Article pp.3-8 du Vol.24 n°1 (2004)

(1)

Dans chaque numéro, Sciences des Aliments reproduit, pour son actualité, son originalité ou ses implications scientifiques, un article précédemment publié dans Cholé-Doc, bimestriel d’actua- lités nutritionnelles du CERIN, destiné aux médecins, chercheurs et spécialistes de la nutrition.

Le CERIN (Centre de recherche et d’information nutritionnelles), association loi 1901, est un organisme scientifique dont la mission est de favoriser le développement et la diffusion des connaissances sur les relations entre alimentation et santé. En partenariat avec les organismes de santé publique et les professionnels de santé, le CERIN met en place des programmes de recherche, de formation et d’information. Ces actions ont pour objectif de valoriser les bénéfi- ces des comportements alimentaires équilibrés dans une perspective de prévention nutrition- nelle adaptée aux différents groupes de population.

Pour en savoir plus :

Marie-Claude Bertière et Yvette Soustre CERIN

45, rue Saint-Lazare, F-75314 Paris cedex 09 Tél. : + 33 (0)1 49 70 72 20

Fax : + 33 (0)1 42 80 64 13 http://www.cerin.org

L’ACTUALITÉ EN NUTRITION

La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) : une entité clinique en expansion

F. Lombardo, M. Marre¹

La stéato-hépatite non alcoolique (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) est une maladie dont l’identité et l’importance ont été mises en exergue récem- ment. Elle est actuellement considérée comme une des hépatopathies les plus fréquentes dans les pays occidentaux. Elle est souvent associée à l’obésité sévère, particulièrement à l’adiposité abdominale et est intimement liée à divers marqueurs cliniques et biologiques du syndrome d’insulino-résistance. La rela- tion entre la NASH et l’obésité a conduit au concept que la NASH serait une

« maladie de pléthore », tout comme le syndrome d’insulino-résistance dont elle pourrait faire partie intégrante.

Une augmentation du nombre de patients envoyés chez les gastro-entérolo- gues ou les hépatologues pour des anomalies persistantes du bilan hépatique a été récemment mise en évidence. Dans les pays occidentaux, si l’excès d’alcool et l’hépatite ont été éliminés, le diagnostic est orienté vers la stéato- hépatite non alcoolique (NASH). Son importance a été reconnue par un Sympo- sium de consensus organisé par les US National Institutes of Health à Washing- ton au mois de décembre 1998.

1. Service d’Endocrinologie et Diabétologie Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris.

(2)

Le terme NASH a été utilisé pour la première fois en 1980 pour décrire « les caractéristiques cliniques et histopathologiques d’une hépatopathie non alcoolique associées avec les anomalies histopathologiques souvent retrouvées dans les hépatopathies alcooliques » (1). En fait, on admet désormais l’existence, chez des patients obèses, d’une pathologie hépatique que l’on ne peut pas dis- tinguer histologiquement d’une pathologie liée à la consommation d’alcool. Les caractéristiques cliniques associées à la NASH sont l’obésité, la dyslipidémie, le diabète, l’hypertension artérielle et les anomalies faisant partie du syndrome d’insulino-résistance.

Les lésions histopathologiques révélées par la ponctionbiopsie hépatique, essentielle pour le diagnostic de NASH, varient de l’inflammation cellulaire jusqu’à la dégénération cellulaire : fibrose, cirrhose, avec ou sans corps de Mallory.

La cirrhose est présente chez 15 à 50 % des patients. Dans une étude à long terme, 30 % des patients avec fibrose développent une cirrhose après 10 ans (2).

Le diagnostic de NASH est fondé sur :

• les anomalies du bilan hépatique ;

• les caractéristiques histopathologiques du foie (stéatose, inflammation, fibrose) ;

• l’exclusion de la consommation d’alcool comme étiologie ;

• l’exclusion d’une pathologie virale : HCV, HBV (sérologies).

Typiquement, la maladie commence à apparaître vers 40 ou 50 ans, sans prédilection particulière pour le sexe masculin ou féminin. Cependant la NASH n’est pas une pathologie limitée à l’adulte : son incidence chez les enfants et les adolescents augmente parallèlement à celle de l’obésité. Il est maintenant évi- dent que les enfants atteints de NASH risquent d’évoluer progressivement jusqu’à la cirrhose (3).

Bien qu’initialement on ait considéré que le diabète et l’obésité jouaient un rôle décisif (4), il semble aujourd’hui que l’altération de la transmission du signal de l’insuline, typique de l’insulino-résistance, soit l’élément essentiel à la genèse de la NASH (5) : la NASH est probablement multifactorielle et inclut des facteurs génétiques et des facteurs acquis.

NASH et obésité

L’obésité est la condition la plus fréquemment associée avec la NASH. La plupart des études montrent que 69 à 100 % des patients atteints de NASH sont aussi obèses (6). La stéatose, avec un certain degré d’infiltration de lipides (triglycérides) dans les hépatocytes est un élément souvent retrouvé chez les obèses et peut être associée avec des signes d’inflammation d’une hépatite non spécifique (7-8). L’accumulation de triglycérides dans le foie peut être secondaire à 4 facteurs :

• augmentation du débit d’acides gras libres arrivant au foie ;

• augmentation de la production des acides gras libres dans le foie ;

• bêta-oxydation des acides gras libres insuffisante ;

• diminution de la synthèse et de la sécrétion des VLDL.

(3)

Une seule de ces anomalies peut se traduire par une élévation et une accumulation de triglycérides dans le foie, anomalie typique de la stéatose chez le patient obèse. Mais cette stéatose, même si elle est indispensable, n’est pas suffisante pour expliquer l’évolution des altérations histopathologiques du foie typiques de la NASH ; en particulier l’infiltration de triglycérides ne semble pas être le seul facteur responsable de l’infiltration inflammatoire caractéristique de la NASH.

Parmi les facteurs responsables de la stéatose, la leptine peut jouer un rôle à travers l’aggravation de l’insulino-résistance et l’altération du signal de l’insuline au niveau de ses récepteurs hépatiques, provoquant ainsi une accumulation de triglycérides (9).

NASH et insulino-résistance

Les deux anomalies métaboliques plus strictement associées à la NASH sont l’insulino-résistance et une augmentation du flux d’acides gras libres arrivant au foie. Le lien entre obésité abdominale et lésion hépatique peut être expliqué par une mobilisation excessive des acides gras du tissu adipeux viscé- ral, plutôt que sous-cutané, vers le foie (10), action qui est aggravée si la résis- tance à l’action antilipolytique de l’insuline est présente.

L’insulino-résistance est maintenant considérée comme le « point de départ » de la séquence de cette pathologie : l’élévation du taux circulant d’insuline induit une altération de l’homéostasie lipidique, avec accumulation intra-hépatique de triglycérides. Mais elle ne suffit pas à expliquer l’évolution de la stéatose vers la fibrose et donc vers la NASH : un « second facteur déclenchant » est requis pour que la maladie puisse progresser jusqu’à la fibrose.

Plusieurs facteurs, strictement corrélés entre eux, peuvent être impliqués dans les lésions hépatocellulaires du foie stéatosique :

• stress oxydatif, avec peroxydation des lipides ;

• facteurs associés à une production anormale de cytokines ;

• facteurs associés à une altération du métabolisme des acides gras.

L’insuline est connue pour inhiber l’oxydation mitochondriale des acides gras. En cas d’insulinorésistance, on observe une élévation de la concentration d’acides gras dans les hépatocytes, qui peut être directement toxique ou induire un stress oxydatif, et donc contribuer à la NASH (4). La présence de lipides peroxydés a été mise en évidence sur des modèles animaux et chez l’homme atteint de NASH, et les propriétés proinflammatoires et

« profibrosiques » de leurs catabolites expliquent potentiellement les anomalies histopathologiques observées.

Un certain nombre de sources de stress oxydatif sont décrites dans la NASH :

• le cytochrome P450 et le CYP2E1 (11), dont l’action est induite par les corps cétoniques et les acides gras, et l’activité et l’expression augmen- tées chez les patients non diabétiques avec NASH (12) ;

• la bêta-oxydation des acides gras qui augmente quand la bêta-oxydation mitochondriale est inhibée ;

• l’augmentation des dépôts hépatiques de fer.

(4)

Normalement, les hépatocytes disposent de mécanismes capables de gérer l’excès d’acides gras libres et de stimuler leur catabolisme à travers l’action des

« binding proteins », la synthèse des triglycérides, la sécrétion des VLDL, l’oxydation des mitochondries et la destruction enzymatique des produits de la peroxydation lipidique. Les récepteurs nucléaires PPARs, qui jouent un rôle central dans la détection de l’excès d’acides gras libres et dans la régulation du programme génétique de leur élimination, sont probablement impliqués dans le développement de la stéatose.

Par ailleurs, les études menées chez les obèses ont montré le rôle important de l’augmentation de la production de cytokines dans la genèse de la NASH.

L’hyper-expression et la production de TNF-alpha par le tissu adipeux ont été proposées comme étant des mécanismes importants responsables de la résis- tance à l’insuline et donc du diabète de type 2 (13). Le TNF-alpha pourrait être également impliqué dans le développement de la NASH (14). Cette cytokine peut être considérée comme un point commun à ces deux anomalies métaboli- ques, surtout chez des sujets obèses et/ou diabétiques de type 2.

Le stress oxydatif et les cytokines peuvent donc représenter des bons

« candidats » pour le « second facteur déclenchant » nécessaire au développe- ment du NASH, d’autant plus que leur contribution à la pathogenèse de l’hépa- tite alcoolique pourrait expliquer les similitudes histologiques entre ces deux désordres (15).

Traitement

La réduction du poids est conseillée en première intention. Une perte pon- dérale importante, comme celle obtenue après gastroplastie, est associée à une réduction significative de la prévalence et de la sévérité des diverses anomalies biologiques et parallèlement, à une importante régression de la stéatose chez la plupart des sujets obèses. Cependant, chez certains patients, cet amaigrisse- ment drastique et rapide peut engendrer une légère augmentation des lésions inflammatoires (hépatite), malgré la régression de la stéatose, qui pourrait s’expliquer par la mobilisation massive des acides gras et des cytokines à partir du tissu adipeux, notamment viscéral. Pour cette raison, la NASH était considé- rée pendant les années 80 comme une des complications du by-pass intestinal, d’après les modifications morphologiques (cholestase, infiltration inflammatoire, fibrose diffuse, nécrose hépatique fatale) observées chez la plupart des patients obèses traités par cette technique.

Les progrès acquis dans la compréhension des mécanismes responsables de la NASH pourraient mener à un traitement adapté. Idéalement, le traitement devrait viser à l’amélioration de l’insulino-résistance et à la réduction de la sur- venue du second facteur déclenchant. Des études évaluant l’effet des glitazo- nes, qui agissent notamment par le biais de l’activation des facteurs de transcription des PPARs, et de la metformine, médicaments dont le mode d’action est ciblé sur l’insulino-résistance (16-17), mettent en évidence une amélioration de la sensibilité à l’insuline et une réduction de la concentration d’acides gras dans le foie avec amélioration du bilan hépatique. La vitamine E, antioxydante, et d’autres molécules comme l’acide ursodéoxycholique (UDCA) et la bêta-N acétylcystéine ont également été testées (17). Le traitement par UDCA pendant un an a démontré une certaine efficacité sur l’amélioration des anomalies biologiques hépatiques, mais le traitement à long terme des patients

(5)

atteint de NASH en monothérapie ou en association avec la vitamine E est encore en cours d’évaluation. (18). Les résultats des essais avec les fibrates, hypolipémiants activateurs des PPAR ne sont pas, pour le moment, encoura- geants (19).

La transplantation hépatique ne semble pas, à l’heure actuelle, une solution envisageable : les patients atteints de NASH ne représentent pas des bons candidats du fait des facteurs de comorbidité associés tels que l’obésité et le dia- bète. Une rechute de NASH chez des patients avec antécédents de NASH a déjà été observée (20).

D’autres études sont nécessaires, incluant un grand nombre de patients et sur de longues durées, pour valider les données préliminaires et proposer une thérapeutique adaptée.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. LUDWIG J., VIGGIANO T.R., MC JILL D.B., OTT B., Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;

55: 434-38.

2. YOUNOSSI Z.M., MATTEONI C.I., Gramlisch T et al. Patient characteristics pre- dicting cirrhosis and death in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998; 28: 303A.

3. ROBERTS E.A. Non-alcoholic steatohepatitis in children. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5: 253-9.

4. LUYCKX F.H., LEFEBVRE P.J., SCHEEN A.J. Non-alcoholic steatohepatitis: association with obesity and insulin resistance, and influence of weight loss. Diabetes and Metabolism 2000; 26: 98-106.

5. HARRISON S.A., KADAKIA S., LANG K.A., SCHENKER S. Nonalcoholic steatohepatitis: what we know in the new millennium.

Am J Gastroenterol 2002; 97: 2714-24.

6. STEHT S.G., GORDON F.D., CHOPRA S.

Non-alcoholic steatohepatitis. Ann Intern Med, 1997; 126:137-145.

7. ZELMAN S. The liver in obesity. Arch Intern Med, 1952; 90: 141-156.

8. CLAIN D., LEFKOWITCH J. Fatty liver disease in morbid obesity. Gastroenterol clin North Am 1987; 16: 239-252.

9. DIEHL A.M. Non-alcoholic steatohepatitis.

Semin Liver Dis 1999; 19:221-229.

10. KISSEBAH A.H., KRAKOWER G.E. Regio- nal adiposity and morbidity. Physiol Rew, 1994; 7: 761-811.

11. WELTMAN M.D., FARREL G.C., HALL P., INGELMAN-SUNDEBERG M, Liddle C.

Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1998; 27: 128-33.

12. CHALASANI N., GORSKI J.C., ASGAR M.S., ASGHAR A., FORESMAN B., HALL S., CRABB D.W. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis.

Hepatology 2003; 37: 544-50.

13. HOTAMISLIGIL G.S., SPIEGELMAN B.M.

Tumor necrosis factor alpha. A key com- ponent of the obesity-diabetes link. Dia- betes 1994; 43:1271-1278.

14. YANG S.Q., LIN H.Z., LANE M.D., CLE- MENS M., DIEHL A.M. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci 1997; 94:

2557-62.

15. JAMES O., DAY C. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence.

Lancet 1999; 353: 1634-1636.

16. NEUSCHWANDER-TETRI B.A., BRUNT E.M., WEHMEIER K.R., SPONSELLER C.A., HAMPTON K., BACON B.R. Interim results of a pilot study of demonstrating the early effects of the PPAR-gamma ligand rosiglitazone on insuline sensitivity,

(6)

aminotransferases, hepatic steatosis and body weight in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatology 2003; 38:

434-40.

17. ANGULO P., LINDOR K.D. Treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2002; 16:797-810.

18. GUMA C., BVIOLA L., THOME M., GAL- DAME O., ALBAREZ E. Ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: result of prospective clinical controlled trial. Hepatology 1997;26:3887.

19. LURIN J., LINDOR K.D., CRIPPIN J.S., GOSS R.D. A., GORES G.J., LUDWIG J., RKEL J., et al. Ursodeoxcholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol- induced steatohepatitis:a pilot study.

Hepatology 1996; 23:161-167.

20. KIM W.R., POTERUCH J.J., PORKO K., DICKSON E.R., STEERS J.L., WIESNER R.H. Recurrence of non alcoholic steatohepatitis following liver transplantation.

Transplantation 1996; 62:1802-1805.