Cancers digestifs

DOSSIER

Compte-rendu et analyse

CHICAGO 2017

Patients à risque (n)

Pa tien ts sans é vénemen t (%)

6 424 5 446 4 464 3 000 1 609 826 321

6 410 5 530 4 477 3 065 1 679 873 334

Durée SSM à 3 ans

Diff. : –0,9 % (IC

: –2,4 ; 0,6) 0

20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Années

3 mois 6 mois

HR = 1,07 ; IC

: 1,00-1,15 75,5 %

74,6 % 6 mois

3 mois

0 1 N1 N2 T1-2 T3 T4 FOLFOX XELOX Patients

(n) Événements

(n)

ECOG PS (%) N (%) T (%) Traitement (%)

12 834 3 263 (96 %

des événements prévus) 79 21 72 28 13 66 21 60 40 Figure 1. Étude IDEA : chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon de stade III pendant 3 ou 6 mois – survie sans maladie (d’après Shi Q et al., abstr. LBA1, actualisé).

Cancers digestifs

Digestive cancers

D. Malka ¹

1

Unité de cancérologie digestive, département de médecine onco- logique, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif ; université Paris-Saclay.

Cancers colorectaux

Noix

Une étude de cohorte prospective observationnelle de l’étude CALGB 89803 (5-FU + leucovorine avec ou sans irinotécan) a évalué la consommation de noix et de cacahuètes (beurre de cacahuète inclus !) pendant puis 6 mois après la fin de la chimiothérapie adjuvante chez 826 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III réséqué (Fadelu T et al., abstr. 3517).

La consommation totale de noix était significative- ment associée à la survie sans maladie (SSM) et à la survie globale (SG). Cette association n’était signifi- cative qu’avec les noix proprement dites (tree nuts).

Encore un coup porté par les Américains eux-mêmes à leur beurre de cacahuète adoré…

Chimiothérapie adjuvante

Peut-on raccourcir la durée de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers colorectaux (CCR) localisés ? C’est la question à laquelle ont souhaité répondre 12 pays à travers 6 études construites en parallèle, en s’accordant sur le schéma, la stratégie, la méthodologie au sein du groupe IDEA (Shi Q et al., abstr. LBA1). Les 6 études (SCOT, TOSCA, SWOG, IDEA France, ACHIEVE et HORG) avaient comme objectif principal la non-infériorité de 3 mois versus 6 mois de FOLFOX (acide folinique + 5-FU + oxaliplatine) [60 % des cas] ou de XELOX (capé- citabine + oxaliplatine) [40 %] en termes de SSM.

L’hypothèse statistique était de ne pas dépasser un HR de 1,12 en marge haute, ce qui correspondrait à une augmentation du risque relatif de 12 %, ou encore une diminution de la SSM à 3 ans de 2,7 %.

Au total, 12 834 patients de stade III (!) ont été inclus. Comme attendu et espéré, il y a eu moins de toxicité de grade 3-4, et notamment de neuro- toxicité, dans le bras 3 mois. Les résultats montrent qu’on ne peut établir la non-infériorité de 3 mois par rapport à 6 mois en termes de SSM, car la limite supérieure du HR dépasse 1,12 (HR = 1,07 ; IC ₉₅ : 1,00-1,15) [figure 1]. La non-infériorité de 3 mois

par rapport à 6 mois est en revanche observée chez les patients T1-3 N1 (HR = 1,01 ; IC ₉₅ : 0,90-1,12), mais non chez les patients T4 ou N2, pour lesquels 6 mois sont supérieurs à 3 mois (HR = 1,12 ; IC ₉₅ : 1,03-1,23), résultats qu’on peut encore affiner selon le schéma XELOX ou FOLFOX (figure 2, p. 282). Le consensus clinique IDEA recommande donc 3 mois pour les patients T1-3 N1, et 6 mois (si possible ; 3 mois restant une option) pour les patients T4 ou N2, en fonction de l’évaluation du risque individuel de récidive, du schéma choisi (XELOX ou FOLFOX), de la tolérance de la chimiothérapie et de la préfé- rence du patient.

La version française d’IDEA a inclus 2 022 patients,

tous de stade III (André T et al., abstr. 3500). La grande

majorité d’entre eux (90 %) ont reçu du FOLFOX. La

SSM à 3 ans (critère de jugement principal de l’étude)

a été de 72 % dans le bras 3 mois, significativement

inférieure à celle du bras 6 mois (76 % ; HR = 1,24 ;

IC ₉₅ : 1,05-1,46 ; p = 0,011). Cette différence persiste

à l’identique si on restreint l’analyse aux patients

traités par FOLFOX. L’avantage du FOLFOX 6 mois

est net pour les patients T4 ou N2 (58 versus 66 %,

soit une différence de 8 points), alors qu’il est mineur

Groupe de risque

FOLFOX XELOX

Non prouvé

FOLFOX

XELOX Non prouvé Non inférieur

Inférieur T1-3 N1

FOLFOX

T4 ou N2 XELOX

SSM à 3 ans

SSM à 3 ans 3 mois (%)

6 mois (%)

3 mois (%) 6 mois (%)

81,9 83,5

64,1 64,0

HR (IC

)

1,10 (0,96-1,26) 0,85 (0,71-1,01)

1,20 (1,07-1,35) 1,02 (0,89-1,17)

1,12 / Marge de non-infériorité 1,0

En faveur de 3 mois En faveur de 6 mois SSM : survie sans maladie.

Figure 2. Étude IDEA : chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon de stade III pendant 3 ou 6 mois – survie sans maladie en fonction des stades et du schéma de traitement (d’après Shi Q et al., abstr. LBA1, actualisé).

Résumé

pour les patients à faible risque (T1-3 N1) [81 versus 83 %, soit une différence de 2 points]. Les résul- tats de cette étude française, qui a utilisé dans 90 % des cas le FOLFOX, suggèrent donc que 6 mois de FOLFOX restent le standard, mais que cela peut être discuté et évalué avec le patient en faisant la balance entre le bénéfice modeste chez les patients à faible risque (T1-3 N1) et le triplement de la neurotoxicité de grade 3-4 dans le bras 6 mois (8 versus 25 %).

Il n’y a pas de plan B, parce qu’il n’y aura pas d’étude IDEA B : il nous faudra donc tirer de cette formidable et exemplaire coopération internationale qu’est l’étude IDEA toute la substantifique moelle qu’il sera possible. Bien sûr, il nous manque beaucoup de données : plusieurs études n’ont pas encore été analysées, et les données de SG ne sont pas encore disponibles – sans parler des études sur les biomarqueurs. Qu’allons-nous dire, alors, à notre prochain patient candidat à une chimiothérapie adjuvante après résection de son CCR ? Si l’on ne considère, par exemple, que l’étude française, il est difficile d’accorder son résultat principal – 6 mois de chimiothérapie adjuvante avec oxaliplatine sont statistiquement supérieurs à 3 mois – à celui de la méta-étude IDEA – 3 mois de chimiothérapie adju-

vante avec oxaliplatine sont (quasiment) non infé- rieurs à 6 mois… Et si l’on y ajoute les singularités des études italienne TOSCA (Sobrero AF et al., abstr. 3501) et anglo-saxonne SCOT (Iveson T et al., abstr. 3502), également présentées lors du 35 ^e Congrès améri- cain en oncologie clinique, le brouillard risque de s’épaissir : proportion de XELOX très supérieure aux habitudes hexagonales, inclusion de cas de stade II (aux résultats… étonnants) et de cancers du rectum ayant reçu une radiothérapie préopératoire… Et si les recommandations du consortium IDEA, graduées selon le risque de récidive, semblent pragmatiques et raisonnables à beaucoup, des réserves existent : la marge de non-infériorité choisie n’est-elle pas trop “laxiste”, ce d’autant que la borne supérieure de l’intervalle de confiance finalement observé (1,15) infirme la non-infériorité ? L’analyse selon le stade T et N en conjonction, non préplanifiée, est-elle méthodo logiquement acceptable ? L’analyse selon le schéma de chimiothérapie doit-elle être prise au pied de la lettre, alors que les 2 schémas n’ont aucunement fait l’objet d’une randomisa- tion ? Et finalement, faut-il être “mondialiste”, et suivre les recommandations édictées sur la foi des quelque 12 000 patients inclus dans les 6 études et 12 pays du consortium IDEA, ou “locavore”, et Trois nouveaux standards potentiels de chimiothérapie adjuvante des cancers digestifs ont été présentés lors du 53 ^e Congrès américain en oncologie clinique :

– cancer du côlon de stade III : 3 mois de chimiothérapie adjuvante avec fluoropyrimidine et oxaliplatine pourraient suffire, notamment en cas de stade T1-3N1 avec le schéma XELOX ;

– cancers de l’estomac et du cardia résécables : la chimiothérapie périopératoire selon le schéma bimensuel FLOT (5-FU, leucovorine, oxaliplatine, docétaxel ; 4 cures avant, 4 cures après la chirurgie) est supérieure au protocole MAGIC (ECF/ECX, 3 cures avant, 3 cures après) ;

– cancers biliaires : la capécitabine pendant 6 mois est supérieure à la chirurgie seule.

Mots-clés

Chimiothérapie adjuvante Biomarqueurs Vitamine C Vitamine D

Summary

Three new potential standards for adjuvant chemotherapy of digestive cancers were presented at the 35th American Congress of Clinical Oncology:

– stage III colon cancer:

3 months of adjuvant chemo- therapy with fluoropyrimidine and oxaliplatin may be suffi- cient, especially in the case of stage T1-3N1 tumors with the XELOX regimen;

– resectable gastric and gastroesophageal junction cancers: perioperative chemo- therapy with the FLOT bi-monthly regimen (5-fluorouracil, leuco- vorin, oxaliplatin, docetaxel;

4 cycles before and 4 cycles after surgery) is superior to the MAGIC protocol (ECF/ECX, 3 cycles before and 4 cycles after surgery);

– bile duct cancers: capecita- bine for 6 months is superior to surgery alone.

Keywords

Adjuvant chemotherapy Biomarkers

Vitamin C

Vitamin D

DOSSIER

ne “consommer” que des résultats reflétant nos patients, notre pratique, nos habitudes, celle d’un pays qui fait 90 % de FOLFOX parce qu’il l’a inventé, et qu’il le fait bien ? Nul ne sait. Mais voici ce qu’on a entendu, aussi, en écho point par point à tous les arguments précédents : 12 %, c’est en fait 2,7 % de diminution de la SSM à 3 ans – et la diminution observée dans IDEA est de 0,9 % (IC ₉₅ : –2,4 % à 0,6 %). Comme l’a clamé avec humour un vénérable cancérologue israélien : “Mes vieux yeux ne peuvent plus distinguer les 2 courbes de survie, mais de toute façon mes patients, tout aussi âgés, non plus !” ; la dichotomie T1-3 N1 versus T4 ou N2 est clinique- ment pertinente, car la différence de SSM à 3 ans entre ces 2 entités avoisine 20 % ; les tendances observées concernant le XELOX et le FOLFOX sont homogènes dans les études, et si l’on opte pour 3 mois seulement dans les cas à faible risque, alors, comme l’a dit avec honnêteté un débatteur : “J’ai plus confiance chez ces patients dans les résultats du XELOX, et j’apprendrai donc à le prescrire…” Quatre cures seulement, pas de chambre implantable, 3 mois seulement de “parenthèse” socioprofes- sionnelle, 2 fois moins d’utilisation de nos ressources (médicaments, hôpitaux de jour, biologie, etc.)…

Et peut-être aussi moins de risque chez les patients

“du monde réel”, plus âgés de presque une décennie en moyenne que les patients inclus dans IDEA. Ce d’autant que tout expérimentés que l’on soit avec l’oxaliplatine, notamment en France, force est de constater qu’on fait médio crement en termes de neuropathie, incapables que l’on est de la prévenir efficacement, et de l’atténuer une fois installée… On le voit, le débat est très loin d’être clos. On rappel- lera quelques truismes, dont aucun n’a vocation à clore ledit débat : la chimiothérapie adjuvante a pour vocation de sauver des vies, il ne faudrait donc pas qu’on en sauvât moins ; mais 100 % des patients la recevant en subissent les contraintes, les effets indé- sirables et les séquelles, alors qu’elle est inutile chez plus de 1 patient sur 2 (guéri par la chirurgie seule), et inefficace – du moins en termes de guérison – chez 1 patient sur 4 (chez qui une récidive survient malgré la chimiothérapie) ; la fluoropyrimidine “fait trois quarts du job” – l’oxaliplatine, le reste ; (0 à) 2 % de différence de récidive à 3 ans pour un patient T1-3 N1, c’est peut-être anecdotique si l’on triple dans le même temps le taux de neuropathies sérieuses (45 versus 15 %) ; enfin, 1 patient T4 ou N2 sur 3 réci- dive dans les 3 ans : il est urgent de faire mieux, et c’est l’enjeu de l’essai français IROCAS, qui évaluera le FOLFIRINOX (5-FU + oxaliplatine + irinotécan) chez ces patients à haut risque.

Surveillance après chirurgie

L’étude randomisée multicentrique française ITEP a comparé une surveillance classique seule ou complétée par une tomographie par émission de positons (TEP) semestrielle pendant 3 ans chez 239 patients à risque élevé de récidive (stade II perforé, stade III, stade IV) [Sobhani I et al., abstr. 3520]. Si la découverte d’une récidive est largement anticipée par la surveillance par TEP par rapport à la surveillance standard (en médiane 4 mois plus tôt pour toutes les récidives et plus de 7 mois plus tôt pour les récidives non résécables), cela ne s’est pas traduit par un bénéfice de SG (p = 0,16) ni de survie sans récidive (SSR) non résécable (p = 0,73).

La surveillance par TEP n’est donc pas coût-efficace par rapport à la surveillance classique. Ainsi, l’indica- tion de la TEP dans la surveillance après traitement à visée curative d’un cancer colorectal doit rester limitée aux élévations isolées et inexpliquées (par l’imagerie conventionnelle) des marqueurs tumoraux, et au bilan initial des récidives jugées résécables.

L’équipe australienne de J. Tie a cherché l’ADN tumoral circulant (ADNtc) chez 200 patients atteints d’un cancer du rectum cT3/T4 ou N+ M0) [Tie J et al., abstr. 3521]. Parmi eux, 159 ont pu être analysés avant la radiothérapie (ADNtc trouvé dans 77 % des cas) et après la chirurgie ; 11 (58 %) des 19 patients avec ADNtc détecté après l’opération ont rechuté, contre seulement 12 (9 %) des 140 patients avec ADNtc négatif (figure 3, p. 284). Globalement, l’ADNtc a été prédictif d’une rechute que le patient ait ou non reçu une chimiothérapie. Il a été égale- ment prédictif chez les patients ayant eu une réponse complète pathologique ainsi que chez ceux ayant une maladie à risque élevé de récidive (pN+).

Une équipe américaine a, pour sa part, étudié 58 patients après résection à visée curative de métastases hépatiques de CCR (Overman MJ et al., abstr. 3522). De l’ADNtc a été détecté chez 43 patients (74 %) avant l’opération et 28 patients (48 %) après. La SSR a été de 7,6 mois en cas d’ADNtc postopératoire positif, contre 15,8 mois dans le cas contraire (p = 0,04), avec des taux de SSR à 2 ans de 9 et 43 %, respectivement. La sensibilité et la spécifi- cité de la détection de la maladie résiduelle par ADNtc postopératoire ont été de 46 et 92 %, respectivement.

L’essor des biopsies liquides suggère qu’à l’avenir

l’ADNtc pourrait permettre d’identifier de façon

simple les patients qui bénéficieront le plus d’un

traitement adjuvant, et d’éviter un traitement inutile

aux patients les moins à risque.

Cancers digestifs

Chicago 2017

HR = 9,2 ; p < 0,001 HR = 16 ; p < 0,001

Patients (n) Evts SSR à 3 ans

ADNtc 49 3 86 %

ADNtc 8 5 29 %

ADNtc – 91 9 87 %

ADNtc +

ADNtc –

ADNtc + ADNtc –

ADNtc +

– +

11 6 40 %

Patients (n) Evts SSR à 3 ans

Pa tien ts sans é vénemen t (%) Indemmes de r écidiv e (%)

0 20 40 60 80 100

0 12 24 36 48 60 0

20 40 60 80 100

0 12 24 36 48 60

Mois

Chimiothérapie adjuvante Pas de chimiothérapie adjuvante

Mois

ADNtc : ADN tumoral circulant ; Evts : événements ; SSR : survie sans rechute.

Figure 3. Cancer du rectum : l’ADN tumoral circulant est-il pronostique selon l’administration d’une chimiothérapie adjuvante ou non ? (d’après Tie J et al., abstr. 3521, actualisé).

Statut RAS : biopsie solide ou liquide ? Réduire le délai d’obtention du statut mutationnel tumoral RAS (25 jours en moyenne en France en 2014 [1]) est un objectif majeur. L’étude prospective multicentrique française RASANC a comparé les résul- tats de l’analyse tissulaire à ceux obtenus sur l’ADNtc chez 413 patients atteints de CCR métastatique (CCRm) [Bachet JB et al., abstr. 11509]. La présence de l’ADNtc a été recherchée par séquençage NGS (Next-Generation Sequencing) d’un ensemble de 22 gènes, complété, lorsque le résultat était négatif, par la recherche de méthylation de l’ADN tumoral.

Au total, 20 % des patients n’avaient pas d’ADNtc identifiable et nécessitaient une technique de recherche tissulaire standard. Pour les patients ayant au moins 1 mutation en NGS (n = 330 [80 %]), ou la présence d’ADNtc confirmée par recherche de méthylation, la recherche de mutations de RAS par biopsie liquide a été fiable à 93 % (IC ₉₅ : 90-96), statistiquement robuste (κ = 0,86 ; IC ₉₅ : 0,80-0,91).

Huit patients (2 %) ont eu des mutations de RAS présentes dans l’ADNtc non retrouvées malgré une réanalyse des prélèvements tissulaires, probablement en raison de l’hétéro généité tumorale ; inversement, 15 patients (5 %) ont eu des mutations de RAS tissu- laires non identifiées dans le plasma. La valeur prédic- tive positive a été de 96 % (IC ₉₅ : 92-98), et la valeur prédictive négative, de 90 % (IC ₉₅ : 84-93). Selon les auteurs, nos plateformes de biologie moléculaire sont susceptibles de s’approprier rapidement ces tech- niques afin de nous épargner, pour une proportion importante de patients, les fastidieuses contraintes logistiques du rapatriement des blocs tissulaires et les délais qui les accompagnent.

Classification moléculaire

La classification moléculaire consensuelle internatio- nale des CCR (2, 3) distingue 4 sous-groupes molé- culaires différents (Consensus Molecular Subtypes [CMS]) de pronostic bien distinct : CMS1 (immun : microsatellites instables (MSI), BRAF muté, charge mutationnelle élevée), CMS2 (canonique : dérégula- tion de la voie Myc/Wnt), CMS3 (métabolique : KRAS muté) et CMS4 (mésenchymateux : stroma, TGFβ).

Cette classification a été appliquée aux échantillons tissulaires de patients traités pour un CCR en situa- tion adjuvante ou métastatique, et les résultats ont fait l’objet d’un clinical science symposium entier.

En situation adjuvante, l’équipe française de P.L. Puig a analysé l’expression de 196 gènes à partir de l’ARN de tissus inclus en paraffine chez 1 779 des 2 043 patients inclus dans l’étude PETACC-8 (cancer du côlon de stade III, KRAS sauvage ; FOLFOX avec ou sans cétu- ximab [4]) [Marisa L et al., abstr. 3509]. Les sous- groupes moléculaires CMS1 (14 %) et CMS2 (37 %) étaient associés à une meilleure SSM, alors que le sous-groupe CMS4 (23 %) avait le pronostic le plus défavorable (CMS4 versus CMS2 : HR = 1,2 ; p = 0,043). Le FOLFOX seul semblait bénéfique au sous-groupe CMS1, avec une SSM à 3 ans significa- tivement supérieure (p = 0,027), ce qui suggère un effet délétère du cétuximab chez ces patients.

En situation métastatique, une analyse de l’ARN

tumoral a également été conduite chez 470

des 592 patients inclus dans l’essai FIRE-3 (RAS

sauvage ; FOLFIRI [5-FU + irinotécan] + cétuximab

ou bévacizumab [5]) [Stintzing S et al., abstr. 3510]

Cancers digestifs

DOSSIER

Chicago 2017

et 581 des 1 140 patients inclus dans l’essai CALGB/

SWOG 80405 (RAS sauvage ; FOLFIRI/FOLFOX + cétuximab ou bévacizumab [6]) [Lenz H et al., abstr. 3511]. La répartition des sous-groupes moléculaires était comparable dans les 2 études et avec celle publiée par J. Guinney et al. Le taux de réponse (critère de jugement principal de l’étude FIRE-3) était nettement augmenté dans le groupe CMS2 (76 %), tandis que le groupe CMS1 avait le taux le plus bas (54 %). Les courbes de SG étaient similaires à celles décrites par J. Guinney et al. Dans les 2 essais, le sous-groupe CMS2 était associé à la meilleure SG, et le sous-groupe CMS1, à la plus mauvaise.

La prédiction de l’efficacité thérapeutique par la classification CMS se retrouvait pour l’étude FIRE-3 sur le taux de réponse en faveur du cétuximab dans tous les sous-groupes, avec un caractère signifi- catif pour les CMS2 et CMS4 (86 versus 70 % ; p = 0,045, et 78 versus 53 % ; p = 0,017, respecti- vement). L’effet positif du traitement par FOLFIRI + cétuximab sur la SG semblait directement lié à l’effet du cétuximab dans le sous-groupe CMS4 (différence significative en SSP et SG) et, dans une moindre mesure, pour les CMS2 (différence non significative). En revanche, il n’y avait aucun impact pour les CMS1 et CMS3. Concernant l’étude CALGB 80405, c’est dans le sous-groupe CMS1 que les survies étaient significativement augmentées par le FOLFIRI + bévacizumab, et, inversement, le sous-groupe CMS2 bénéficiait significativement de l’association FOLFIRI + cétuximab.

Ces résultats confirment l’intérêt d’inclure ces classifications moléculaires dans nos essais théra- peutiques, compte tenu de l’impact pronostique des différents sous-groupes. Leur caractère prédictif potentiel sur la réponse aux anti-EGFR ou anti-VEGF ouvre des pistes de réflexion à la construction de futurs projets.

Vitamine D

Des données épidémiologiques suggèrent un effet protecteur de la vitamine D sur le risque de CCR.

Les taux sériques de vitamine 25(OH)D ont été analysés à partir d’échantillons de patients opérés d’un cancer du côlon de stade III, traités dans le cadre de l’étude ALLIANCE (NCCTG N0147) par FOLFOX avec ou sans cétuximab (Sinicrope FA et al., abstr. 3516). Un déficit en vitamine 25(OH)D (< 30 ng/ml) a été trouvé chez 49 % des patients

traités (291 dosages disponibles sur 600 patients), surtout les femmes (52 %, versus 48 % des hommes ; p = 0,003) et les Afro-Américains (74 versus 45 % ; p = 0,0003). La comparaison entre les tertiles inférieur et supérieur montrait une différence de SG à 3 ans (92 versus 85 % ; p = 0,043). Cette association était aussi trouvée chez les hommes pour la SSR à 3 ans (HR = 0,18 ; IC ₉₅ : 0,04-0,76 ; p = 0,02) et le temps jusqu’à rechute de la maladie (HR = 0,012 ; IC ₉₅ : 0,02- 0,64 ; p = 0,014). Si les résultats de cette étude suggèrent l’intérêt de prescrire un supplément en cas de déficit de la vitamine D, il reste à le démon- trer par une étude prospective.

C’est chose bien entamée en situation métastatique avec les résultats positifs de l’essai randomisé de phase II SUNSHINE (Ng K et al., abstr. 3506). Il aura fallu plus de 10 ans à K. Ng pour passer de l’observation épidémiologique – les taux plasma- tiques élevés en vitamine 25(OH)D sont associés à une meilleure survie dans le CCRm (7) – à la démonstration de l’intérêt d’une supplémenta- tion thérapeutique en vitamine D. Dans cet essai, 139 patients atteints d’un CCRm non traité anté- rieurement ont reçu, outre une chimiothérapie par FOLFOX + bévacizumab, une supplémentation orale en vitamine D3 soit à faible dose (400 UI/j, groupe contrôle), soit à haute dose (8 000 UI/j pendant 2 semaines puis 4 000 UI/j, groupe expé- rimental). Le critère de jugement principal de l’étude était la survie sans progression (SSP). Les caractéristiques des patients étaient équilibrées entre les 2 bras, à l’exception notable du statut de performance, en défaveur du bras expérimental (OMS 0 : 42 versus 60 %).

La SSP a été significativement supérieure dans le bras expérimental (13,1 versus 11,2 mois ; p = 0,04). Ce bénéfice était confirmé en analyse multivariée (HR = 0,67 ; IC ₉₅ : 0,45-0,99 ; p = 0,02).

Le taux de contrôle de la maladie était également amélioré (96 versus 84 % ; p = 0,05). Il n’y avait pas de toxicité supplémentaire induite par la haute dose de vitamine D, avec, au contraire, moins de diarrhées que dans le bras contrôle (1 versus 12 % ; p = 0,02). Les données de SG ne sont pas encore disponibles.

Cette étude suggère l’intérêt d’une supplémen-

tation intensive en vitamine D dans le CCRm. Sa

principale limite est l’absence d’adaptation de la

supplémentation au taux plasmatique initial de

vitamine 25(OH) D. On attend avec impatience une

confirmation en phase III.

CCRm BRAF muté

Les CCRm BRAF V600E muté (7 % des cas) sont de mauvais pronostic et, contrairement aux mélanomes, ne répondent que rarement au vémurafénib (inhibi- teur de BRAF V600E) en monothérapie. Expérimen- talement, le vémurafénib réactive la voie de l’EGFR : l’associer au cétuximab a un effet antitumoral synergique, et cet effet semble majoré par l’ajout de l’irinotécan. Après une étude de phase I/II (8), l’association VIC (vémurafénib + irinotécan + cétu- ximab) a été comparée, dans un essai randomisé de phase II, en deuxième ligne ou au-delà, à l’association irinotécan + cétuximab chez des patients avec CCRm BRAF V600E muté (Kopetz S et al., abstr. 3505).

Le vémurafénib était administré à la dose de 960 mg × 2/j. Parmi les 106 patients inclus, 39 % avaient été prétraités par irinotécan. L’ajout du vému- rafénib au traitement par irinotécan et cétuximab était bénéfique en termes de taux de contrôle de la maladie (67 versus 22 % ; p = 0,001) et de SSP, critère de jugement principal de l’essai (4,3 versus 2 mois ; HR = 0,48 ; IC ₉₅ : 0,31-0,75 ; p = 0,001). Ce bénéfice était particulièrement net chez les patients naïfs d’irinotécan (5,7 versus 1,9 mois). La SG n’était pas statistiquement différente dans les 2 bras (9,6 versus 5,9 mois ; p = 0,19), sans doute pour une large part du fait de la possibilité de crossover en cas de progres- sion dans le bras irinotécan + cétuximab (48 % des patients). Les patients ont tiré bénéfice du crossover, avec une SSP et une SG améliorées par l’ajout du vémurafénib : 5,8 mois (IC ₉₅ : 2,8-6,1) et 12 mois (IC ₉₅ : 4,5-12,5), respectivement. Les toxicités de grade 3-4 observées le plus fréquemment dans le bras vémura- fénib étaient la neutropénie (33 %), l’anémie (13 %) et les nausées (20 %). La toxicité cutanée de l’anti-EGFR n’était pas majorée par le vémurafénib. La triple asso- ciation inhibitrice associant un inhibiteur de MEK, aux résultats prometteurs en phase I/II (9), mériterait d’être évaluée en association avec l’irinotécan.

CCRm MSI

L’étude CheckMate 142, conduite chez des patients avec CCRm dMMR (deficient mismatch repair)/MSI ayant reçu au moins 1 ligne de traitement anté- rieure, a comparé le nivolumab (3 mg/kg toutes les 2 semaines ; 74 sujets) seul ou en association avec l’ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines ; 84 sujets) [André T et al., abstr. 3531].

Les résultats sont très encourageants, avec un taux de réponse de 55 % et un taux de contrôle de la

maladie d’au moins 12 semaines de 79 %. Après 9 mois de suivi, 88 % des patients sont toujours en vie, 85 % des réponses sont en cours, et la durée médiane de réponse n’est pas atteinte. Une réduction de la taille tumorale a été constatée chez 80 % des patients du bras association, contre 62 % pour la monothérapie. Le profil de tolérance montre une toxicité gérable pour cette association, même si 29 % des patients ont présenté des effets indésirables de grade 3-4. L’étude se poursuit.

Fruquintinib

Après des résultats prometteurs en termes de SSP en phase II (10), le fruquintinib, un inhibiteur de tyrosine kinase antiangiogénique multicible, a été évalué contre placebo dans l’étude de phase III chinoise FRESCO, chez 416 patients atteints d’un CCRm, après échec d’au moins 2 lignes de chimiothérapie (Li J et al., abstr. 3508). Les facteurs de stratifica- tion pris en compte dans la randomisation étaient le statut KRAS (44 % de KRAS muté) et un traitement antérieur par antiangiogénique (30 % seulement des patients ; anti-EGFR : 14 %).

La SG, critère de jugement principal de l’étude, a été significativement améliorée par le fruquintinib (9,3 versus 6,6 mois ; HR = 0,65 ; IC ₉₅ : 0,51-0,83 ; p < 0,001), de même que la SSP (3,7 versus 1,8 mois ; HR = 0,26 ; IC ₉₅ : 0,21-0,34) et le taux de contrôle de la maladie (62 versus 12 % ; p < 0,001). Les princi- pales toxicités de grade 3-4 ont été l’hyper tension artérielle (21 %), le syndrome mains-pieds (11 %), la protéinurie (3 %) et la diarrhée (3 %). Ces résul- tats démontrent l’intérêt du fruquintinib observé en phase II.

Avant de conclure à une option thérapeutique supplémentaire à côté du régorafénib et du TAS-102 (trifluridine-tipiracil), l’efficacité du fruquintinib mériterait d’être confirmée dans une population caucasienne dejà traitée par antiangiogéniques.

Cancers de l’estomac

En Europe, la chimiothérapie périopératoire à base

de 5-FU + sel de platine est considérée comme le

traitement de référence des cancers de l’estomac

ou du cardia résécables (11, 12). Le bénéfice de

l’adjonction d’une anthracycline (schéma ECF

[épirubicine + cisplatine + 5-FU] et dérivés) y fait

débat, comme en situation métastatique. Le béné-

fice éventuel de l’adjonction d’un taxane, démontré

Cancers digestifs

DOSSIER

Chicago 2017

en situation métastatique au prix d’une toxicité accrue – du moins avec le schéma DCF (docétaxel + cisplatine + 5-FU) originel (13) –, n’était pas connu jusqu’ici en situation périopératoire.

Ce vide est désormais comblé, et d’éclatante manière, avec les résultats très positifs de l’étude de phase III allemande FLOT4-AIO (Al-Batran SE et al., abstr. 4004). Au total, 716 patients (dont 69 % avaient un PS OMS de 0) atteints d’un adénocarcinome de l’estomac (44 %) ou du cardia (Siewert I : 23 % ; Siewert II-III : 33 %) résécable, T2-T4 (> 80 % T3-T4) ou N+ (78 %), ont été randomisés pour recevoir un traitement périopératoire par le standard ECF ou ECX (épirubicine + cisplatine + capécitabine) [3 cycles avant, 3 cycles après] ou par le triplet allemand FLOT (docétaxel 50 mg/m ² à J1, oxaliplatine 80 mg/ m ² à J1, acide folinique 200 mg/m ² à J1, 5-FU i.v.

2 600 mg/ m ² à J1 sur 24 heures, J1 = J15 ; 4 cycles avant, 4 cycles après), qui avait déjà été supérieur au schéma ECF/ ECX en termes de taux de réponse histologique complète dans la phase II de l’étude (16 versus 6 % ; p = 0,015) [14]. La chimiothérapie par FLOT a pu être administrée en totalité dans 90 % des cas avant l’opération et 51 % après. Les prin- cipaux effets indésirables de grade 3-4 étaient la neutropénie (51 %), les infections (18 %) et la diar- rhée (10 %). Le taux de résection R0 a été supérieur dans le bras FLOT (84 versus 77 % ; p = 0,011), avec un taux de régression tumorale histologique signifi- cativement meilleur, que ce soit pour le T (p = 0,001) ou le N (p = 0,029). La morbimortalité opératoire n’a pas été augmentée. L’étude est positive pour son objectif principal, avec une amélioration de la SG (50 versus 35 mois en médiane et 45 versus 36 % à 5 ans ; HR = 0,77 ; IC ₉₅ : 0,63-0,94 ; p = 0,012) [figure 4], ainsi que de la SSP (30 versus 18 mois ; HR = 0,75 ; IC ₉₅ : 0,62-0,91 ; p = 0,004), bénéfice observé dans tous les sous-groupes de patients.

Voici donc le nouveau standard périopératoire des cancers œsogastriques résécables. Pouvons- nous extrapoler ces résultats au schéma TFOX, déjà couramment utilisé en situation métastatique par nombre de centres français ? La prudence nous paraît de mise : gardons, par exemple, à l’esprit les résultats troublants présentés par J.L. Legoux aux Journées francophones d’hépato-gastro entérologie et d’oncologie digestive (JFHOD) de 2017, montrant que le schéma LV5FU2 simplifié était inférieur au schéma originel en première ligne de traitement du CCRm chez le sujet âgé. Peut-être allons-nous parfois trop vite lorsque nous modifions nos

schémas thérapeutiques… Ce d’autant que le FLOT pourrait bien plaire à nos patients, pour qui le “fil à la patte” sera raccourci de 24 heures !

L’impact pronostique du statut MSI des cancers de l’estomac opérés a été évalué dans l’étude coréenne CLASSIC (Choi Y et al., abstr. 4022), qui avait montré un avantage en survie après gastrectomie et curage D2 pour les cancers de stade II ou III traités par 6 mois de XELOX (15). Sur les 592 patients analy- sables (parmi les 1 035 initialement randomisés), seuls 36 présentaient une tumeur MSI. Ces patients, significativement plus âgés (61 ans d’âge médian, contre 55), présentaient quasi exclusivement une tumeur de l’antre (29/36), de type intestinal dans deux tiers des cas, et étaient moins fréquemment de stade III que les patients avec tumeur à micro- satellites stables (MSS). La SSM et la SG étaient meil- leures pour les tumeurs MSI que pour les tumeurs MSS (respectivement 85 et 88 %, contre 60 et 71 %).

Cet avantage en SSM était significatif dans le bras chirurgie seule (88 versus 54 % ; p = 0,014 9), mais semblait moins net après chimiothérapie adju- vante (83 versus 66 %), la différence s’inversant même, avec 83 % de SSM après chimiothérapie adjuvante contre 88 % après chirurgie seule.

Il semble donc que les cancers gastriques MSI opérés ne tirent pas d’avantage de la chimiothérapie adju- vante dans cette étude, ce qui rappelle étrangement le comportement des cancers coliques MSI opérés traités par chimiothérapie adjuvante dans certaines études…

L’essai KEYNOTE-059 a évalué le pembrolizumab seul ou associé à une chimiothérapie par 5-FU + cisplatine chez des patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac avancé, à partir de la troisième ligne pour la monothérapie, en première ligne pour l’association.

L’essai CheckMate 032 a évalué une autre combinaison, à partir de la deuxième ligne, de 2 immuno thérapies cette fois-ci : nivolumab + ipilimumab. Les patients atteints d’un cancer du cardia étaient éligibles.

Les taux de réponse sont prometteurs, notamment pour les patients PD-L1+ ou MSI. Comme usuel- lement, les réponses sont souvent prolongées. Le profil de tolérance a été sans surprise.

Cancers biliaires

L’étude de phase III britannique BILCAP a comparé

8 cycles de capécitabine (1 250 mg/m ² × 2/j, 2 sem./3)

0

Patients à risque (n)

360 287 202 136 83 33 9

356 297 231 140 87 39 5

* Taux de SG estimé.

ECF/ECX FLOT

HR = 0,77 ; IC

: 0,63-0,94 ; p = 0,012 0

20 40 60 80 100

Sur vie globale (%)

12 24 36 48 60 72

Mois

ECF/ECX FLOT

SG médiane, mois

(IC

) 35

(27-46) 50 (38-NA)

59 68

SG* à 2 ans (%) SG* à 3 ans (%) SG* à 5 ans (%)

48 57

36 45

Figure 4. Étude FLOT4 : le nouveau standard dans l’adénocarcinome de l’estomac et du cardia résécable ? Résultats de survie globale (d’après Al-Batran SE et al., abstr. 4004, actualisé).

à une surveillance seule chez des patients opérés à visée curative d’un cancer biliaire (Primrose JN et al., abstr. 4006). L’objectif principal était la SG. Les hypo- thèses statistiques ont dû être modifiées à 2 reprises en raison d’une sous-estimation initiale de la SG dans le groupe contrôle. Tous les types de cancers biliaires pouvaient être inclus.

Au total, 447 patients ont été randomisés. Plus de la moitié (55 %) ont reçu les 8 cycles. La SG est en faveur du bras capécitabine : 51,1 mois, contre 36,4 mois en intention de traiter (HR = 0,81 ; IC ₉₅ : 0,63-1,04 ; p = 0,097), sans toutefois atteindre la significativité statistique, qui n’est obtenue qu’en ajustant sur les facteurs pronostiques (statut ganglionnaire, grade, sexe ; HR = 0,70 ; p = 0,007). La SSR a été de 24,6 mois dans le bras capécitabine, contre 17,6 mois dans le bras observation (HR = 0,76 ; p = 0,039). Même si on peut émettre des réserves sur ces ajustements statistiques, l’avantage numérique de la SG d’environ 15 mois fait de la capécitabine le nouveau standard adjuvant chez les patients opérés d’un cancer biliaire.

Carcinomes hépatocellulaires

Le lenvatinib est un inhibiteur oral multikinase (VEGFR-1, -2 et -3, FGFR, PDGFa, RET et KIT) possé- dant des propriétés essentiellement anti angiogéniques in vitro et in vivo. Un essai de phase III de non-infério- rité l’a comparé au sorafénib en première ligne chez 954 patients atteints d’un carcinome hépato cellulaire (CHC) non résécable (BCLC B ou C), de score de Child- Pugh A et de PS ECOG inférieur ou égal à 1 (Cheng AL et al., abstr. 4001). Deux doses de lenvatinib ont été

administrées en fonction du poids (12 mg/j au-dessus de 60 kg, 8 mg/j en deçà).

L’objectif principal de l’essai est atteint : la non- infériorité du lenvatinib par rapport au sorafénib en termes de SG est confirmée (13,6 versus 12,3 mois ; HR = 0,92 ; IC ₉₅ : 0,79-1,06). En outre, le délai jusqu’à progression, la SSP (7,4 versus 3,7 mois ; HR = 0,66 ; IC ₉₅ : 0,57-0,77 ; p < 0,00001) et le taux de réponse objective (24 versus 9 % ; HR = 3,1 ; IC ₉₅ : 2,1-4,6 ; p < 0,00001) étaient significativement meilleurs dans le bras lenvatinib.

Les effets indésirables étaient plus fréquents avec le lenvatinib, entraînant l’arrêt du traitement chez 13 % des patients (contre 9 % pour le sorafénib).

Les différences significatives en termes d’effets indé- sirables de grade 3-4 concernaient l’hypertension artérielle (23 versus 14 %) et le syndrome mains- pieds (3 versus 11 %). Au total, le lenvatinib s’affirme comme une nouvelle option thérapeutique dans le traitement de première ligne des CHC non résécables.

L’essai CheckMate 040 a évalué le nivolumab en escalade de dose puis en phase d’extension chez des patients atteints d’un CHC non résécable ou métastatique, naïfs ou au contraire déjà traités par sorafénib.

Les taux de réponse sont prometteurs, et semblent plus marqués en cas de positivité de PD-L1.

Le profil de tolérance a été sans surprise. En parti- culier, les craintes qu’on pouvait avoir sur le risque de réactivation virale ou de défaillance hépatique

ont été infirmées. ■

D. Malka déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Celgene, Lilly, Menarini, Merck Serono, MSD, Roche, Sanofi-Aventis et Teva.

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Références bibliographiques (suite de la page 289)