arrêt de développement des T car défaut sur la chaine γc du recepteur de l’IL2.
B = normaux mais pas de réponse humorale fonctionnelle Enfants “bulle”
Syndrome de DiGeorge
= l’épithélium thymique ne se développe pas normalement, arrêt de maturation des T absence ou peu de lympho T, quelques B
Absence de réponses cellulaire et humorale bien que quelques Igs sériques
Déficit en C deficit dans la fonction humoral oedème angioneurotique
Déficit en cellules phagocytaires infections bactériennes déficit en production de radicaux superoxydes (système de la NADPH oxidase) = absence d’activité anti-bactérienne
Granulomatose chronique
Déficit en adénosine déaminase = accumulation en métabolites de nucléotides toxiques pour le développement des T (même les B sont touchés)
Déficit en CMH de classe II mutations sur des gènes codant pour des protéines régulant la transcription du CMH
Syndrome de Bloom et Ataxie télengectiasique = déficit en enzymes de réparation del’ADN inhibe la prolifération lymphocytaire
Syndrome de Wiskott-Aldrich = gène WASP déficient (régule le cytosquelette d’actine donc coopération T et B)
réponse et nombre de T,
réponse B aux polysaccharides (nécéssite cooperation T), atteinte des plaquettes
Immunodéficience acquise = SIDA
- Infection due au lentivirus HIV (virus à ARN):
- effondrement du nombre de lymphocytes TCD4 - grande suceptibilité aux infections opportunistes
- forme aggressive du sarcome de Kaposi et/ou présence d’un lymphome B non-Hodgkinien
- Le virus infecte les T CD4, les cellules dendritiques et les macrophages
- Pour entrer dans la cellule hôte:
- il se fixe sur les gp120 et gp41 du T CD4
- sur 2 co-recepteurs de chemokines (CCR5 et CXCR4)
- Population protégée par sécretion trés importante de chémokines en réponse au virus compétition sur les récepteurs
- Population protégée = homozygote pour un allèle non fonctionnel car CCR5 tronqué
Replication du virus se fait dans cellules activées via le NFkB qui se fixe sur promoteurs de la cellule et sur l’ARN viral (LTR)
HIV transcript dans génome de la cellule hôte par une transcriptase inverse
Durant infection, accumulation de nombreuses mutations qui rendent la specificité du système immunitaire encore actif, obsolète et induisent une résistance vis à vis des drogues antivirales
Le réservoir majeur du virus = le tissu lymphoïde:
T CD4, monocytes, macrophages, cellules dendritiques qui stockent le virus.
Infection des T CD4 mémoires
En phase asymptomatique, la réponse immunitaire adaptative (par les T cytotoxiques) contrôle mais n’élimine pas le virus
Immunobiology 5: Janeway C,Travers P,Walport M, Shlomchik M
La perte des T CD4 due à:
- infection virale directement (effet cytopathogène) - l’apoptose des cellules infectées
- attaque des T CD4 ayant fixé des peptides viraux par les T CD8
Le faible taux de T CD4 maladies opportunistes:
candida albicans, mycobacterium tuberculosis, pneumocystis carinii, CMV
Vaccination beaucoup de difficultés:
- Pas de modèle animal parfait, mutations du virus, problème d’éthique pour utilisation d’un vaccin protecteur sur l’homme - Restent encore: protection et éducation
- - Dysfonctionnement du système immunitaire Dysfonctionnement du système immunitaire
Accumulation
Accumulation incontrôlée incontrôlée de cellules de cellules du SI du SI
--Prolifération clonale de cellules Prolifération clonale de cellules hématopoïétiqueshématopoïétiques
--Prolifération Prolifération de de cellules cellules indifférenciées indifférenciées (blastes(blastes)) envahissant
envahissant la MOla MO
--Leucémies aiguës Lymphoblastiques : LALLeucémies aiguës Lymphoblastiques : LAL --Leucémies aiguës myéloblastiques : LAMLeucémies aiguës myéloblastiques : LAM
--Prolifération de cellules Prolifération de cellules différenciées différenciées (petits (petits lymphocytes)lymphocytes) envahissant
envahissant MO et ganglionsMO et ganglions
--Leucémies lymphoïdes chroniques : LLC B , LLC TLeucémies lymphoïdes chroniques : LLC B , LLC T --Lymphomes non Lymphomes non hodgkiniens hodgkiniens : LNH B , LNH T: LNH B , LNH T
((atteinte cutanée et atteinte cutanée et thymiquethymique))
--Cancers métastatiques Cancers métastatiques ((envahissement envahissement de MO, Ganglions etc)de MO, Ganglions etc)
-Dysfonctionnement du système immunitaire - Dysfonctionnement du système immunitaire
-Mécanismes d - Mécanismes d’é ’é chappement rendant chappement rendant le SI le SI inefficace inefficace -Agents - Agents pathogènes pathogènes
-HIV: - HIV:
Diminution dDiminution d’’expression expression des des molécules molécules CMH I et CMH I et CMH II,inductionCMH II,induction dd’’apoptoseapoptose
- - CMV: CMV:
Réduction du chargement Réduction du chargement des des molécules molécules de de classe classe II du CMH en peptides du CMH en peptides virauxviraux- - EBV: EBV:
Production de cytokines Production de cytokines inhibitrices inhibitrices (IL-10)(IL-10) aboutissantaboutissant à à une réponse une réponse immune non immune non adaptéeadaptée
- - Cancer: Cancer:
-Secrétion - Secrétion de cytokines (IL-10, de cytokines (IL-10, TGFß TGFß , VEGF) , VEGF) rendant
rendant les cellules les cellules dendritiques dendritiques “ “ tolérogènes tolérogènes ” ” , , accumulation de lymphocytes T
accumulation de lymphocytes T régulateurs régulateurs , , induction
induction d d ’ ’ anergie. anergie .
- - Secrétion Secrétion de de Fas-L entraînant apoptose Fas-L entraînant apoptose des des lymphocytes T
lymphocytes T
-Activation - Activation anormale du système immunitaire anormale du système immunitaire
- - Allergies Allergies
- - Inflammation Inflammation chronique chronique
- - Maladies auto-immunes: Maladies auto-immunes:
Diabète Diabète de type I, Lupus, de type I, Lupus, ScléroseSclérose en plaques, en plaques, PolymyositesPolymyosites, , polyarthritepolyarthrite
La réponse immune peut être bénéfique ou délétère selon la nature de l'antigène
Positive response Deficient response
ALLERGIE ALLERGIE
= Type I
- Vis-à-vis d’allergènes extrinsèques, solubles - Production d’Ac de type IgE et IgG
- Cellules impliquées = mastocytes ayant fixés des IgE agrégées par l’Ag
- Dégranulation des mastocytes = libération d’histamine, de chemokines
- = réponse imflammatoire (dolor, calor, rubor)
- Asthme, rhinites, bronchospasme, anaphylaxie systémique
Effets cliniques:
Allergie = 2 réactions associées, immédiate et retardée Réaction immédiate due à histamine, PGE2, médiateurs rapidement synthétisés perméablité vasculaire
contraction des muscles lisses Réaction retardée due à relargage de médiateurs synthétisés par les mastocytes activés (leukotriènes, chémokines, cytokines) recrutement de leucocytes (éosinophiles) et Th2
Allergie = quand réexposition à un allergène donné Effets = là où mastocytes dégranulent
Allergène dans circulation sanguine ou absorbé VO:
anaphylaxie systémique, choc anaphylactique, œdème de Quincke
Causes: venins, pollens, acariens, poils, moisissures, latex allergène inhalé = rhinite, asthme
allergie de la peau = urticaire, eczéma chronique
Hypersensibilité de type II Hypersensibilité de type II
Quand certains médicaments se fixent à la surface des
cellules cytotoxicité à Ac (IgG ou IgM) activation du C et ADCC
Médicaments = antibiotiques (pénicilline), anti-arytmie cardiaque (quinidine, méthyldopa)……
Destruction des tissus , minorité de malades atteints Hépatites immunoallergiques, thyroïdites, néphrites, incompatibilité foeto-maternelle…..
Hypersensibilité de type III Hypersensibilité de type III
Quand Ag solubles aggrégats et dépots d’immuncomplexes dans tissus
Quand dans circulation = fixation du C, élimination par système phagocytaire
Phénomène d’Arthus: Qd Ag réintroduit dans la peau formation, in situ, d’immuncomplexes à IgG réaction inflammatoire locale :
alvéolites allergiques (poumon du fermier, mal. des éleveurs d’oiseaux, mal. des bois exotiques….)
Maladie sérique: Qd injection d’une protéine étrangère (antiserum de cheval, serum de cheval anti-venin) qui IgG CI circulants
production de fièvre, frissons, rougeur (urticaire) = mal. infectieuses:
angine à streptocoque compliquée de glomérulonéphrite, endocardite bactérienne, vascularites, LED (autoAc anti-nucléaires ICC)
Type IV Type IV
:Implique les Th1Th1 3 syndromes suivant la route prise par l’Ag, réaction retardée due à activation des lymphocytes Th1 CTL qui vont détruire cellules infectées ou greffon histoincompatible
Hypersensibilité retardée: Ag = proteine (venin d’insecte, protéine bactérienne)
inflammation locale de la peau : érythème, réaction tuberculinique Hypersensibilité de contact: Ag = haptène (molécules chimiques:
drogues, poison du lierre)
réaction épidermique locale: eczéma de contact (érythème, vésicules, abcés intraépidermique), toxidermies médicamenteuses Hypersensibilité au gluten: Ag =gliadine du gluten
atrophie des villosités intestinales d’où mal absorption
HYPERSENSIBILITE HYPERSENSIBILITE
Classée en 4 types I, II, III et IV
Immunobiology 5: Janeway C,Travers P,Walport M, Shlomchik M
INFLAMMATION INFLAMMATION
On distingue 2 types de réactions inflammatoires:
Inflammation aïgue
= phénomène physiologique de défense des organismes - appartient à immunité innée
- se termine par réparation tissulaire Inflammation chronique
= processus pathologique associé à de nombreuses maladies chroniques: rhumatismales (PR), neurologiques (SEP),
digestives (crohn), sarcoïdose (granulomes inflammatoires)..
- donnent des lésions irréversibles
AUTOIMMUNITE AUTOIMMUNITE
Réponse adaptative contre un Ag du soi tissulaire altération du tissu = maladie autoimmune
Conséquence de la survie de répertoires des lymphocytes T et B ayant des récepteurs de faible affinité pour les Ag du soi.
Levée de la tolérance du soi
Origine de l’autoimmunité = inconnue mais environnement et facteurs génétiques (CMH) impliqués
Maladie autoimmunes classées en: maladies systémiques
maladies spécifiques d’organes
AutoAg reconnus = ubiquitaires (systèmiques) ou spécifiques d’organes Maladie détectée par la production d’autoAc de type IgG (souvent non pathogènes)
AutoAc anti-noyau
homogène (LED) AutoAc anti-nucléoles (connectivites)
AutoAc non spécifiques d’espèce (épitopes conservés)
détectés sur tissus de rat (foie, rein) ou lignées cellulaires
AutoAc contre des récepteurs stimulent ou inhibent la fonction maladie
Hashimoto: le récepteur bloqué par l’autoAc ne capte plus la TSH hypothyroïdie
Basedow: le récepteur est stimulé par l’autoanticorps synthèse de TSH activée hyperthyroïdie
Myasthénie gravis: les autoAc dégradent les récepteurs d’acéthylcholine et bloquent sa captation faiblesse musculaire
Anémie hémolytique destruction des GR avec autoAc contre protéine de surface fixant des autoAc IgM ou IgG attaque du C, phagocytose par les recepteurs Fc ou du C
Diabète de type I autoAc anti-insuline contre les ilôts β du pancréas
Lupus erythémateux disséminé (LED) autoAc contre
autoAg ubiquitaires (chromatine, machinerie de splicing du pré- RNAm, du complexe du spliceosome) = autoAc anti-noyau
Atteinte des tissus rappelle:
Réaction d’hypersensibilité de type II quand Ag à la surface des cellules
Type III quand formation d’immuncomplexes avec Ag solubles dans maladies systémiques = vascularites autoimmunes
Souvent, implication des cellules T destruction des tissus (maladies d’organes), diabète type I, polyarthrite rhumatoïde T et B altération des tissus
Ces maladies = majoritairement chez les femmes jeunes implication hormonale
Différents individus dans une même famille peuvent
développer des maladies autoimmunes différentes (thyroidite et diabète, LED et maladie de Gougerot-Sjögren…..)
Importance du génotype HLA dans ces maladies car
implication de la réponse des lymphocytes T (association répertoire des T et MHC)
Exemples:
- spondylarthrite ankylosante = prédominance HLA B27, - sclérose en plaque = DR2,
- myasthénie gravis = DR3, - diabète type I = DR3/DR4,
- polyarthrite rhumatoïde = DR4, - thyroïdite d’Hashimoto = DR5
