Cancers digestifs : quoi de neuf en 2016 ?

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

Cancers digestifs :

quoi de neuf en 2016 ?

Digestive cancers: what’s up in 2016?

É. François*

* Centre Antoine-Lacassagne, Nice.

Cancers de l’œsophage

Pour les tumeurs de l’œsophage cT2N0M0, une étude française (1) a montré l’absence d’intérêt d’un traitement néo-adjuvant. Ces résultats ont été confirmés par une étude rétrospective d’une trentaine de centres européens (2). Globalement, sur les 2 944 patients opérés à visée curative entre 2000 et 2010, 355 (12,1 %) avaient un cancer cT2N0.

La très grande majorité des patients n’ont eu qu’une chirurgie (n = 285) et 70 ont reçu un traitement néo-adjuvant suivi de chirurgie (38 par radiochimio- thérapie et 32 par chimiothérapie). Comme il est classique, 48,1 % des patients du groupe chirurgie exclusive avaient, en fait, une atteinte ganglionnaire, dont 23,1 % une atteinte N2 ou N3. L’admi nistration d’un traitement néo-adjuvant était associée de façon significative à une diminution de stade (pT0 : 2,8 versus 22,9 % ; pN0 : 51,9 versus 61,4 %), mais sans amélioration du taux de résection R0 (92,3 versus 92,9 %), ni de la survie sans récidive ou de la survie globale, et ce quel que soit le type histologique. Ces résultats sont restés inchangés après ajustement sur un score de propension et sur la dénutrition, qui était significativement différente entre les 2 groupes.

La chirurgie reste donc un pilier du traitement des cancers de l’œsophage, mais elle est à haut risque.

Il a été démontré que sa centralisation diminue les complications postopératoires. Toutefois, la question reste posée pour les patients à faible risque opéra- toire. Le groupe FREGAT a collecté les données du programme de médicalisation des systèmes d’infor- mation (PMSI) français concernant les patients opérés entre 2010 et 2012 d’un cancer de l’œso- phage (n = 3 286) ou de l’estomac (n = 7 910) [3]. Les centres ont été répartis en 4 groupes en fonction du volume opératoire, de faible (< 20 cas/an) à très haut volume (≥ 60 cas/ an) ; les comorbidités des patients ont été évaluées à partir du score de Charlson (0, 1-2,

≥ 3). La mortalité postopératoire à 30 et 90 jours

a été utilisée comme élément d’évaluation. La très grande majorité des patients ont été opérés dans des centres à faible volume (7 184/11 196 [64,2 %]), et seulement 4,6 % des patients (n = 524) dans des centres à très haut volume. Globalement, les patients opérés dans les centres à faible volume étaient plus âgés, présentaient plus de comorbi- dités mais étaient moins dénutris et ont été opérés plus fréquemment d’un cancer gastrique. Dans les centres à très haut volume, ils étaient plus jeunes mais plus dénutris, même s’ils avaient moins de comorbidités, et avaient proportionnellement plus de cancers de l’œsophage. La fréquence de réali- sation d’un traitement préopératoire augmentait avec le volume du centre, de 31,2 % pour les centres à faible volume à 50,8 % pour les très gros centres (p < 0,001). Il existait une décroissance régulière de la mortalité postopératoire à 30 et 90 jours avec l’augmentation du volume opéra- toire (mortalité à 30 jours : 4,9 % pour les centres à faible volume et 1,7 % pour les centres à très haut volume, p < 0,001 ; mortalité à 90 jours : 9,0 % et 3,6 %, respecti vement, p < 0,001). La réduc- tion du risque de mortalité opératoire à 3 mois était globalement de 70 % en faveur des très gros centres par rapport aux petits centres, et ce indépen- damment du score de comorbidités de Charlson ; elle était de 86 % en cas de cancer de l’œsophage.

Bien que cette étude comporte des biais – dont sa nature rétrospective et l’absence d’infor mation sur le devenir à long terme des patients –, on peut conclure que la diminution de la mortalité post- opératoire pour les cancers de l’œsophage et de l’estomac passe par une centralisation accrue.

Cancers de l’estomac

Les recommandations pour la chirurgie du cancer de l’estomac sont de pratiquer une gastrectomie distale avec un curage D2 lors d’une approche “ouverte”.

Les études qui ont comparé laparotomie et laparo- scopie ne sont pas de qualité irréprochable, ce qui a été noté par plusieurs méta-analyses. Trois grandes études asiatiques de phase III ont été réalisées afin de répondre sans ambiguïté à cette question. Le groupe coopérateur chinois est le premier à publier ses résultats (4). Entre septembre 2012 et décembre 2014, 1 056 patients ont subi une gastrectomie avec un curage D2 soit par laparotomie (n = 520) soit par laparoscopie (n = 519). Dans le groupe laparo- scopie, une conversion en chirurgie ouverte a été réalisée dans 33 cas (6,4 %). En dehors d’une durée opératoire plus longue de 30 minutes et d’une hospi- talisation plus courte d’une demi-journée pour le groupe laparoscopie, rien n’a distingué les groupes laparoscopie et laparotomie :

➤ observance pour le curage D2 : 99,4 versus 99,6 % (p = 0,845) ;

➤ nombre médian de ganglions prélevés : 36,1 versus 36,9 (p = 0,738) ;

➤ taux de complications postopératoires : 15,3 versus 12,9 % ;

➤ taux de décès postopératoires : 0,4 versus 0 %.

La survie sans récidive sera connue en 2017 et permettra, en l’absence de différence, de valider définitivement l’approche laparoscopique.

La chimiothérapie néo-adjuvante améliore la prise en charge des tumeurs localement évoluées : le choix du schéma est donc de première importance.

Le groupe allemand AIO a réalisé une étude de phase II/III comparant un schéma de type ECC (épiru- bicine, cisplatine, capécitabine) ou ECF ( épirubicine, cisplatine, 5-FU) à l’association 5-FU + acide foli- nique + oxaliplatine + docétaxel (FLOT) dans le cadre d’une chimiothérapie périopératoire proposée à des patients atteints de cancers résécables de l’estomac ou de la jonction œsogastrique (5). Les données de la phase I ont été analysées dès que 265 des 300 patients prévus ont été inclus. Le taux de réponse complète histologique était statistiquement plus élevé avec le schéma FLOT (16 versus 6 % ; p = 0,02).

De même, le taux de résection (93 versus 81 % ; p = 0,01) et, surtout, le taux de résection R0 (85 versus 74 % ; p = 0,02) étaient plus élevés avec ce schéma.

En revanche, les effets indésirables de grade 3-4 y étaient plus fréquents, notamment les toxicités

hématologiques (neutropénies : 52 versus 38 % ; leucopénies : 28 versus 20 %). Les complications périopératoires étaient également plus fréquentes avec le schéma FLOT (40 versus 25 %). Ces résultats intermédiaires suggèrent que le protocole FLOT pour- rait devenir le schéma de référence dans le traitement périopératoire des cancers résécables du cardia et de l’estomac. Les résultats défi nitifs de l’étude permet- tront de savoir si ces premiers résultats se traduisent par une amélioration de la survie globale.

La place de la gastrectomie prophylactique chez des patients asymptomatiques atteints d’un cancer gastrique métastatique restait indéterminée. Des résultats issus d’études relativement anciennes suggéraient que la gastrectomie pouvait avoir un impact positif en termes de survie globale. Une étude de phase III nippo-coréenne (6) a inclus des patients porteurs d’un cancer gastrique évolué, HER2–, asymptomatiques, avec une maladie métastatique limitée (≤ 4 métastases hépatiques, de taille ≤ 5 cm, carcinose péritonéale sans ascite ou occlusion, atteinte ganglionnaire cœlio -mésentérique).

Une randomisation était faite entre une chimio- thérapie associant cisplatine et S1 précédée ou non d’une gastrectomie associée à un curage D1.

Pour démontrer une différence de survie de 10 % à 2 ans (20 versus 30 %), 330 patients devaient être inclus. L’étude a été arrêtée lors d’une analyse intermédiaire, après l’inclusion de 175 patients, en raison de l’absence d’intérêt du bras expérimental (gastrectomie). La survie à 2 ans était de 31,7 % (IC₉₅ : 21,7-42,2) dans le bras chimiothérapie seule, contre 25,1 % (IC₉₅ : 16,2-34,9). La médiane de survie était respectivement de 16,6 et 14,3 mois (HR = 1,09 ; IC₉₅ : 0,78-1,52 ; p = 0,70). On a noté plus d’effets indé- sirables sévères de grade 3-4 dans le bras chimio- thérapie + chirurgie (leucopénie, nausées, anorexie, hyponatrémie). Cette étude est donc complètement négative. Cependant, des analyses de sous-groupes suggèrent que la chirurgie pourrait être indiquée dans les tumeurs distales alors qu’elle est clairement délétère dans les tumeurs proximales. Une analyse post-hoc a montré que l’adhésion à la chimiothérapie était inversement proportionnelle à la perte de poids postopératoire, corrélant ainsi l’importance du geste chirurgical à la dénutrition et, à partir de là, à la mauvaise adhésion à la chimiothérapie.

concrètement dans l’ère de la biologie et du démembrement moléculaire.

MSS-BRAF

Highlights

»For esophageal cancers, the centralization of surgery is a guarantee of safety.

»Laparoscopy is now vali- dated for localized gastric tumors, but surgery is unne- cessary for metastatic disease.

»While the role of radiothe- rapy in pancreatic cancers remains to be determined, it can replace surgery for selected patients with rectal cancer.

»For colon cancers in the adju- vant setting, this year’s recent publications are paradigm- changing with the advent of biology and molecular classi- fication.

Keywords

Immunotherapy Surgical centralization CDX2

MSS-BRAF

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

En dehors du trastuzumab, les thérapies ciblées ont échoué en première ligne thérapeutique. En revanche, en deuxième ligne et au-delà, les antiangiogéniques ont clairement démontré leur intérêt (amélioration de la survie globale avec le ramucirumab). À partir de la troisième ligne, l’apatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase du VEGFR2, a été comparé à un placebo dans le cadre d’une étude de phase III en double aveugle ayant inclus 267 patients (7). La survie sans progres- sion (2,6 versus 1,8 mois [HR = 0,44 ; IC₉₅ : 0,33-0,61 ; p = 0,001]), la survie globale (6,5 versus 4,7 mois [HR = 0,71 ; IC₉₅ : 0,54-0,94 ; p = 0,015]) – qui était l’objectif principal –, ainsi que le taux de contrôle de la maladie (42 versus 8,8 % ; p < 0,001) ont été signi- ficativement améliorés, contrairement au taux de réponse (2,84 versus 0 %). La tolérance de l’apatinib a été bonne, avec peu d’effets indésirables sévères de grade 3-4 (syndrome mains-pieds, hypertension artérielle).

De même, le régorafénib, un autre inhibiteur de tyro- sine kinase multicible avec de fortes propriétés anti- angiogéniques, a été évalué à partir de la deuxième ligne dans le cadre d’une étude de phase II randomisée ayant inclus 152 patients (8). Là aussi, l’objectif prin- cipal a été atteint, avec une amélioration significative de la survie sans progression (2,6 versus 0,9 mois ; p < 0,0001). La survie globale n’a pas été améliorée, en raison d’un manque de puissance et parce que 60 % des patients du groupe placebo ont bénéficié du régorafénib lors de la progression de la maladie.

La tolérance a été satisfaisante, avec comme effets indésirables principaux, une hypertension artérielle, des troubles cutanés et une cytolyse.

Concernant l’immunothérapie, 2016 aura été l’année de la première publication clinique sur les cancers gastriques (9). Il s’agissait d’une étude de phase Ib ayant testé le pembrolizumab, un anticorps mono- clonal anti-PD-1, chez des patients avec une sur - expression tumorale de PD-1 en immunohistochimie.

Les objectifs de l’étude étaient de déterminer la tolé- rance du traitement et le taux de réponse RECIST.

Au total, 39 patients ont été inclus, plus de la moitié d’entre eux ayant reçu au moins 3 lignes de traite- ment pour leur maladie métastatique. Le pembroli- zumab a été administré à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Finalement, 36 des 39 patients étaient évaluables. Le taux de réponse a été de 22 %, avec une durée de réponse de plus de 40 semaines. La survie médiane sans progression a été de 1,9 mois, et la survie globale de plus de 11,4 mois. Cinq patients ont présenté une effet indésirable de grade 3 ou 4 (asthénie, hypothyroïdie, neuropathie périphérique, pemphigoïde, pneumopathie).

Hépatocarcinomes

Une étude de phase II randomisée a comparé une radio-embolisation avec de l’yttrium-90 à une chimio-embolisation (10). Bien que les effectifs aient été limités (n = 46), elle a atteint son objectif princi pal : l’amélioration du temps jusqu’à progres- sion (> 26 versus 6,8 mois ; p = 0,0012). La survie globale n’a pas été modifiée (18,6 versus 17,7 mois), mais l’étude n’a pas été conçue pour démontrer une différence de survie globale. La tolérance semblait par ailleurs meilleure dans le groupe radio-emboli- sation. Cette étude est le prélude de résultats à venir en 2017 (études de phase II et de phase III comparant la radio-embolisation à la chimio-embolisation ou au régorafénib).

Cancers du pancréas

La place de la radiochimiothérapie dans les cancers localement évolués du pancréas était débattue : c’est pourquoi l’étude LAP-07 a posé la question d’un traitement combiné en clôture après une chimio- thérapie “d’induction” ayant permis de contrôler la maladie (11). Il s’agissait d’une étude de phase III, avec une randomisation en 2 étapes. La première a comparé gemcitabine à gemcitabine + erlotinib ; la deuxième consistait, chez les patients contrôlés après 4 mois de traitement, à soit poursuivre la chimiothérapie, soit réaliser une radiochimio- thérapie (54 Gy + 1 600 mg/m²/j de capécitabine les jours de la radiothérapie). Globalement, l’ad- jonction de l’erlo tinib à la gemcitabine n’a amélioré ni la survie sans progression, ni la survie globale, mais a augmenté les toxicités sévères (neutro- pénie fébrile, anémie, éruptions cutanées, diar- rhées). Sur les 449 patients inclus, 269 ont eu la deuxième randomisation. Ni la survie globale, avec un suivi médian de 36,7 mois (16,5 versus 15,2 mois [HR = 1,03 ; IC₉₅ : 0,79-1,34 ; p = 0,83]), ni la survie sans progression (8,4 versus 9,9 mois [HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,61-1,01 ; p = 0,06]) n’étaient statistiquement différentes entre chimiothérapie et radiochimio- thérapie. Il est à noter que le taux de progression locale a été plus faible dans le groupe radiochimio- thérapie (32 versus 46 % ; p = 0,03), mais avec plus de progressions métastatiques (60 versus 44 % ; p = 0,04). Concernant la tolérance, aucune diffé- rence n’a été mise en évidence, en dehors du taux de nausées de grade 3-4, plus élevé dans le bras radiochimiothérapie. Cette dernière n’a donc pas de place systématique dans les cancers du pancréas

localement évolués ; elle peut cependant être envi- sagée de manière ponctuelle chez des patients sélectionnés, étant donné le meilleur contrôle local qu’elle procure.

Dans les cancers métastatiques, l’oxaliplatine s’est imposée comme chimiothérapie de deuxième ligne après échec de la gemcitabine à partir d’une seule étude de phase III de faible puissance. Une étude de phase III canadienne (12) a comparé, chez 108 patients, un schéma FOLFOX-6 modifié à un schéma de type LV5FU2 simplifié. La survie sans progression – qui était l’objectif principal de l’étude (3,1 versus 2,9 mois [HR = 1 ; IC₉₅ : 0,66-1,53 ; p = 0,99]) – et le taux de réponse (13,2 versus 8,5 % ; p = 0,361) n’ont pas été améliorés par l’adjonc- tion d’oxaliplatine. De plus, la survie globale a été statistiquement supérieure dans le bras LV5FU2 simplifié (6,1 versus 9,9 mois [HR = 1,78 ; IC₉₅ : 1,08- 2,93 ; p = 0,024]). Les toxicités sévères de grade 3-4 ont été plus importantes dans le groupe FOLFOX (63 versus 11 %), aboutissant à plus d’arrêts définitifs de la chimiothérapie (10 versus 0 %). Ces éléments, associés au fait que 23 % des patients traités par LV5FU2 simplifié contre seulement 7 % de ceux du bras FOLFOX (p = 0,015) ont reçu un traitement de troisième ligne, expliquent probablement la meil- leure survie globale. La qualité de vie était inchangée d’un groupe à l’autre.

Cancers du rectum

La durée optimale du délai entre la fin d’un trai- tement néo-adjuvant et la chirurgie est souvent discutée. Un certain nombre d’études rétrospectives laissaient penser qu’un allongement du délai pouvait être associé à une amélioration des résultats carcino- logiques. Le groupe de recherche chirurgical sur le cancer du rectum (GRECCAR) a publié le résultat d’une étude de phase III évaluant l’intérêt d’opérer les patients tardivement, 11 semaines après la radio- chimiothérapie, par rapport à un délai classique de 7 semaines (13). L’objectif principal était d’améliorer le taux de réponse complète histologique. Globale- ment, 265 patients présentant une tumeur cT3/T4 ou N+ et qui avaient reçu une radiochimiothérapie (45-50 Gy) avec une fluoropyrimidine (5-FU ou capécitabine) ont été inclus dans l’étude. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant le taux de réponse complète histologique entre les 2 groupes (respectivement, pour les groupes 7 et 11 semaines, 15 versus 17,4 % ; p = 0,59). De plus, tous les autres éléments d’appré-

ciation de la réponse tumorale étaient strictement identiques dans les 2 groupes (scores de régression tumorale selon Dworak ou Rödel, marges circonfé- rentielles, taux de chirurgie R1, taille tumorale, etc.). En revanche, l’exérèse du mésorectum était statistiquement de moins bonne qualité dans le groupe 11 semaines : 90 versus 78,7 % d’exérèses complètes du mésorectum dans les groupes 7 et 11 semaines, respectivement (p = 0,01). Les morbi- dités médicales étaient statistiquement augmentées dans le groupe 11 semaines, bien que les compli- cations chirurgicales ne soient pas modifiées. La conclusion de l’étude GRECCAR-6 est qu’il ne faut pas modifier le délai postopératoire et qu’il faut le laisser à 7 ± 1 semaines. Il faut noter, toutefois, qu’une étude anglaise avec un schéma globalement identique ayant comparé 6 à 12 semaines a retrouvé une amélioration du taux de réponse complète en faveur du long délai (14).

Les stratégies thérapeutiques non chirurgicales se développent peu à peu dans la prise en charge des cancers du rectum. Une étude rétro-prospective anglaise a comparé l’évolution de patients traités par radiochimiothérapie suivie de chirurgie ou par radiochimiothérapie exclusive en cas de réponse complète (15). Les patients étaient soit inclus de manière prospective entre 2011 et 2015 dans un centre expert anglais, soit enregistrés de manière rétro-prospective à partir du registre OnCoRe anglais entre 2005 et 2015. En tout, les 109 patients ayant obtenu une réponse complète après radiochimio- thérapie exclusive ont été appariés à 109 patients traités par radiochimiothérapie suivie de chirurgie, grâce à un score de propension incluant le stade T, l’âge et l’indice de performance. L’objectif principal était la survie sans récidive à 3 ans, n’incluant pas la récidive intraluminale en raison de sa facilité à être traitée, avec un p < 0,01 comme valeur significative.

Cette survie sans récidive n’était pas statistiquement différente entre les 2 groupes (88 versus 78 % dans les groupes observation et standard, respective- ment ; p = 0,043). Il en était de même pour la survie globale (respectivement 96 versus 87 % ; p = 0,024).

Avec un suivi médian de 33 mois, le taux de récidive endo luminale était de 34 % ; le taux de colostomie était significati vement réduit dans le groupe obser- vation par rapport au groupe standard (74 versus 47 % [HR = 0,445 ; IC₉₅ : 0,31-0,63 ; p < 0,0001]).

Une stratégie de type watch and wait semble donc réalisable chez des patients sélectionnés, sans impact négatif sur la survie globale et permettant d’éviter pour les patients une chirurgie parfois mutilante.

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

Traitement adjuvant du cancer du côlon

Globalement, 25 % des cancers du côlon opérés sont de stade II ; leur prise en charge fait toujours l’objet de discussions animées sur l’intérêt de réaliser une chimiothérapie postopératoire. Un groupe australien a inclus de manière prospective 230 patients chez qui a pu être recherché de l’ADN tumoral circulant (ctADN) en postopératoire (16). Un panel de 15 gènes a servi pour cette recherche ; dans 99,6 % des cas, au moins une de ces mutations a été retrouvée au niveau de la tumeur primitive. Sur les 230 patients, 52 ont reçu une chimiothérapie adjuvante, qui était prescrite à la discrétion des cliniciens. Le ctADN était présent chez 20 patients (8,7 %) en postopératoire ; il n’y avait par ailleurs aucune corrélation entre sa présence et un profil clinicobiologique particulier. Pendant le suivi (médiane : 27 mois), 34 patients (14,8 %) ont présenté une récidive. Dans le groupe des patients sans traitement adjuvant, une récidive a été retrouvée chez 78,6 % des patients ctADN+ et chez 9,8 % de ceux ctADN– (HR = 18 ; IC₉₅ : 7,9-40 ; p < 0,001). La survie actuarielle sans rechute à 3 ans était de 0 % dans le groupe ctADN+ et de 90 % dans le groupe ctADN–.

En analyse multivariée, les 2 seuls critères statistique- ment significatifs étaient le stade T (T3 versus T4) et le ctADN postopératoire (ctADN+ versus ctADN–), tant pour l’ensemble de la population que pour le groupe n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante. La sensi- bilité et la spécificité du ctADN postopératoire pour prédire une récidive à 3 ans étaient, respectivement, de 48 et de 100 %. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante, la présence de ctADN à la fin du traitement était associée à un risque de récidive important (HR = 11 ; IC₉₅ : 1,8-68 ; p = 0,001). Le ctADN semble donc capable d’identifier non seulement un groupe à haut risque de récidive pour les cancers du côlon de stade II mais également les patients chimio- résistants. Une série plus importante est cependant nécessaire pour valider ces résultats, ainsi qu’une diffusion large de la technique.

Une autre approche de sélection des stades II à haut risque a consisté à associer 2 concepts anta- gonistes mais en fait complémentaires : sophis- tication et simplification. Le groupe américain du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a eu recours à une approche bio-informatique utilisant une logique booléenne pour rechercher les meilleurs marqueurs associés aux signatures géniques dérivées des cellules souches ou des cellules progénitrices.

L’analyse de 2 329 gènes a permis d’identifier CDX2 (Caudal-type homeobox transcription factor 2) comme

le meilleur biomarqueur des tissus épi théliaux coliques matures. Après cette première étape, CDX2 a été testé dans une cohorte de découverte puis de validation, qui a compris, au total, 2 115 cancers coliques de stades II et III. Globalement, les tumeurs CDX2– représentent 4,1 % des tumeurs testées. La survie sans récidive était meilleure dans le groupe des tumeurs CDX2+ que dans le groupe CDX2–, et ce dans toutes les cohortes.

De plus, dans les tumeurs de stade II, CDX2+ n’était pas prédictif de la sensibilité à la chimiothérapie. En revanche, dans le groupe CDX2– (n = 48), les patients qui avaient reçu une chimiothérapie adjuvante présentaient une survie sans récidive statistiquement améliorée par rapport au groupe sans traitement.

CDX2 pourrait donc être un facteur pronostique global pour les stades II et III, mais aussi un facteur prédictif de la sensibilité à la chimiothérapie dans les stades II (17). L’analyse de CDX2 est un test de pratique courante réalisé en immuno histochimie. Bien évidemment, ces résultats devront être confirmés dans une population plus importante.

Une étude ancillaire concernant l’impact pronostique des mutations de BRAF et de KRAS en fonction du statut microsatellitaire a été réalisée chez 1 791 des 2 559 patients inclus dans l ’étude PETACC-8, qui a comparé FOLFOX à FOLFOX + cétuximab (18).

Le phénotype MSI (microsatellites instables) et les mutations de KRAS et de BRAF ont été retrouvés avec une fréquence, respectivement, de 9,9, 33,1 et 9 %. La double mutation KRAS et BRAF était exceptionnelle (n = 4). Pour l’ensemble de la population, ni le statut MSI, ni la présence d’une mutation de BRAF n’étaient pronostiques pour la survie sans récidive ou la survie globale, contrairement aux mutations de KRAS.

De plus, les mutations de KRAS étaient associées à un mauvais pronostic chez les patients MSS (micro- satellites stables) [survie sans récidive : HR = 1,64, IC₉₅ : 1,29-2,08, p < 0,001 ; survie globale : HR = 1,71, IC₉₅ : 1,21-2,41, p = 0,02]. En cas de statut MSI, la présence d’une mutation de KRAS perdait toute signi- fication. La présence d’une mutation de BRAF est asso- ciée à une survie sans récidive (HR = 1,74 ; p = 0,01) et à une survie globale (HR = 1,84 ; p = 0,046) plus courtes chez les patients MSS. En revanche, cette mutation est associée à une meilleure survie sans récidive (HR = 0,23 ; p = 0,04) chez les patients MSI, sans impact sur la survie globale (HR = 0,19 ; p = 0,08), peut-être par manque de puissance statis- tique. Au total, l’impact des mutations de KRAS, de BRAF et le statut MSS, par leurs interactions et leur impact pronostique, devront être pris en compte pour l’analyse des études adjuvantes, ainsi que lors de la conception des prochains essais.

Cancers colorectaux métastatiques

L’étude SIRFLOX (19) a comparé, chez des patients porteurs de métastases hépatiques d’origine colo- rectale, une chimiothérapie par FOLFOX au même traitement associé à une radio-embolisation à base d’yttrium-90 (SIRT). Les patients pouvaient égale- ment recevoir du bévacizumab, en association avec la chimiothérapie. Les patients étaient éligibles s’ils avaient une maladie extrahépatique limitée. L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression.

Entre octobre 2006 et avril 2013, 87 centres ont inclus 530 patients dans l’étude. La survie sans progression n’a pas été améliorée dans le bras SIRT (10,7 versus 10,2 mois [HR = 0,93 ; IC₉₅ : 0,77-1,12 ; p = 0,43]). En revanche, la survie sans progression hépatique, objectif secondaire, a été considérable- ment améliorée (20,5 versus 12,6 mois [HR = 0,69 ; IC₉₅ : 0,55-0,90 ; p = 0,002]). Le taux de réponse globale (76,4 versus 68,1 % ; p = 0,113) n’a pas non plus été amélioré, contrairement au taux de réponse hépatique (78,7 versus 68,8 % ; p = 0,042). Cette augmentation du taux de réponse hépatique n’a cependant pas permis d’améliorer le taux de résec- tion métastatique. Du point de vue de la tolérance, la SIRT a augmenté les toxicités sévères (neutropénie et neutropénie fébrile, douleurs abdominales, asthénie, ulcères gastroduodénaux, ascites). Cette étude est donc négative ; cependant, la présence de 40 % de patients avec des métastases extrahépatiques et le meilleur contrôle hépatique conduisent à ne pas fermer la porte à cette technique. Un recul plus long nous dira si le meilleur contrôle hépatique peut se traduire par une amélioration de l’espérance de vie.

De plus, une analyse conjointe de toutes les études de radio-embolisation avec la SIRT permettra de rassembler une population porteuse uniquement de métastases hépatiques et donc de faire une évalua- tion précise de la place de la radio-embolisation.

Une étude de phase III chinoise a comblé un manque dans les différentes études d’entretien après poly- chimiothérapie d’induction (20). En effet, aucune des études testant les traitements d’entretien n’avait évalué la capécitabine en monothérapie. Globalement, 274 patients en réponse objective ou dont la maladie

était stabilisée après une première ligne par FOLFOX ou XELOX, administrée pendant 18 à 24 semaines, ont été inclus. Ils ont soit reçu de la capécitabine à la dose de 2 g/m²/j pendant 2 semaines sur 3 (n = 136), soit fait une pause complète (n = 138). Le traitement d’entretien était poursuivi jusqu’à progression ou toxi- cité inacceptable, puis les patients étaient traités en fonction de leur état clinique. La survie sans progres- sion (entre la randomisation et la progression) a été significativement augmentée dans le bras capécita- bine (6,43 versus 3,43 mois [HR = 0,54 ; IC₉₅ : 0,42- 0,70 ; p < 0,0001]), même lorsque la progression était mesurée du début du traitement d’induction à la première progression (10,43 versus 7,82 mois [HR = 0,54 ; IC₉₅ : 0,40-0,66 ; p < 0,0001]). La survie globale n’a pas été augmentée, même s’il existait une tendance en faveur du bras capécitabine (26,6 versus 23,3 mois [HR = 0,85 ; p = 0,22]). La tolérance a été acceptable, avec des toxicités classiques, hémato- logiques, cutanées et digestives. Cette étude permet de valider une procédure suivie par beaucoup d’entre nous en pratique quotidienne.

Perspectives pour 2017

L’année 2017 sera riche en nouveautés. Elle sera l’année des premières publications des études contrôlées en immunothérapie dans les cancers digestifs. Ainsi, au symposium gastro-intestinal, à San Francisco, les résultats de la première étude positive en termes de survie globale en faveur de l’immunothérapie dans les cancers gastriques méta- statiques chimiorésistants ont déjà été présentés.

Dans les cancers pancréatiques, la publication des résultats de l’étude ESPAC-4 fera de l’association gemcitabine + capécitabine la nouvelle chimio- thérapie standard (en attendant le FOLFIRINOX et le nab-paclitaxel). Pour l’hépatocarcinome, la radio-embolisation devrait confirmer les premiers résultats obtenus en 2016, et se placer au minimum comme une option, voire comme un standard théra- peutique. De même, cette année, les résultats d’effi- cacité de l’étude IDEA nous permettront peut-être de ne plus faire que 3 mois de chimiothérapie adjuvante dans les cancers coliques de stade III. ■ É. François déclare

avoir des liens d’intérêts avec Roche, Merck, Sanofi.

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Références bibliographiques

Cancers digestifs : quoi de neuf en 2016 ?

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

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Références bibliographiques (suite de la page 116)