Cancers digestifs

366

DOSSIER

Compte-rendu

et analyse CHICAGO 2016

Cancers digestifs

Digestive cancers

D. Malka*

* Unité de cancérologie digestive, département de médecine onco- logique, Gustave-Roussy, Villejuif ; université Paris-Saclay.

C e millésime 2016 du congrès américain de cancérologie clinique a été marqué, pour les cancers digestifs, à la fois par la poursuite de l’essor de l’immunothérapie, mais aussi par des avancées dans les traitements “conventionnels”

(chimiothérapie, thérapies ciblées). Best of.

Cancer colorectal métastatique

Siège du primitif : biomarqueur du pauvre ?

L’étude du CALGB/SWOG 80405, dont on rappelle qu’elle a comparé en première ligne une chimio- thérapie avec cétuximab à une chimiothérapie avec bévacizumab chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) KRAS sauvage (avec une survie sans progression [SSP] et une survie globale [SG] similaires), confirme l’impact pronostique défavorable du siège colique droit de la tumeur primitive (tableau I) [Venook AP et al., abstr.

3504]. Cet effet pronostique a été retrouvé chez les patients traités par bévacizumab, et de façon peut-être plus marquée encore chez ceux traités par cétuximab. Mais il faut sans doute se garder d’une vision binaire qui consisterait à ne donner que du bévacizumab lorsque la tumeur est à droite et que du cétuximab lorsqu’elle est à gauche. En effet, il s’agit

d’une étude post-hoc, menée chez des patients dont on ne possède pas le statut RAS étendu, ni d’autres paramètres biologiques, tels que BRAF, MSI, etc.

Certes, il serait séduisant de se dire que le côté de la tumeur est un marqueur de substitution de ces paramètres biologiques, mais il faut rappeler qu’il existe un continuum biologique depuis le cæcum

abstr. 3504, actualisé).

Total Cétuximab Bévacizumab

Survie sans progression (mois)

Côlon droit 8,9 7,8 9,6

Côlon gauche 11,7 12,4 11,2

HR (IC₉₅) 1,03 (1,11-1,50) 1,56 (1,26-1,94) 1,06 (0,86-1,31)

p 0,0006 < 0,0001 0,55

Survie globale (mois)

Côlon droit 19,4 16,7 24,2

Côlon gauche 33,3 36,0 31,4

HR (IC₉₅) 1,55 (1,32-1,82) 1,87 (1,48-2,32) 1,32 (1,05-1,65)

p < 0,0001 < 0,0001 < 0,01

CCRm : nouveaux biomarqueurs Immunoscore : vers un iTNM ?

L’Immunoscore, développé par l’équipe de J. Galon et fondé sur la quantification de l’infiltrat lymphocytaire T CD3 et CD8 sur plusieurs zones de la tumeur, a été évalué chez 2 667  patients atteints d’un cancer du côlon de stade  I à III dans 15  pays (abstr.  3500). Le temps jusqu’à récidive (85 versus 67 % à 5 ans), la SSP et la SG sont significative- ment plus longs en cas d’Immunoscore élevé. Les résultats ont été validés de façon indépendante. L’Immunoscore est ainsi le premier test immunologique standardisé et repro- ductible de stadification du cancer du côlon. Toutefois, on manque encore de données sur sa valeur ajoutée par rapport à la combinaison TNM-MMR-facteurs de risque classiques (T4, emboles vasculaires, engainements périnerveux, grade), ainsi que sur son intérêt pour prédire l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante.

ADN tumoral circulant (ADNtc) : biomarqueur ultime de récidive ?

L’ADNtc a été mesuré après colectomie chez 231  patients de stade II (Tie J et al., abstr. 3511). Les 14  patients avec ADNtc positif en postopératoire ont tous rechuté à 3  ans, contre seulement 16 des 164 patients avec ADNtc négatif (HR  =  18 ; p  <  0,001 ; valeur prédictive positive : 100 % ; négative : 91 %). Parmi 37  patients opérés de métastases hépatiques, les 10 avec ADNtc positif après la fin du traite- ment (chirurgie ± chimiothérapie) ont tous rechuté, contre seulement 4 des 27 patients avec ADNtc négatif (HR = 13 ; p < 0,001). La “récidive” ADNtc précédait la récidive radio- logique de 3 à 5,5 mois en médiane.

miR-31-3p : le biomarqueur idéal après RAS ? L’équipe de P. Laurent-Puig a analysé l’expression de ce micro-ARN à partir des échantillons tumoraux de patients inclus dans l’étude FIRE-3, qui comparait FOLFIRI + cétu- ximab et FOLFIRI + bévacizumab (abstr. 3516). La surexpres- sion de miR-31-3p est de mauvais pronostic (SG : 21,5 versus 29,1 mois) ; chez les patients ayant une faible expression, un traitement par cétuximab est associé à une SG supérieure à celle des patients traités par bévacizumab  (39,4 versus 27,4  mois ; HR  =  0,60 ; p  =  0,005), ainsi qu’à un taux de réponse objective (RO) supérieur (85  contre 63 %). Il n’y a pas, en revanche, de différence chez les patients avec surex- pression de miR-31-3p  (20,3 versus 20,1  mois ; HR  =  1,10 ; p = 0,67).

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 |

367 jusqu’au rectum, comme l’a très justement souligné

le discutant. De fait, une analyse des caractéristiques biologiques tumorales (KRAS, NRAS, BRAF, PI3K, CIMP, MSI) de patients réfractaires au 5-FU confirme le pronostic péjoratif des primitifs droits, qui sont plus fréquemment MSI, BRAF muté ou de phénotype méthylateur (CIMP+). En analyse multivariée, le côté de la tumeur n’était plus pronostique, confirmant que le pronostic péjoratif est lié aux caractéristiques intrinsèques de la tumeur (Lee MS et al., abstr. 3506).

Immunothérapie

La combinaison nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA-4), supérieure au nivolumab seul dans le mélanome (1), s’avère décevante dans le CCRm MSS prétraité (Overman MJ et al., abstr. 3501), en ligne avec les résultats déjà rapportés avec le pembro lizumab l’an dernier et actualisés cette année (Le DT et al., abstr. 103) [tableau II]. Dans le sous-groupe rare des CCRm MSI (3 %), la combinaison enregistre, en revanche, des signaux d’activité forts, peut-être supé- rieurs à ceux des monothérapies au prix d’une toxicité supérieure, cependant gérable (Overman MJ et al., abstr. 3501 ; Le DT et al., abstr. 103).

La combinaison cobimétinib (inhibiteur oral de MEK1/2) + atézolizumab (anti-PD-L1) semble, elle, prometteuse chez les patients atteints de CCRm MSS prétraités, majoritairement KRAS muté (20/23 cas), chez qui les traitements après échec de la chimio- thérapie et des antiangiogéniques manquent (Bendell JC et al., abstr. 3502). La combinaison était assez bien tolérée avec 35 % d’effets indésirables de grade 3, aucun de grade 4 et une dose limitante non atteinte.

Chimiothérapie et thérapies ciblées : 3 études de phase II françaises

L’étude METHEP-2 est en faveur d’un schéma “3+1”

(FOLFIRINOX + thérapie ciblée) plutôt que “2+1”

(FOLFOX ou FOLFIRI + thérapie ciblée) – la thérapie ciblée étant décidée selon le statut RAS : bévaci- zumab si RAS muté, cétuximab si RAS sauvage. Elle a été menée chez 256 patients porteurs de méta- stases hépatiques (potentiellement) résécables en termes de taux de résection R0/R1 (critère de jugement principal ; 57 versus 45 % ; p = 0,062) et de SG (médiane non encore atteinte versus 36 mois ; p = 0,048), avec une toxicité de grade supérieur ou égal à 3 similaire (42 versus 38 % ; p = 0,50), cependant supérieure chez les patients traités par cétuximab (48 versus 27 % ; p < 0,001) [Ychou M et al., abstr. 3512].

L’étude FFCD 1102 suggère l’intérêt d’une chimio- thérapie par FOLFIRINOX en induction (8 cycles) avant traitement au choix de l’investigateur (radio- chimiothérapie [RCT], etc.) chez 64 patients atteints d’un cancer du rectum et porteurs de métastases synchrones non résécables en termes de taux de contrôle tumoral (94 % à 4 mois, critère de jugement principal) et symptomatique (symptômes locaux : 10 % à 4 mois versus 72 % initialement), au prix d’une toxicité acceptable (grade 3-4 : diarrhée, 12 %, neutropénie, 29 %) [Bachet JB et al., abstr. 3513].

L’étude PRODIGE 18-ACCORD 22 conforte, en deuxième ligne de traitement chez 130 patients atteints de CCRm KRAS sauvage progressant après une première ligne avec bévacizumab, la stratégie TML de poursuite du blocage antiangiogénique (2) plutôt qu’un switch vers le cétuximab en termes de SSP à 4 mois (82 % [IC

: 72-91] versus 68 %

» Immunothérapie : résultats spectaculaires dans les cancers MSI (tout type), encourageants dans les cancers colorectaux MSS en association au cobimétinib, prometteurs dans les cancers de l’œsophage, de l’estomac, du foie et de l’anus.

Essais randomisés

Highlights

»Colorectal cancer: emergence of promising biomarkers (circu- lating tumor DNA, immuno score, miR-31-3p) or “intriguing”

biomarkers (primary location).

»Adjuvant treatment:

– Stomach: no room for the Big Mac (preoperative chemothe- rapy plus postoperative chemo- radiotherapy).

– Pancreas: soon the GEMxit?

»Well-differentiated NETs:

177Lu-Dotatate is a new stan- dard.

»Immunotherapy:

– Spectacular in MSI tumors (any type).

– Promising in cancer of the esophagus, stomach, anus and liver.

– Encouraging results in combi- nation with cobimetinib in MSS metastatic colorectal cancer.

Keywords

Digestive cancers Chemotherapy Biomarkers Immunotherapy Randomized trials

Tableau II. Cancer colorectal métastatique prétraité : immunothérapies (d’après Bendell JC et al., abstr. 3502 ; Le DT et al., abstr. 103 ; Overman MJ et al., abstr. 3501, actualisés).

Atézolizumab +

cobimétinib Pembrolizumab Nivolumab

3 mg/kg Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg MSS

(n = 23) MSS

(n = 28) MSI

(n = 28) MSS

(n = 10) MSI

(n = 70) MSS

(n = 10) MSI

(n = 30)

RO (%) 17 0 57 10 26 0 33

SSP (mois) 2,3 2,3 NA 2,3 5,3 1,3 67 % à 6 mois

SG (mois) 72 % à 6 mois 5,9 NA 11,5 17,1 3,7 85 % à 6 mois

SG : survie globale ; SSP : survie sans progression ; RO : réponse objective ; NA : non atteinte.

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Cancers digestifs

DOSSIER

Chicago 2016

[IC

: 56-79] ; critère de jugement principal) et de SG (19,3 mois [IC

: 12,0-23,5] versus 11,4 mois [IC

: 7,7-16,8]) [Hiret S et al., abstr. 3514].

Cancers digestifs non colorectaux

Immunothérapie

Plusieurs études montrent des résultats encoura- geants en termes de taux (14-26 %) et de durée médiane de RO (5,6-15 mois) du nivolumab seul ou en association à l’ipilimumab chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire (El-Khoueiry AB et al., abstr. 4012 ; Sangro B et al., abstr. 4078), anal (Morris VK et al., abstr. 3503) ou gastrique (Janjigian YY et al., abstr. 4010) avancé prétraité (tableau III). L’avélumab en entretien après une première ligne paraît égalemet intéressant dans le cancer gastrique (Chung HC et al., abstr. 4009), et sera évalué en phase III versus poursuite de la chimiothérapie. En revanche, l’ipilimumab est décevant en deuxième ligne (Moehler MH et al., abstr. 4011).

L’instabilité génétique des tumeurs déficientes en

pouvant favoriser la présentation de néo- antigènes tumoraux et, donc, la réponse aux immuno- thérapies de type anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Le statut MSI, déterminé par IHC ou PCR, se confirme comme un biomarqueur puissant de l’efficacité de ces traitements (et le seul à ce jour), non seule- ment, comme vu précédemment, dans le CCRm prétraité (Le DT et al., abstr. 103) [tableau III], mais

aussi dans les cancers digestifs non colorectaux, avec un taux de réponse complète avec le pembro- lizumab (anti-PD-1) en monothérapie (Diaz LA et al., abstr. 3003) particulièrement impression- nant (30 versus 11 % dans les CCRm MSI [Le DT et al., abstr. 103]), un taux de RO de 57 versus 53 % et un taux de contrôle de la maladie de 89 versus 70 % (figure 1).

Cancer du pancréas

L’étude de phase III européenne ESPAC-4 a comparé en adjuvant une combinaison gemcitabine- capécitabine (schéma GEMCAP) à la gemcitabine chez 730 patients réséqués à visée curative d’un cancer du pancréas (Neoptolemos JP et al., abstr. LBA4006).

Il faut noter que les patients pouvaient être inclus quel que soit le taux de CA 19-9 postopératoire, et les taux extrêmes rapportés (2 448 U/ml dans le bras gemcitabine, 8 112 U/ml dans le bras GEMCAP) suggèrent l’inclusion de patients métastatiques, ce d’autant qu’un scanner n’était pas exigé avant la chimiothérapie. La toxicité de grade 3-4 a été plus importante dans le bras combiné pour la diarrhée, le syndrome main-pied et la neutropénie. Bien que posi- tive sur son critère de jugement principal (figure 2), plusieurs points posent question :

➤

l’analyse a été menée après 454 des 480 événe- ments prévus, et le nombre d’analyses intermédiaires menées n’a pas été précisé ;

➤

les données de survie sans récidive et la courbe de Forest plot des facteurs pronostiques n’ont pas été présentées ;

➤

les courbes de SG se séparent après 2 ans seule- ment (survie différentielle après récidive ?).

Tableau III. Cancers digestifs non colorectaux : immunothérapie (d’après El-Khoueiry AB et al., abstr. 4012 ; Morris VK et al., abstr. 3503 ; Chung HC et al., abstr. 4009 ; Janjigian YY et al., abstr. 4010 ; Moelher MH et al., abstr. 4011, actualisés).

Carcinome

hépatocellulaire Anus Estomac

Ligne L2+ L2+ Entretien

post-L1+ L2+ L2+ Entretien post-L1

Traitement Nivolumab

(n = 48) Nivolumab

(n = 37) Avélumab

(n = 89) Avélumab

(n = 62) Nivolumab 3

(n = 59) Nivolumab 1 + ipilimumab 3

(n = 49)

Nivolumab 3 + ipilimumab 1

(n = 52)

Ipilimumab

(n = 57) MSS ± FP (n = 57)

Cible PD-1 PD-1 PD-L1 PD-L1 PD-1, CTLA-4 PD-1, CTLA-4 PD-1, CTLA-4 CTLA-4 –

RO, % 15 24 9 10 14 26 10 2 7

Durée de RO 15 mois (6-24+) – 48,3 semaines 12,3 semaines 7,1 mois 5,6 mois – – –

Stabilisation, % 50 46 48 19 19 17 31 32 40

SSP – 3,9 mois 12,0 semaines 6,0 semaines 1,4 mois 1,5 mois 1,6 mois 2,9 mois 4,9 mois

SG 15,0 mois – – – 5,0 mois 6,9 mois 4,8 mois 12,7 mois 12,1 mois

L2+ : deuxième ligne et au-delà. MSS : meilleurs soins de support. FP : fluoropyrimidine. 1, 3 : mg/kg ; RO : réponse objective ; SG : survie globale ; SSP : survie sans progression.

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–50

–100

Modification des mesures tumorales (%)

0

Figure 1. Tumeurs MSI : activité du pembrolizumab (d’après Diaz LA et al., abstr. 3003, actualisé).

Survie globale (%)

0 20 40 60 80 100

0 10 20 30 40 50 60

Mois depuis la randomisation

HR = 0,82 ; IC₉₅ : 0,68-0,98 p = 0,032

Gemcitabine : 25,5 mois (IC₉₅ : 22,7-27,9) GEMCAP : 28,0 mois (IC₉₅: 23,5-31,5)

Patients à risque (n)

366 302 207 109 61 27 9

364 328 219 139 83 50 19

29 % 16 %

Figure 2. Essai ESPAC-4 : survie globale (d’après Neoptolemos JP et al., abstr. LBA4006, actualisé).

Octréotide LAR 60 mg

177Lu-Dotatate

HR = 0,21 ; IC₉₅ : 0,13-0,33 p < 0,0001

0 20 40 60 80 100

0 5 10 15 20 25 30

Mois

Survie sans progression (%)

Figure 3. Essai NETTER-1 : survie sans progression (d’après Strosberg JR et al., abstr. 4005, actualisé).

Ainsi, si la combinaison GEMCAP se positionne comme une option en situation adjuvante, les données présentées ne permettent pas d’en faire un nouveau standard, ce tant que les réserves et incertitudes évoquées précédemment n’au- ront pas été clarifiées. L’étude franco-canadienne PRODIGE 24 (FOLFIRINOX versus gemcitabine), dont les inclusions sont bientôt terminées (encore une cinquantaine de patients à inclure), et l’étude APACT (gemcitabine-nab-paclitaxel versus gemci- tabine) pourraient aussi régler le débat.

Tumeurs neuroendocrines

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro- entéro- pancréatiques surexpriment dans plus de 90 % des cas des récepteurs de la somatostatine. Pour faire une double référence mythologique, ce talon d’Achille ouvre la voie à la radiothérapie métabo- lique (RTM) par le

Lu-Dotatate, l’analogue de la somatostatine (dotatate) agissant comme un cheval de Troie pour l’isotope radioactif théra- peutique (lutétium-177). Les résultats actualisés de l’essai de phase III NETTER-1 (Strosberg JR et al., abstr. 4005), comparant une telle RTM (4 séances espacées de 8 semaines) à un traitement par une dose doublée d’octréotide retard chez des patients atteints de TNE de l’intestin moyen inopérables de grade 1-2 (Ki67 < 20 %), exprimant des récepteurs à la somatostatine et progressant après analogues de la somatostatine à dose standard, confirment la très nette augmentation de la SSP (critère de jugement principal), avec une réduction de près de 80 % du risque de progression et une SSP médiane dans le bras RTM d’environ 40 mois (figure 3).

Le taux de RO a été de 18 % dans le bras RTM

versus 3 % dans le bras contrôle (p = 0,0008). Les

données de SG sont encore immatures. Dans une

analyse intermédiaire, le nombre de décès a été

de 14 dans le bras RTM, contre 26 dans le bras

contrôle (HR = 0,398 ; p = 0,0043). Le traitement

a été bien toléré, avec seulement 5 % de modifica-

tions de dose et 9 % d’effets indésirables de grade

3-4, essentiellement gastro-intestinaux, contre

1 % dans le bras contrôle. Fait notable, la fonction

rénale des patients n’a pas semblé altérée dans le

bras RTM comparativement au bras contrôle. Il

faudra, bien sûr, obtenir des données de toxicité

à long terme, concernant notamment le risque

potentiel de cancers/hémopathies secondaires,

chez ces patients ayant parfois une survie très

prolongée.

Cancers digestifs

DOSSIER

Chicago 2016

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En bref…

L’étude de phase II randomisée française E-DIS suggère que chez les patients atteints d’un carcinome épider- moïde de l’œsophage métastatique non progressif après 6 semaines de 5-FU et sels de platine, la poursuite de la chimiothérapie est au moins aussi efficace en termes de SG comparée aux meilleurs soins de support avec reprise d’une chimiothérapie à progression (quand elle est possible), mais supérieure en termes de préservation du statut de performance (6,7 versus 4,4 mois), malgré une toxicité plus importante (grade 3-4 : 42 versus 9 %) [Adenis A et al., abstr. 4002].

L’essai de phase III CRITICS montre que l’association d’une RCT postopératoire (45 Gy, capécitabine + cisplatine) à une chimiothérapie préopératoire (ECX ou EOX 3 cycles) n’est pas supérieure à la chimio- thérapie périopératoire (ECX ou EOX 6 cures) chez 788 patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou du cardia opérable (stades Ib-IVa) [Verheij M et al., abstr. 4000]. L’analyse de sous- groupes est attendue afin d’évaluer si les non-répon- deurs à la chimiothérapie préopératoire pourraient bénéficier d’une RCT postopératoire.

L’essai de phase III CALGB 80802 montre l’inef- ficacité et la surtoxicité de l’ajout de doxoru- bicine (60 mg/m

tous les 21 jours, 6 cycles) au sorafénib (400 mg × 2/j) en première ligne de traitement du carcinome hépato cellulaire avancé (Abou-Alfa GK et al., abstr. 4003).

Dans l’essai de phase III MAESTRO mené chez 693 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique (80 %) ou localement avancé, l’évo- fosfamide, une prodrogue s’activant en situation hypoxique et libérant un alkylant, associé à la gemcitabine ne s’est pas révélé supérieur au placebo (Van Cutsem E et al., abstr. 4007).

Conclusion

On retiendra de ce florilège 2 extrêmes :

➤

les promesses (non encore fermement tenues) de l’immunothérapie ;

➤

l’émergence d’un nouveau standard (putatif) en adjuvant du cancer du pancréas, basé sur 2 cyto- toxiques anciens génériqués : la gemcitabine et la

capécitabine.

D. Malka déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Baxalta, Bayer, Celgene, Guerbet, Ipsen, Lilly, Merck Serono, MSD, Roche et Sanofi.

Références bibliographiques

1. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD.

Combined nivolumab and ipi- limumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373(13):1270-1.

2. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevaci- zumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29-37.

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