206 Maroc Médical, tome 25 n°3, septembre 2003 Résumé :l’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques trouve actuellement d’autres indications en dehors des hémopathies malignes et s’adresse de plus en plus à des maladies auto-immunes réfractaires aux traitements conventionnels et qui engagent le pronostic fonctionnel et vital. Parmi ces maladies auto- immunes, on trouve la sclérodermie, les vascularites, le lupus, les myopathies inflammatoires et certaines cytopénies auto-immunes.
Le conditionnement de ces autogreffes fait appel aux immunosuppresseurs à fortes doses et/ou à l’irradiation corporelle. Les cellules souches hématopoïétiques sont obtenues à partir du sang périphérique après mobilisation par des facteurs de croissance hématopoïétiques. Les résultats préliminaires de cette technique sont encourageants et des protocoles sont actuellement en cours pour évaluer sa place dans la prise en charge de ces maladies parfois mortelles.
Mots-clés :autogreffe de moelle - cyclophosphamide - immunosuppresseurs - maladies auto-immunes.
M. Mikdame, M. Rabhi, F. Toloune, Mly I. Archane.
Abstract : High dose therapy with autologus stem cell transplantation for auto-immune disease resistant to conventional therapy appear to be warranted.
It is used for systemic sclerosis, vasculitides, systemic lupus erythematosus, myositis and auto-immune cytopenia.
Comparison of various conditioning regimens indicates that a combination conditioning with low-dose total body irradiation and high-dose cyclophosphamide is optimal. First results are good but further studies are needed to evaluate this protocol.
Key-words :autoimmunes diseases - immunosuppressors - cyclophosphamide autologous transplantation.
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Tiré à part :M. Mikdame. Service de médecine «A». Hôpital Militaire d’Instruction Mohammed V – Hay Ryad, Rabat, Maroc.
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Mise au point
Autogreffe de cellules souches hématopoiétiques et maladies auto-
immunes
Hematopoietic precursors cell transplants for autoimmunes
diseases
Maroc Médical, tome 25 n°3, septembre 2003 207 M. Mikdame et coll. Autogreffe de cellules souches hématopoiétiques et maladies auto-immunes
Introduction
L’interniste et le spécialiste d’organes sont parfois confrontés au problème difficile d’une maladie auto-immune grave, qui continue d’évoluer malgré les thérapeutiques immunosuppressives agressives, mettant alors le pronostic fonctionnel et la vie du patient en jeu. Du coup, le début des années 90 a vu naître l’idée de provoquer chez ces malades une immunosuppression intensive par un traitement myéloablatif, débarrassant le patient des lymphocytes auto-réactifs et des cellules mémoires [1]. Cette intensification thérapeutique est suivie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques permettant de restaurer les capacités hématopoïétiques et immunitaires du patient tout en évitant les rechutes de la maladie.
Principe
Les premières données expérimentales ont concerné des greffes de moelle et ont eu des résultats prometteurs. Des cellules souches hématopoïétiques provenant d’un rat sain histocompatible sont capables de guérir un lupus chez un second rat dans les propres cellules souches ont été détruites par irradiation corporelle totale. Des greffes syngéniques (à partir de jumeaux homozygotes) ou même autologues de cellules souches hématopoïétiques sont capables d’induire la guérison de maladies auto-immunes expérimentales telles la polyarthrite et l’encéphalite allergique expérimentales [2].
D’autres part, un contrôle à long terme de la maladie auto- immune a été constaté chez des patients qui ont survécu à une transplantion allogénique pour cancer et qui avaient, de façon fortuite, une maladie auto-immune associée [3]. Le traitement de maladies auto-immunes réfractaires par allogreffe présente l’avantage d’apporter une moelle saine mais comporte une mortalité importante (30%) malgré l’amélioration des techniques et nécessite un donneur HLA compatible dans la fratrie.
Dans l’autogreffe de moelle, les cellules souches hémato- poïétiques autologues sont collectées à partir de la moelle osseuse ou mobilisées à partir du sang périphérique grâce aux facteurs de croissance tel le G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating factor) ou au cyclophosphamide associé au G-CSF. Les cellules souches sont enrichies ex-vivo grâce à une sélection des cellules CD34+ qui sont les cellules immatures totipotentes capables de repeupler la moelle osseuse et d’assurer une hématopoïèse satisfaisante [4] ; Ces cellules sont ensuite cryopréservées et seront réinjectées au patient après administration d’un traitement intensif myélo- suppressif et immunosupresseur appelé conditionnement associant du cyclophosphamide à très fortes doses (200 mg/kg), de la méthylprédnisolone (4g) et du sérum anti-lymphocytaire
(globulines antilymphocytes à la dose de 90 mg/kg). Un autre conditionnement myéloablatif peut être proposé associant une irradiation corporelle totale (1,22 cGy), la méthylprédnisolone (4g) et le cyclophosphamide (120 mg/kg).
L’autogreffe de moelle présente l’avantage de la disponibilité du greffon et une mortalité liée à la technique actuellement inférieure à 3%. Les questions encore en suspens concernant les modalités et l’intensité du conditionnement qui sont encore très différentes selon les équipes et rendent délicate à moyen terme l’interprétation globale de résultats hétérogènes pour valider cette technique.
Les effets indésirables de l’intensification et la greffe de moelle sont essentiellement liés à la technique, et à l’effet à long terme de l’irradiation corporelle totale et du traitement immunosuppresseur intensif qui n’est pas actuellement évalué faute de recul suffisant.
Indications
L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques s’adresse aux maladies auto-immunes réfractaires aux traitements conventionnels, chez des patients dont le risque de mortalité à un an est nettement supérieur à celui de la procédure d’intensification/greffe [5].
- Sclérodermie : forme diffuse et systémique, évoluant rapidement en moins de trois ans avec présence de deux atteintes sévères et spécifiques, dont l’atteinte myocardique ou pulmonaire, une albuminémie inférieure à 25 g/l, sans amélioration après trois ans de traitement immunomodulateur.
- Les vascularites sévères de type Churg et Strauss et périarthrite noueuse sévères et évolutives, la granulomatose de Wegener avec atteinte rénale authentifiée histologiquement et évolutive au plan systémique.
- Les myopathies inflammatoires présentant une atteinte myocardique sévère et/ou une pneumopathie interstitielle évolutive au lavage broncho-alvéolaire avec présence éventuelle d’anticorps anti-SRP ou antisynthétases.
- Le lupus en cas d’échec néphrologique des traitements conventionnels.
- Les formes sévères de polyarthrite rhumatoïde, évolutives sur le plan inflammatoire, destructrices sur le plan ostéo- articulaire et/ou s’accompagnant de manifestations extra- articulaires grave avec mise en jeu du pronostic vital.
- Certaines cytopénies auto-immunes réfractaires.
Les données cliniques préliminaires du registre international concernant 112 malades, suivis par 33 équipes dans 13 pays [6]. Parmi les maladies auto-immune incluses : la sclérodermie (25 cas), la polyarthrite rhumatoïde (13 cas), la polyarthrite juvénile (9 cas), le lupus (7 cas), les cytopénies auto-immunes (7cas), la cryoglobulinémie (2cas), la maladie Wegener (1cas), la dermatomyosite (1cas). 110 transplantations ont été réalisées avec les résultats suivants : 102 patients
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vivants, 2 décès dus à la progression de la maladie et 6 décès liés à la toxicité du traitement. La survie à 2 ans est de 91%. Dans le cas particulier de la sclérodermie par exemple, sur les 25 patients inclus, 13 ont eu une réponse au traitement, 3 ont vu leur maladie progresser et 5 sont décédés.
Conclusion
L’intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est une thérapeutique nouvelle, non encore codifiée car récemment appliquée à des maladies rares qui résistent aux traitements habituellement efficaces.
Il s’agit d’une technique coûteuse réalisée en unité de réanimation hématologique et nécessitant le concours d’internistes, d’hématologues et de spécialistes d’organes.
Le bien fondé de cette procédure devra être précisé par les études actuelles menées dans différentes centres. Le but étant d’uniformiser la procédure et de poser des indications précises et consensuelles. La décision de proposer ce traitement à un moment donné de l’évolution est délicat : le patient ne doit pas être trop affaibli pour supporter un protocole lourd, et la maladie doit avoir un pronostic suffisamment mauvais pour justifier un traitement à la mortalité non encore négligeable à l’heure actuelle.
Remerciement
Les auteurs remercient le docteur Thierry De Revel de l’hôpital d’instruction des armées Percy pour l’aide substantielle qu’il a apporté pour la réalisation de ce travail.
Références
1. Van Bekkum DW. Effectiveness and risks of total body irradiation for conditioning in the treatment of autoimmune disease with autologous bone marrow transplantation. Rheumatology 1999; 38: 757-761.
2. Marmont AM. Immune ablation with stem-cell rescues:
a possible cure for systemic lupus erythematosus? Lupus 1993; 2 : 151-156;
3. Sweeney PA Mc, Nash RA, Storb R, Furst DE, Gauthier J, Sullivin KM. Autologus stem cell transplantion for autoimmune diseases: issues in protocol development.
J Rheumatol Suppl 1997; 48: 79-84.
4. Burt RK, Traynor AE, Pope R, Schroeder J, Cohen B, Karlin KH et al. treatment of autoimmune disease by
intense immunosuppressive conditioning and autologous hématopietic stem cell transplantion. Blood 1998; 92 : 3505-3514;
5. Farge D. Les indications des autogreffes dans le traitement des maladies autoimmunes réfractaires. Hématologie 1998. 4 : supplément au n° 3 113-115.
6. P Anderlini, Rizzo JD, Nugert ML, Schmitz N, Champlin RE, Horovitz MM. Peripheral blood stem cell donation : an analysis from the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR). And European Group of blood and Marrow Transplant. ( EBMT). Databases. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 689-692.
