La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 97
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
Cancers bronchiques : quoi de neuf entre
septembre 2014
et septembre 2015 ?
Lung cancers: what’s new between september 2014 and september 2015?
D. Moro-Sibilot*
* Unité d’oncologie thoracique, clinique de pneumologie, pôle Thorax et Vaisseaux, CHU de Grenoble-Alpes, Inserm U823.
De façon paradoxale, l’année qui vient de s’écouler est, pour l’oncologie thoracique, synonyme de grands changements, tant sur le plan conceptuel que dans nos pratiques quoti- diennes. Les immunothérapies ont bouleversé le paysage de nos traitements. Le changement est tellement net qu’il s’est imposé de façon naturelle, peut-être un peu trop rapidement, car nous avons encore beaucoup à apprendre de cette nouvelle classe thérapeutique. On pourrait penser que le changement se restreint à la seconde ligne théra- peutique : c’est le cas dans l’intitulé des auto- risations de mise sur le marché (AMM). En fait, le changement est plus profond, il concerne les pathologistes, les biologistes moléculaires et les thérapeutes que nous sommes : il nous revient de positionner l’immunothérapie à un moment donné du parcours thérapeutique du patient, mais aussi d’envisager “l’avant immunothérapie”, et surtout de déterminer ce que devra être l’“après immuno- thérapie”.
Nouveautés administratives et réglementaires
Cette dernière année, plusieurs molécules ont passé avec succès “tout ou partie” du parcours obligé de chaque médicament. Ainsi, le nivolumab a obtenu une AMM pour le traitement au-delà de la première ligne des carcinomes épidermoïdes au stade méta- statique. Le crizotinib vient d’obtenir son AMM en première ligne pour le ciblage de tumeurs EML4-ALK ; parallèlement, le céritinib a obtenu son AMM pour les tumeurs résistantes au crizotinib. Cette dernière
AMM suit une période d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ayant débuté en 2014.
L’osimertinib (anciennement AZD9291) est le premier inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR de troisième génération disponible dans le cadre d’une ATU depuis 2015. Ce médicament est indiqué pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques, EGFR muté et porteurs de la mutation de résis- tance T790M.
En revanche, le nintédanib s’est vu opposer un avis défavorable de la Commission de la transparence, qui considère que le “service médical rendu” est insuffi- sant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale. Le nintédanib, première molécule antiangio- gène orale, était proposé “en association avec le docé- taxel dans le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé, métastatique, ou en rechute locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie”.
En ce qui concerne le programme AcSé UNICANCER et INCa, les différentes cohortes BRAF muté sont ouvertes aux inclusions, et les patients peuvent rece- voir dans ce cadre du vémurafénib, à l’exception bien sûr des mélanomes, qui ne peuvent être inclus dans ce programme. Le programme AcSé concernant le crizotinib est toujours en cours, avec une instruction aux plateformes de biologie moléculaire des cancers motivant la recherche des mutations de l’exon 14 de c-MET ; d’autre part, une cohorte de CBNPC présen- tant une mutation de l’exon 14 ouvrira prochaine- ment. Les cohortes de cancers pulmonaires porteurs d’une amplification de c-MET ou du réarrangement ROS-1 sont, quant à elles, fermées aux inclusions et en cours d’analyse.
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NGS et ADN circulant, vers une évolution
des plateformes de biologie moléculaire du cancer
La présence d’ADN fragmenté (cell free DNA [cfDNA]) en dehors du compartiment cellulaire est connue depuis plusieurs décennies. L’utilité clinique de ce cfDNA est l’objet de nombreux travaux de recherche dans différents domaines médicaux.
Ainsi, en périnatologie, la recherche de mutations ponctuelles et d’une aneuploïdie dans l’ADN fœtal est proposée. Le cfDNA peut être retrouvé à des taux stables en situation physiologique, et son taux augmente dans des situations d’agression cellulaire ou de nécrose. En cancérologie, le ctDNA (circula- ting tumor DNA [ADN tumoral circulant]) représente une petite partie du cfDNA. Cet ADN tumoral circu- lant doit être distingué du reste du ctDNA et quan- tifié, même s’il n’est présent qu’en petite quantité.
Le distinguo est facilité par la présence de muta- tions somatiques dans l’ADN tumoral circulant. Le plus souvent, cependant, l’ADN tumoral circulant représente moins de 1 % de l’ensemble du cfDNA, et son taux est en partie corrélé à l’importance de la masse tumorale. Les techniques habituelles de séquençage sont de ce fait d’une utilité relative, et d’autres évolutions techniques − comme la PCR digitale ou les techniques d’extraction magnétique comme le “BEAMing” − deviennent nécessaires.
Dans les tumeurs avancées, les mutations observées dans le tissu tumoral sont également fréquemment présentes dans le ctDNA.
L’avenir de l’analyse de l’ADN circulant paraît fécond en cancérologie, et on note, parmi les potentielles applications : la détection précoce, l’évaluation de l’hétérogénéité d’une tumeur, le suivi de la dyna- mique tumorale, l’évaluation de la réponse précoce et l’évaluation de la maladie résiduelle, l’identifi- cation de biomarqueurs génétiques de sensibilité à un traitement ciblé ou l’évaluation de la résistance à ce traitement.
Dans notre domaine, 2 études ont évalué l’analyse de l’apparition de la mutation de résistance T790M dans le ctDNA de patients traités par ITK pour une tumeur avec mutation de l’EGFR.
➤ Dans la première, présentée au congrès améri- cain en oncologie clinique, 247 malades avaient un suivi plasmatique de l’ADN circulant, et une comparaison avec les biopsies de tissu tumoral.
L’incidence des mutations était comparable entre le ctDNA et le tissu tumoral, avec une concordance de 87 % pour la mutation activatrice et de 81 % pour la mutation T790M ; dans 18 % des cas, la mutation pouvait être documentée sur le plasma mais pas sur le tissu (1). Le taux de réponse au rocilétinib était identique (53 %), que la mutation T790M ait été diagnostiquée sur le ctDNA ou sur le tissu tumoral.
➤ Dans la seconde étude, des patients ont été traités par osimertinib. La recherche de mutations T790M sur le tissu tumoral et le ctDNA était réalisée de façon comparative par plusieurs techniques (2).
Cette étude démontre aussi que les taux de réponse à l’osimertinib sont tout à fait comparables chez les patients dont la mutation T790M est détectée sur le plasma ou sur les biopsies. En revanche, dans cette étude, la sensibilité pour la détection de la T790M est plus importante dans les tissus que dans le plasma.
Le ctDNA, dénommé aussi de façon informelle
“biopsie liquide”, représente une technique complé- mentaire de détection sur le tissu tumoral. Les biopsies répétées chez un même patient ne sont pas toujours techniquement possibles (3) : elles ne sont pas sans risque, et leur répétition dans le temps est rarement acceptée par les patients. La mise à disposition de la technologie du ctDNA au quotidien va simplifier la prise en charge tout au long de la maladie ; elle sera également complémentaire de la réalisation des analyses moléculaires multiples appor- tées par les techniques de NGS qui deviennent dans le même temps disponibles sur les plateformes (4).
La révolution thérapeutique de la modulation
de l’immunité
Le changement le plus notable de 2015 vient des résultats de 4 études randomisées de phases II et III (figure 1) évaluant successivement le nivolumab dans les carcinomes épidermoïdes (CheckMate 017) [5] et non épidermoïdes (Check- Thérapeutiques ciblées
Immunothérapie
Highlights
»Four randomised trials demonstrate the superiority of anti PD-1/PD-L1 strategy over chemotherapy in the second line treatment of non-small- cell lung cancers.
»Second line TKI are available for the treatment of patients with an EGFR mutation or ALK fusion previously treated with first line TKI.
»Bevacizumab added to stan- dard of care pemetrexed- cisplatin improves survival over cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma.
Keywords Lung cancer Epidemiology Biomarkers Chemotherapy Targeted therapy Immunotherapy
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 99
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
POPLAR Phase Il CBNPC 2e ou 3e ligne atézolizumab versus docétaxel
(n = 287)
CheckMate 017 Phase III 2e ligne épidermoïde
nivolumab versus docétaxel (n = 272)
CheckMate 057 Phase Ill 2e ou 3e ligne non épidermoïde
nivolumab versus docétaxel (n = 582)
KEYNOTE-010 Phase II/III CBNPC ≥ 2 lignes pembrolizumab versus docétaxel
(n = 1 034) HR = 0,73
p = 0,040 HR = 0,73
p = 0,0015 HR = 0,92 p = 0,3932 HR = 0,59/0,62
p = 0,00025/
p = 0,0004 HR = 0,94
Atezo SG Doc
SG Doc
Atezo SG SSP Doc
SSP Doc
SSP 15,0
10,0
5,0
0,0
12,6 12,2 12,7
9,7 9,2 9,4 10,4
8,5 6,0
2,7 3,0 3,5 4,2 3,9 4,0 4,0
2,8 2,3
Temps (mois)
NivoSG Doc
SG Doc
Nivo SG Nivo SG
SSP Doc
SSP Doc
Nivo SSP
SSP Pembro
SG Pembro
SSP HR = 0,63
p = 0,0008
HR = 0,71/0,61
p = 0,0008/0,0001 HR = 0,88/0,79 p = 0,07/0,004
RO % 15 versus 15 % 20 versus 9 % 19 versus 12 % 18 versus 9 %
EI G3-4 liés au traitement :
12 versus 40 % EI G3-4 liés au traitement :
10 versus 54 % EI G3-5 liés au traitement : 13-16 versus 35 % Notes
EI G3-4 liés au traitement : 8 versus 56 % Réduction des symptômes
avec le nivolumab Spira et al. ASCO® 2015
Vansteenkiste et al. ECC 2015
Atezo : atézolizumab ; Doc : docétaxel ; EI : effet indésirable ; G : grade ; Nivo : nivolumab ; Pembro : pembrolizumab ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.
Spigel et al. ASCO® 2015 Reckamp et al. WCLC 2015
Gralla et al. WCLC 2015 Reck et al. ECC 2015
Paz-Ares et al. ASCO® 2015
Hom et al. ECC 2015 Herbst et al. Lancet 2015
Figure 1. Résumé des 4 études randomisées comparant le docétaxel à l’immunothérapie en seconde ligne des cancers bronchiques non à petites cellules.
Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 10 mg/kg Docétaxel
100 80 60 40 20
00 5 10 15 20 25
Survie globale (%)
Patients à risque (n) Mois
139 110 51 20 3 0 151 115 60 25 1 0
152 90 38 19 1 0
Figure 2. Étude KEYNOTE-010 : comparaison de la survie globale.
Mate 057) [6], l’atézolizumab dans les carcinomes épidermoïdes et non épidermoïdes (POPLAR) [7] et, enfin, le pembrolizumab dans les CBNPC exprimant PD-L1 en immuno histochimie (KEYNOTE-010) [8]
(figure 2). Dans toutes ces études, on observe la très nette supériorité des inhibiteurs de checkpoint sur le docétaxel, en termes de réponse et de survie.
L’efficacité ne semble pas différente que ce soit avec les inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1, et le profil de tolérance ne semble pas non plus très différent.
Cette supériorité incontestable bouleverse les stan- dards de seconde ligne, avec déjà une AMM pour le nivolumab dans les carcinomes épidermoïdes.
L’étude KEYNOTE-010 fournit des renseignements sur l’efficacité au-delà de la seconde ligne. En effet, à la différence des études sur le nivolumab, l’étude KEYNOTE-010 a été menée chez 300 patients (29 % de l’effectif de 1 034 patients screenés avant l’inclu- sion) ayant reçu 2 lignes de traitement ou plus avant d’être inclus. Le pembrolizumab démontre aussi son efficacité chez les malades lourdement prétraités.
Une étude de phase III (OAK) comparant l’atézo- lizumab au docétaxel est en cours d’analyse après la fin du recrutement. Compte tenu des résultats
de l’étude POPLAR, il est vraisemblable que cette étude confirmera les résultats déjà obtenus avec le nivolumab et le pembrolizumab. Enfin, une étude comparant l’avélumab au docétaxel en seconde ligne
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1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5
0,4 0 12 24 30 36 42 48 54 60
Données de la population générale
Données des cancers bronchiques (Royaume-Uni) : HR = 0,67
Nivolumab Docétaxel
Semaines
Scores moyens d’“index d’utilité” (EQ-5D)
Figure 3. Étude de phase III CheckMate 017 comparant, en deuxième ligne, le nivolumab et le docétaxel dans les cancers épidermoïdes : évaluation des données de qualité de vie. Les “index d’utilité” de l’échelle EQ-5D montrent un retour à la vie normale dans le groupe nivolumab.
chez des patients dont la tumeur est PD-L1+ est encore en cours de recrutement, notamment en France (JAVELIN Lung 200).
Ces molécules modifieront profondément le paysage thérapeutique, tout d’abord en seconde ligne et au-delà, puis très certainement en première ligne.
De nouvelles études cliniques, en cours, explorent différentes associations de chimiothérapie et d’immunothérapie en première ligne. Une des prin- cipales caractéristiques de ces thérapeutiques est l’amélioration importante de la qualité de vie. Ainsi, les patients atteints d’un carcinome épidermoïde et traités par nivolumab retrouvent une qualité de vie comparable à celle des personnes non malades (figure 3).
D’autres questions vont apparaître : un inventaire complet de celles-ci semble donc un peu préma- turé. Néanmoins, quelques questions peuvent être posées concernant l’efficacité dans certains sous- groupes histologiques rares (tumeurs sarcomatoïdes ou neuroendocrines) ou moins rares (carcinomes à petites cellules), l’utilisation en entretien après une chimiothérapie, la durée du traitement, les séquences d’immunothérapie ou encore la réintro- duction de l’immunothérapie chez un malade qui en a antérieurement bénéficié.
Des problématiques nouvelles, comme celle de la pseudoprogression, sont à prendre en considération en pratique courante. Ces pseudoprogressions sont rares, touchant probablement moins de 5 % des patients (9); néanmoins, elles doivent être prises
en compte par le clinicien, qui devra confronter amélioration clinique et de l’état général et images radiologiques, parfois en contradiction.
Tous les patients ne bénéficient pas de l’immuno- thérapie : la forme des courbes de survie sans progression (SSP) dans les premiers mois est éloquente et montre que, pour certains, l’immunothérapie est au mieux comparable à la chimiothérapie ; seul un tiers de l’effectif global bénéficiera à long terme du traitement. La recherche d’un biomarqueur prédictif de l’efficacité de l’immunothérapie est donc indispensable. L’immunomarquage PD-L1 est le premier biomarqueur venant à l’esprit, mais il ne semble pas complètement satisfaisant pour le moment, certaines études étant réalisées avec un marquage rétrospectif (études CheckMate), avec un marquage prospectif (POPLAR, OAK) ou sélectionnant les patients sur la base d’un marquage prospectif (KEYNOTE-010). Dans cette dernière étude, 2 222 échantillons biopsiques sont étudiés (à la fois des biopsies archivées et des échantillons récents) : 29 % avaient un score de marquage supérieur à 50 %, 34 %, un score de 1 à 49 %, et 34 %, un score inférieur à 1 %.
Dans l’étude CheckMate 017, le marquage a été réalisé de façon exploratoire et n’apparaît pas comme un marqueur prédictif d’une efficacité du nivolumab dans les carcinomes épidermoïdes. Dans les carcinomes non épidermoïdes (CheckMate 057), l’immuno- marquage PD-L1 semble prédictif d’une efficacité.
Ainsi, on observe jusqu’à un triplement de la survie globale (SG) chez les patients exprimant PD-L1.
Cependant, il n’y a pas de stratification prospec- tive sur ce bio marqueur, cette analyse reste donc exploratoire. Dans l’analyse intermédiaire de l’étude POPLAR (7), une efficacité supérieure est observée chez les patients PD-L1+. Il existe une corrélation entre le niveau d’expression du PD-L1 et la SG ainsi que la SSP.
L’AMM du nivolumab pour les carcinomes épider- moïdes n’étant pas restrictive sur l’expression du PD-L1, il n’apparaît pas nécessaire de réaliser d’immunomarquage dans ce groupe histologique.
En revanche, dans les adénocarcinomes, l’expression de PD-L1 sera sûrement le biomarqueur retenu par les agences réglementaires. Le niveau du seuil de positivité sera à établir, et la technique à harmo- niser. L’utilisation de biopsies fraîches plutôt que de biopsies archivées pour cet immunomarquage sera sûrement à recommander, puisqu’il semble que l’expression de PD-L1 s’atténue avec le temps de stockage, devenant une réelle limite après un archivage de plus de 3 ans (10).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 101
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
p = 0,0176 p = 0,0184 Afatinib
Géfitinib 1,0
0,8 0,6 0,4 0,2
0,00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois
Probabilité de survie sans progression
15 % 8 % 27 %
18 %
Afatinib Géfitinib (n = 160) (n = 159) SSP médiane (mois) 11,0 10,9
HR (IC95) 0,73 (0,57-0,95)
p 0,0165
Patients à risque (n)
160 142 112 94 67 47 34 27 21 13 6 3 1 0 0 159 132 106 83 52 22 14 9 7 5 3 3 1 1 0 Figure 4. Étude LUX-Lung 7 : comparaison de la survie sans progression.
D’autres biomarqueurs prédictifs potentiels peuvent être envisagés. Le tabagisme apparaît comme le biomarqueur le plus simple (6) : il est étroitement associé à l’expression de PD-L1 dans la tumeur (10) et à l’importance de la charge mutationnelle de la tumeur (11). L’importance de la charge mutationnelle évaluée par séquençage à haut débit est associée à la réponse au pembrolizumab, laissant envisager la possibilité de connaître en routine cette charge mutationnelle dans le futur.
À l’inverse, l’existence d’une seule mutation acti- vatrice, comme les mutations de l’EGFR, semble associée à une moindre efficacité du nivolumab. Ces constatations restent exploratoires et doivent être envisagées avec prudence, tout comme la sensibilité des tumeurs présentant un réarrangement d’ALK, dont le profil de sensibilité n’est actuellement pas établi.
Mutations de l’EGFR
Depuis 2014 et l’AMM de l’afatinib, nous avons la possibilité de prescrire, en première ligne, un ITK de seconde génération. Deux études randomisées − LUX-Lung 7 (afatinib versus géfitinib) et ARCHER-1050 (dacomitinib versus géfitinib) − ont comparé un ITK de deuxième génération à une molécule de première génération en cas de tumeurs EGFR muté.
Les résultats définitifs de l’étude ARCHER-1050 ne sont pas encore connus. En revanche, ceux de l’étude LUX-Lung 7 ont été présentés en décembre au congrès ESMO Asia (12). L’étude LUX-Lung 7 avait comme double objectif principal la SSP et le temps jusqu’à échec du traitement. Cinq cent soixante et onze patients ont été screenés pour cette étude, et 319 randomisés (afatinib : n = 160 ; géfitinib : n = 159). L’afatinib améliore de façon significative la SSP, le taux de réponse et le temps jusqu’à échec du traitement par rapport au géfitinib (figure 4).
Les résultats s’observent dans l’ensemble des sous-groupes étudiés, en particulier à la fois pour les patients avec délétion de l’exon 19 et ceux avec mutation L858R. Les données de SG ne sont actuel- lement pas matures. Les taux d’arrêt de traitement pour toxicité sont comparables dans les 2 groupes ; en revanche, 41,9 % des patients sous afatinib ont une réduction de la posologie, contre 1,9 % de ceux sous géfitinib. Comme attendu, les toxicités cutanéo- muqueuses, unguéales et les diarrhées étaient plus fréquentes avec l’afatinib, tandis que les patients recevant le géfitinib présentaient plus fréquemment des transaminites.
LUX-Lung 7 est la première étude montrant l’intérêt des ITK de nouvelle génération par rapport aux molé- cules plus anciennes. L’étude des modes de résistance après progression sous afatinib permettra éventuel- lement d’apporter une explication à la différence observée : peut-être s’exerce-t-elle par une répres- sion de l’émergence des clones T790M ?
L’afatinib sera aussi un des médicaments de l’étude de phase II IFCT-1503 ACE associant cétuximab et afatinib en première ligne de traitement des CBNPC porteurs d’une mutation du récepteur à l’EGFR. Cette étude est en cours d’ouverture en France.
Les ITK de l’EGFR de troisième génération sont actifs à la fois sur les mutations activatrices et sur la mutation T790M. Dans cette famille de molé- cules, l’AZ9291 et le rocilétinib ont démontré leur efficacité chez des patients devenus résistants aux ITK de l’EGFR (tableau, p. 102) [1, 13]. L’efficacité s’exerce principalement sur les tumeurs exprimant la mutation de résistance T790. Cependant, un certain niveau d’activité est aussi observé chez les T790−, témoignant probablement de la persistance d’un certain niveau de blocage de la kinase EGFR muté, mais aussi, pour le rocilétinib, du blocage d’une voie alternative de résistance (IGF1/IR) par l’un de ses métabolites. L’ATU de l’osimertinib restreint la prescription aux patients porteurs de la muta- tion T790 de résistance ; l’avenir nous dira si cette restriction sera reproduite dans les AMM des molé- cules de cette classe thérapeutique. Cette restric- tion impose la recherche de la mutation T790, soit dans de nouvelles biopsies, qui ne sont pas toujours possibles (3), soit dans l’ADN tumoral circulant.
0101_LON 101 17/03/2016 14:49:16
102 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016
Ces ITK de nouvelle génération représentent main- tenant une option thérapeutique pour les patients résistants au géfitinib, à l’erlotinib ou à l’afatinib.
Cependant, leur profil d’activité justifie leur évalua- tion en première ligne, et l’avenir nous dira si la meilleure stratégie est la prescription d’emblée de ces médicaments ou la séquence ITK de première ou de seconde génération d’emblée, puis de troi- sième génération au moment de l’apparition de la résistance.
Le profil de tolérance de ces nouveaux ITK de troisième génération reste favorable. Les effets indésirables cutanés sont moindres que pour les ITK de première et de seconde génération ; on en observe cependant un peu plus avec l’osimertinib qu’avec le rocilétinib. En revanche, les hyperglycémies sont une vraie problé- matique avec le rocilétinib : elles sont liées au blocage de la voie IGF1/IR par le métabolite M502. Des algo- rithmes de prise en charge de ces hyperglycémies, basés sur des antidiabétiques oraux, sont proposés, mais ils sont limités en France par la disponibilité de certaines molécules hypo glycémiantes.
Ciblage d’ALK
Depuis les résultats de l’étude PROFILE 1014 compa- rant le crizotinib à la chimiothérapie en première ligne (14), le crizotinib s’est imposé comme le trai- tement de référence des cancers pulmonaires avec réarrangement d’ALK. Des ITK de seconde génération sont en développement, tels que le céritinib (15), l’alectinib (16) et le brigatinib (17). Ces molécules ont montré leur efficacité dans la prise en charge des patients après échec du crizotinib, et le céritinib dispose maintenant d’une AMM. Cela augure d’une
prise en charge fondée essentiellement, quoique de façon non exclusive, sur les thérapeutiques ciblées.
De nombreuses questions restent à résoudre, telle celle des mécanismes de résistance au crizotinib (18).
Tous ne sont pas encore identifiés, mais on sait déjà que certains sont liés à l’activation d’autres voies de signalisation, telles que KRAS, EGFR ou Kit, alors que d’autres restent dépendantes d’ALK, soit par l’amplification d’ALK, soit par l’apparition de mutations de résistance. Ces nouvelles mutations sont plus nombreuses que ce que l’on observe avec l’EGFR et la mutation T790M. Elles conditionnent la résistance à d’autres molécules que le crizotinib ; ainsi, la mutation G1202R entraîne la résistance au crizotinib, à l’alectinib et au céritinib. La coexistence de plusieurs clones au sein d’une même tumeur peut représenter en soi un mode de résistance : contrairement à l’observation initiale de muta- tions oncogéniques exclusives les unes des autres, on observe maintenant chez un même malade la coexistence de tumeurs comportant ALK réarrangé et EGFR muté (19). Le clone EGFR muté plus ou moins présent lors du diagnostic se développe secondaire- ment pendant le traitement par crizotinib.
La recherche et l’identification des mécanismes de résistance ne sont généralement pas réalisées chez les patients dans le contexte des soins courants.
Cette recherche impose la réalisation de rebiop- sies, par nature invasives et pas toujours faisables.
D’autre part, aucune prescription de seconde ligne n’est conditionnée par ce nouveau prélèvement.
Cependant, au-delà de la nécessaire connaissance scientifique des mécanismes, la recherche peut identifier dès aujourd’hui des mutations de l’EGFR à traiter, ou pourra, dans le futur, mettre en évidence une mutation de résistance d’ALK qui influera sur le Tableau. Évaluation des inhibiteurs de tyrosine kinase de troisième génération.
Rocilétinib Osimertinib
TIGER-X Phase I/II (n = 119)
TIGER-X Phase I/II (n = 236)
AURA Phase I (n = 103)
AURA Phase II Ext
(n = 201)
AURA2 Phase II (n = 210)
Dose 500 mg x 2/j 625 mg x 2/j 80 mg 80 mg 80 mg
T790M+
Survie sans progression, médiane (mois)
8,0 (totalité de la cohorte) 10,3 (pas d’atteinte du système nerveux central)
10,9 (investigateur) 13,5 (revue indépendante)
NR 8,6
Réponse objective (%) 60 54 66 71 (investigateur)
61 (revue indépendante)
71
T790M–
Survie sans progression,
médiane (mois) 5,6 NR 2,8 (n = 62) NR ND
Réponse objective (%) 37 21 (n = 29) NR ND
ND : non disponible ; NR : non rapportée.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 103
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
choix du meilleur médicament de seconde ligne ou de ligne ultérieure. Très concrètement, la majorité des plateformes de biologie moléculaire du cancer n’est pas en mesure d’identifier ces mutations avec les analyses actuelles, et il faudra sûrement travailler sur des analyses NGS pangénomiques pour les voir identifiées. Cela représente un objectif à moyen terme, sachant que, dans le même temps, la recherche de ces mutations et nouvelles voies d’acti- vation devra être possible sur les biopsies, mais aussi sur l’ADN circulant. D’ici là, la prescription après la phase initiale du crizotinib va reposer sur un choix probabiliste dépendant de la disponibilité des médi- caments, de ceux déjà reçus, du profil de tolérance et des comorbidités du patient. Dans ce contexte des ITK de troisième génération – dont le lorlatinib est le premier représentant – sont proposés (20). Les cancers avec réarrangement d’ALK vont donc béné- ficier de l’apport de plusieurs lignes de traitement ciblé ; la séquence idéale sera à déterminer. Une observation récente (21) de mutations de résistance au lorlatinib réactivant la sensibilité au crizotinib renforce à la fois l’idée d’ITK donnés en séquences successives et celle de l’évaluation régulière du profil de résistance de la tumeur.
La poursuite du crizotinib après progression est aussi une question importante. Celle-ci est en pratique réalisée chez 73 % des patients en progression, qui continuent le crizotinib pour une durée médiane de 3,1 mois (14). Cela était aisément justifié en pratique du fait de l’absence de vraie stratégie théra- peutique alternative ou, dans des cas particuliers, de progressions locales lentes unisites accessibles à un traitement local comme une chirurgie et/ou une radiothérapie. Cette attitude, validée dans d’autres mutations activatrices, comme celles de l’EGFR, est-elle valable pour le réarrangement d’ALK ? Un éditorial récent (22) constate à juste titre que les CBNPC avec réarrangement d’ALK sont des tumeurs agressives très différentes des tumeurs EGFR muté et que, dans ce contexte, la stratégie de maintien du crizotinib après progression ne semble plus consti- tuer une solution adaptée dès lors que des ITK de seconde génération sont disponibles. La poursuite du crizotinib garderait une place pour les progressions unisites ou pour les progressions lentes témoignant d’une maladie indolente.
La troisième question importante chez ces patients est relative à la progression cérébrale de ces tumeurs. Le système nerveux central est le premier site de progression chez 46 % des patients, et c’est même le seul site dans 40 % des cas. Ce fort taux de progression cérébrale est le reflet à la fois de
l’agressivité de cette maladie et d’une biodispo- nibilité limitée du crizotinib au niveau cérébral.
En effet, généralement, la réponse des lésions cérébrales au crizotinib est moindre qu’au niveau systémique (18 versus 53 %) et moins durable (23).
Quand la progression est uniquement cérébrale, la poursuite du crizotinib se justifie, accompagnée d’un traitement local au niveau cérébral, et cette option est recommandée dans les référentiels. En revanche, les ITK de deuxième génération donnent des taux de réponse importants au niveau céré- bral et représentent la meilleure option en cas de progression cérébrale et systémique (24).
Autres ciblages
À côté d’ALK et de l’EGFR, d’autres ciblages théra- peutiques sont possibles. Ainsi, ROS1 et BRAF ont été évalués dans le cadre du programme AcSé.
Si AcSé vémurafénib est en cours d’inclusion, la cohorte ROS1 traitée par crizotinib est désormais fermée aux inclusions. Mille cinq cent quatre patients ont été analysés sur le plan moléculaire, et 39 patients ROS1 (2,6 %), traités par crizo- tinib (25). L’incidence de ROS1 est plus impor- tante que dans la littérature et s’explique par une présélection des patients qui ont par ailleurs été évalués pour EGFR et ALK. Les taux de réponse de 70 % sont concordants avec ce qui est observé dans la littérature, mais les données de SSP (médiane : 9,1 mois) sont moins bonnes, probablement du fait de l’inclusion de patients plus lourdement prétraités que dans l’étude pivotale menée par A.T. Shaw et al. (26).
Un gros effort de recherche a été fait ces dernières années autour du ciblage de la voie de signalisation de c-MET. MET est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase ; son ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF). La voie HGF-MET est impliquée dans les cancers.
Son activation au cours des cancers bronchiques est vraisemblablement associée à un mauvais pronostic. En dépit de ces efforts considérables de recherche, le ciblage de cette voie a donné des résultats inconstants et décevants. Le crizotinib a été évalué l’an dernier dans une petite cohorte de patients avec amplification de MET (27) et a montré des réponses d’autant plus fréquentes et importantes que MET est fortement amplifié. Cela n’a pas été confirmé par les résultats du programme AcSé, qui comporte une cohorte de cancers pulmonaires avec amplification de c-MET (28).
0103_LON 103 17/03/2016 14:49:17
104 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 Efficacité : survie globale en intention de traiter
Suivi médian : 39,4 mois (11,0-83,05) Pémétrexed + cisplatine
SG médiane : 16,07 mois (IC95 : 14,00-17,93) Pémétrexed + cisplatine + bévacizumab SG médiane : 18,82 mois (IC95 : 15,90-22,62)
HR stratifié = 0,76 ; IC95 : 0,61-0,94 ; p = 0,0127 1,0
0,8 0,6 0,4 0,2
0,00 10 20 30 40 50 60
Patients à risque (n)
225 166 77 36 16 10 7
223 171 91 45 20 8 8
Probabilité de survie globale
Mois
Figure 5. Étude MAPS : comparaison de la survie globale chez les patients atteints d’un mésothéliome traités.
Entre novembre 2013 et avril 2015, 25 patients ont reçu du crizotinib (250 mg × 2/j). Le taux de réponse globale à 2 cycles tout comme la meilleure réponse tumorale sont de 32 %, avec un taux de contrôle de la maladie de 60 %. La médiane de suivi est de 7,3 mois, la SSP médiane est de 3,2 mois et la SG médiane est de 7,7 mois. À 1 an, la SG est de 34 % et la SSP est de 10 %. Contrairement à l’étude antérieure, aucune corrélation n’a été retrouvée entre le nombre de copies de MET et le taux de réponse à 2 cycles (p = 0,19) ou la meilleure réponse tumorale (p = 0,10). Le crizotinib démontre, dans cette cohorte MET amplifiée, sa potentielle activité, même si le nombre de copies ne semble pas être un facteur prédictif d’efficacité.
Les mutations de l’exon 14 de c-MET semblent avoir les caractéristiques d’une anomalie onco- génique dominante. On les observe dans 3 % des CBNPC non épidermoïdes (29). Dans une cohorte de 28 cas, il s’agit plutôt de patients âgés (médiane : 72,5 ans), fumeurs ou anciens fumeurs. Dans les stades IV, la mutation de l’exon 14 de c-MET est associée à l’amplification de MET et à son hyper- expression. Ce type de tumeurs semble être sensible au crizotinib (30). La recherche de cette mutation est maintenant réalisée en France dans le cadre du programme AcSé, et une étude du crizotinib dans une cohorte c-MET avec mutation de l’exon 14 est en cours.
Nouvelles opportunités
pour le ciblage de l’angiogenèse dans les mésothéliomes
Depuis plus de 10 ans, l’association pémétrexed + cisplatine s’est imposée comme le standard théra- peutique des mésothéliomes inopérables (31). Une première tentative d’amélioration de la chimio- thérapie en associant le bévacizumab a été proposée dans une étude comparant gemcitabine + cisplatine avec ou sans bévacizumab (32). Cette étude n’a pas atteint ses objectifs, avec une absence de différence de SSP et un manque de puissance statistique lié à un effectif sous-dimensionné ne permettant pas d’ap- précier une différence de SG. L’étude IFCT-GFPC-0701 MAPS est un essai clinique promu par l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) [33].
Cette étude a comparé en première ligne, chez des patients atteints d’un mésothéliome pleural, le doublet pémétrexed + cisplatine associé ou non au bévacizumab. Quatre cent quarante-huit patients ont été randomisés. L’objectif principal d’amélioration de la SG a été atteint, avec un gain de médiane de survie de 2,7 mois dans le groupe traité par béva- cizumab (figure 5), et ce, au prix d’une augmenta- tion modérée des effets indésirables (hypertension artérielle, thrombose, hémorragie). Cette grande étude de phase III est donc la première depuis une décennie à améliorer la survie dans cette maladie et, de ce fait, il est logique de proposer cette asso- ciation comme le nouveau standard de référence. Des questions émergent inévitablement des résultats de cette étude (34) : on peut notamment s’interroger sur l’intérêt d’un traitement d’entretien par bévacizumab après cisplatine + pémétrexed + bévacizumab. De la même manière, l’impact sur les patients de plus de 75 ans est inconnu, puisqu’ils n’étaient pas incluables dans MAPS. Enfin, le bénéfice du bévacizumab est-il conditionné par l’association cisplatine + pémétrexed, et ce bénéfice est-il maintenu si l’on substitue le carboplatine au cisplatine ou la gemcitabine au pémétrexed ? Ces questions apparaîtront sûrement en pratique quotidienne ; il est possible cependant que leur réponse soit plus le fruit de l’expérience ou d’avis d’experts que celui d’études randomisées.
Conclusion
Les progrès diagnostiques et thérapeutiques obtenus pendant l’année 2015 sont significatifs et ont un impact direct sur la prise en charge
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 105
RÉTROSPECTIVE
& PERSPECTIVES
quotidienne des patients. Ces progrès peuvent paraître insuffisants aux yeux des plus jeunes d’entre nous, mais ils ouvrent des perspectives d’amélioration considérables, difficiles à imaginer il y a simplement quelques années. Ce siècle a débuté avec la mise à disposition du docétaxel comme traitement de seconde ligne des CBNPC de stade IV. Quinze ans plus tard, les progrès dans le diagnostic, la classification des tumeurs et les différentes options thérapeutiques offrent
la perspective d’une amélioration substantielle de la qualité de vie et de la survie des patients.
Si la guérison de ces cancers de stade IV n’est pas encore envisageable, le concept de maladie chronique contrôlable devient maintenant une réalité pour un nombre non négligeable de patients.
La connaissance de ce progrès doit être partagée avec les patients, mais aussi avec les soignants de toutes spécialités pour éviter que ne perdure une posture nihiliste à l’égard de ces malades. ■
D. Moro-Sibilot déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Pfizer, Eli Lilly, BMS, Novartis, Amgen et AstraZeneca.
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